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Traduzione di Natale Marzari Home, Ricerca, Indice alfabetico, Collegamenti, Patologia, Molecole, Sindromi, Muscoli, Gionezioni neuromuscolari, Nervi, Spinale, Atassia, Anticorpi e Biopsia, Informazioni per i pazienti

Traduzione del 25 marzo 2021

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DISTURBI MITOCONDRIALI

Disturbi mitocondriali   Classificazione biochimica   Sindromi cliniche   Valutazione     Segni clinici     Laboratorio   Meccanismi generali     Tipi di mutazioni       Proteine mitocondriali codificate dal nucleo     Difetti funzionali     Effetti secondari       Deplezione del mtDNA       Delezioni multiple del mtDNA   Patologia     Istologia       Diagnosi differenziale     Ultrastruttura   Anticorpi Processi biochimici   Ossidazione degli acidi grassi   Fosforilazione ossidativa Mitocondri   Complessi   Caratteristiche generali   DNA mitocondriale (mtDNA)     Proteine codificate     Caratteristiche generali     Mutazioni   Proteine codificate dal nucleo     Caratteristiche generali     Mutazioni

Mitocondri: Generale ³³

• Cellule eucariotiche primordiali mancanti della capacità di usare l'ossigeno nel loro metabolismo
  • Colonizzate da batteri aerobici: ? Tipo di correlazione
  • Batteri aerobici intracellulari
    • Apporto del metabolismo ossidativo alle cellule
    • Evoluti in mitocondri
• Quando: > 10⁹ anni fa

• Membrana esterna
• Spazio intermembrane: Fra le membrane esterna ed interna
• Membrana interna
• Matrice: Regione racchiusa dalla membrana interna

• Numero: ~ 1.200
• Frequenza della malattia mitocondriale primaria: 1:4.000
• Malattie legate al DNA nucleare: ~ 400

• I soli organelli oltre il nucleo con un proprio DNA
• Struttura diversa dal DNA nucleare
• Lunghezza: Breve; 16.569 paia di basi
• Geni: 37
• Ubicazione: Matrice mitocondriale
• Eredità: Materna
• Malattie: Correlate alla maggior parte dei geni mtDNA

• Con elevato fabbisogno energetico
• Tessuti non replicanti
• CNS: Particolarmente comune

• Generale
  • 1500 proteine mitocondriali
  • Geni mitocondriali: 37
    • Codificano 13 peptidi
      • Complesso I
        • MTND1
        • MTND2
        • MTND3
        • MTND4
        • MTND4L
        • MTND5
        • MTND6
      • Complesso III
        • MTCYB
      • Complesso IV
        • MTCO1
        • MTCO2
        • MTCO3
      • Complesso V
        • MT-ATP6
        • MT-ATP8
    • Processi
      • Sintetizzate nella matrice mitocondriale
      • Ordinate nella matrice o sulla membrana interna
      • Processo di assemblaggio dell'ossidasi (OXA) 
        • Specializzato per MTCO2 e alcune proteine nucleari sulla membrana interna
        • Componenti delle proteine: Oxa1; COX18; Mba1
    • Disturbi: Peptidi codificati mitocondriali
      • Le mutazioni nella maggior parte possono produrre: LHON
      • Varie altre sindromi diverse associate con mutazioni nei singoli peptidi
  • La maggior parte (> 99%) delle proteine mitocondriali sono codificate dal nucleo
    • I precursori sintetizzati nel citoplasma con sequenza di obiettivo mitocondriale
    • Tipi di proteine: Basate sulla sequenza di obiettivo mitocondriale
      • Presequenza di obiettivo n-terminale
        • Ubicazione delle proteine: La maggior parte nella matrice; Alcune sulla membrana interna
        • Le presequenze possono formare una struttura elicoidale anfifila carica positivamente
        • La presequenza incorporata nella matrice
      • Segnale di bersaglio interno nelle proteine mature
        • Presequenza non staccabile
        • Ubicazione delle proteine: Membrana interna (Politopica); IMS (solubile); Membrana esterna
    • Trasportate nei mitocondri ⁹⁶
      • Traslocazione attraverso la membrana esterna: Traslocasi della membrana mitocondriale esterna (complesso TOM40)
        • Subunità recettrici: TOMM20 (MAS20P) , TOMM22 , TOMM70
        • Subunità formanti il canale: TOMM40 ; 2 o 3 pori per il complesso TOM40
        • Chaperoni della TOMM70: HSP90 e HSP70
        • TOM5 : Proteina integrale di membrana; Trasferisce le proteine dal recettore al poro
        • TOM6 : Stabilizza il complesso TOM40
        • Sito trans recettore del complesso TOM40: Lega le proteine alla membrana esterna nel lato dello spazio intermembrane
      • Trasferimento dal complesso TOM40 al TIM23
        • Proteine con presequenza destinate per matrice mitocondriale: Riconosciute da TIMM50 del complesso TIM23
        • Proteine senza presequenza
          • Riconosciute nello IMS da
            • Piccole proteine Tim
            • Complessi Tim9-Tim10 e/o
            • Complessi Tom8-Tim13 nello IMS
          • Proteine di substrato inviate a
            • Membrana interna: Complesso TIM23
            • Membrana esterna: Complesso TOB/SAM
                (Proteine botte beta dei meccanismi di selezione e di assemblaggio della topogenesi della membrana mitocondriale esterna)
              • SAMM50
              • SAMM35
              • SAMM37
      • Traslocazione attraverso la membrana interna: Traslocasi della membrana mitocondriale interna (Complesso TIM23)
        • Segnale proteico: Terminale N; Indirizza le proteine al complesso TIM23
          • Caricato positivamente
          • Indirizzante alla matrice mitocondriale
        • Complesso TIM23: Trasporto dallo IMS alla matrice
          • Almeno 10 subunità
          • Parzialmente incorporato nella membrana
          • TIMM17 , TIMM23 e TIMM50 : Costituiscono i recettori e il canale di traslocazione
          • Fattori di mantenimento: Tam41; Ups1; Ups2/Gep4
          • Completano la traslocazione dei precursori dentro la matrice
            • Richiedono ripetuti cicli di aggancio e rilascio dalla proteina mitocondriale shock termico 70 (mtHsp70)
          • mtHsp70
            • Reclutata alla traslocasi da Tim44
            • Si lega ai precursori entranti in un modo dipendente dalla ATP
            • Regolata dal fattore di scambio nucleotidico Mge1 e J-complesso Tim14-Tim16
            • Fattore di mantenimento: Tim15
          • Altre subunità : Modulano l'attività della traslocasi in maniera antagonistica
            • Tim21
            • Pam17
      • Disturbi
        • Sordità-Distonia-Demenza: TIMM8A
        • Cardiomiopatia dilatativa con Atassia (DCMA): DNAJC19
        • Encefalopatia: TIMM22
• Proteine dello spazio intermembrane (IMS) ⁹⁴
  • Trasporto delle proteine solubili nello IMS: Diversi meccanismi
    • Proteine con presequenze bipartite
      • Caratteristiche della presequenza
        • Segnali del terminale N indirizzanti alla matrice, seguiti da
        • Selezione dei domini idrofobici
      • Meccanismi di trasporto
        • Complessi TOM e TIM23
          
        • La reazione dipende dal: Potenziale di membrana e, spesso, dalla ATP
      • Inserimento dentro la membrana interna
      • Maturazione di parte del rilasciato dentro lo IMS da eventi di distacco proteolitico
      • Esempi di proteine
        • Fattore inducente l'apoptosi (morte cellulare programmata 8; PDCD8; AIF)
        • Citocromo c perossidasi
        • Citocromo b2
        • Endonucleasi G (ENDOG)
        • DIABLO (SMAC)
    • Piccole proteine
      • Proprietà: Unità a ripiegamento singolo
      • Stato non ripiegato: Passa attraverso il poro TOM
      • Conformazione ripiegata
        • Intrappolata nello spazio IMS
        • Ripiegamento correlato a
          • Cofattore legante
          • Legami disolfuro fra cisteinil tioli: Comuni proteine dello IMS
            • Proteine dello IMS con legami disolfuro
              • Chaperone del rame per la superossido dismutasi (CCS)
              • Cox11
              • Cox12 (COX6B1 )
              • Cox17
              • Erv1 : Vedi la omologa proteina GFER
              • Dominio spirale avvolta-spirale avvolta contenente la proteina 4 (CHCHD4; Mia40)
              • Qcr8 (UQCRQ)
              • Proteina ferro-zolfo di Rieske (UQCRFS1)
              • SCO1
              • SOD1 : Si lega alla CCS nello IMS; Importazione indipendente da Mia40
              • Piccole proteine Tim
            • Sistema di relè disolfuro: Ripiegamento "ossidativo" delle proteine
              • Mia40: Recettore di importazione intramitocondriale IMS; Interagisce via legame disolfuro
              • Erv1: Sulfidril ossidasi: Riossidizza Mia40
              • Possibile Funzione: Sensibilità all'ossigeno
    • Funzioni : proteine dello IMS
      • Trasporto dei metaboliti, delle proteine, o degli ioni metallici fra le membrane mitocondriali
      • Disintossicazione delle specie reattive dell'ossigeno
      • Componenti pro-apoptotici: Accumulati fino all'induzione della morte cellulare programmata
  • Disturbi delle proteine IMS
    • Sordità
      • AK2
      • DIABLO
      • PNPT1 (DFNB70)
    • Muscolo +..
      • Encefalomiopatia: GATM (AGAT)
      • Miopatia + Cataratta: GFER
    • Gangli basali
      • HTRA2: Parkinson 13; Encefalopatia
      • PANK2: Neurodegenerazione
      • PNPT1: Encefalomiopatia
    • Encefalopatia
      • ATP5F1D
        
      • Encefalopatia epilettica (MGCA9): TIMM50
      • Disabilità intellettiva e disturbi multisistema: CEP89
      • Encefalopatia (MMDS; MTDPS13): FBXL4
      • Encefalopatia (MC1DN36): NDUFC2
    • Porfiria, variegata: PPOX
• Proteine della matrice
  • Sintetizzate nel citosol
  • Segnali indirizzanti
    • Estensioni terminali amminiche
    • Riconosciute da recettori sulla superficie mitocondriale
    • Rimossi proteoliticamente nella matrice
  • Percorso di importazione: 2 complessi proteici inseriti nelle membrane
    • Traslocasi della membrana esterna (TOM40)
    • Traslocasi della membrana interna (TIM23)
  • Il trasporto è pilotato da: 2 fonti di energia
    • Potenziale di membrana attraverso la membrana interna
    • Idrolisi dell'adenosin 5'-trifosfato (ATP) nella matrice
  • Proteine della matrice: Disturbi

    AARS2: Cardiaco ACAD8 : Encefalopatia ACAD9: Affaticamento ACADM: Affaticamento + CNS ACADS: CNS; PEO ACADSB : Ipotonia ACAT1 : Chetoacidosi ALAS2: Anemia ALDH2 : sensibilità a EtOH ALDH4A1 : Convulsioni ALDH5A1 : Encefalopatia ALDH6A1 AMT : Encefalopatia ATP5F1D: Encefalopatia ATPAF2: Dismorfico, Cardiaco AUH BCAT2 BCKDHA BCKDHB: Malattia delle urine sciroppose BCS1L: GRACILE C1QPB: Cardiomiopatia; PEO c8orf38: Leigh c10orf2: PEO; SANDO c12orf65: Leigh+ c20orf7: Leigh+ CA5A: Encefalopatia CARS2: Encefalopatia CLPP : Perrault 3 COA5: Cardiomiopatia COA6: Cardiomiopatia COA7: SCAN3 COASY: NBIA COX10: Encefalopatia COX15: Leigh+ COX20 (FAM36A): Atassia CPS1

    D2HGDH DARS2: LBSL DBT DECR1 DGUOK: Epatocerebrale , DLD: Encefalopatia DLAT: Encefalopatia DMGDH DNA2: Miopatia + PEO EARS2: Leucoencefalopatia ECHS1: Simil-Leigh ETFA: Miopatia ETFB: Aciduria glutarica FARS2: Alpers FH: Encefalopatia FOXRED1: Leigh FDX1L: Miopatia + rabdomiolisi GCDH GCSH GFM1: Epatoencefalopatia GLUD1 HADH HARS2: Perrault 2 HIBCH: Simil-Leigh HMGCS2: Encefalopatia HMGCL HSD17B10: Ritardo HSPD1: SPG13 IDH2 IDH3B ISCU: Miopatia IVD KARS: Neuropatia LARS2: Diabete; Perrault; HLASA LYRM7: Encefalopatia MARS2: Atassia spastica

    MCCC1 MCCC2 MCEE MDH2: Encefalopatia ME2 MGME1: PEO + Miopatia MRPL3: Cardiomiopatia MRPL12: CNS e ritardo della crescita MRPL44: Cardiomiopatia MRPS2: Sordità e ipoglicemia MRPS7: Sordità + Sistemico MRPS14: Cardiomiopatia e CNS MRPS16: Acidosi MRPS22: Cardiomiopatia MRPS23: Epatico malattiaMRPS25: Encefalomiopatia MRPS28: multisistema MRPS34: Leigh MTFMT: Leigh MTPAP: SPAX4 MUT NAGS NDUFAF1: Cardiomiopatia+ NDUFAF2: Leucoencefalopatia NDUFAF3: Encefalopatia NDUFAF4: Encefalopatia NDUFAF8: Simil-Leigh NDUFB8: Simil-Leigh NSUN3: Encefalomiopatia NUBPL: Encefalomiopatia OAT: Atrofia circinata OGDH OTC OXCT1 PC: Atassia+ PCCA: Carenza di biotidinasi

    PCCB PCK2 PDHA1: Encefalopatia PDHB: Encefalopatia PDHX: Leigh PDK3: CMTX6 PDP1: Encefalopatia PET117: Encefalopatia PITRM1: Atassia + ritardo POLG: PEO POLG2: PEO PYCR1 RARS2: PCH6 RMRP: Ipoplasia cartilagine-capelli SARDH SARS2: Metabolico SCO1: Epatoencefalopatia SCO2: Cardioencefalomiopatia SDHAF1: Leucoencefalopatia SDHAF2: Paraganglioma 2 SOD2 SUCLA2: Encefalomiopatia SUCLG1: Acidosi lattica neonatale SURF1: Leigh; CMT4 TACO1: Leigh TK2: Miopatia TMEM70: Encefalocardiomiopatia TOP3A: PEOB5 TRMT5: Intolleranza all'esercizio fisico; Disturbo multisistemico TRMU: Insufficienza epatica TSFM: Cardioencefalomiopatia TTC19: Atassia ed encefalopatia TUFM: Encefalopatia TXN2: Neurodegenerazione UNG XPNPEP3 YARS2: Miopatia + Anemia

• Proteine della membrana esterna
  • Struttura
    • Segnale mitocondriale non staccabile internamente
    • Presequenza terminale N non staccabile
  • Importate dentro la membrana tramite complessi TOM40 e TOB
  • Complesso TOM: 7 proteine
    • Pori di traslocazione: Tom5/6/7/40
    • Recettori superficiali: Tom20/22/70
  • Esempi 
    • Proteine β-barrel (Tob55; Porina)
    • VDAC1
    • VDAC2
  • Disturbi delle proteine della membrana mitocondriale esterna
    • Degenerazione maculare 7 : ARMS2
    • Miopatia e affaticamento (COXPD49): MIEF2
      
    • Neoplasie
      • Linfoma a cellule B: Sovraespressione BCL2
      • Feocromocitoma e suscettibilità al neuroblastoma : KIF1B
    • Neuropatia: CMT2A2
    • Atrofia ottica
      • ± Atassia: RTN4IP1
      • + PN o PCH: SLC25A46
    • Encefalopatia
      • CPT1A
        • Carenza : Encefalopatia
        • Mutazione missenso (Pro479Leu): Aumento della frequenza nelle popolazioni artiche
      • EMPF1: DNM1L
      • EMPF2: MFF
      • Carenza di glicerolo chinasi (GK) : GK
    • Disturbi glicemici : Glucochinasi (GCK)
    • Sindrome di Brunner : MAOA
    • Morbo di Parkinson 6 : PINK1
• Membrana interna
  • Composizione: Proteine + Cardiolipina
  • Domini
    • Membrana limite interna (IBM)
    • Creste
      • Collegato da giunzioni crestate (CJs)
      • Le CJs contengono: Sito di contatto mitocondriale e sistema di organizzazione (MICOS)
        • Subunità MICOS: MIC60, MIC19, MIC10, MIC26, MIC27, MIC13, MIC25.
        • MIC60 e MIC19: Organizzazione delle creste
        • Disturbi MICOS: MICOS13; CHCHD10 (interagente con MIC60); APOO
      • Funzione MICOS: Mantiene l'architettura della membrana mitocondriale interna
  • Componenti incorporati nella membrana
    • Catena di trasporto degli elettroni (catena respiratoria): 5 proteine multicomplesse
    • Funzione della catena respiratoria: Generazione di ATP
  • Disturbi
    

    ABCB7: Atassia + Anemia ACADVL: Miopatia ADCK3: SCAR9 AGK: Sengers ATP5A1: Encefalopatia, neonatale ATP5E: Ritardo + neuropatia ATP5MD: Encefalopatia, infantile BRP44L: Encefalopatia c12orf62: Encefalocardiomiopatia Cardiolipina: Barth COA3: Neuropatia + Affaticamento COQ4: Encefalopatia + Sistemico COQ5: Atassia + COX4I1: Encefalopatia COX4I2: Pancreas + Anemia COX5A: Sistemico COX6A1: CMT COX6A2: Miopatia COX6B1: Encefalomiopatia COX7B : Microftalmia+ Cute Δ COX8A: Leigh + Epilessia COXFA4: Encefalopatia CPT2: Miopatia CRAT: Encefalomiopatia CYC1: Iperglicemia ed encefalopatia CYCS CYP11A1 CYP11B1 CYP11B2 CYP24A1 CYP27A1: Xantomatosi Cerebrotendinea CYP27B1 DHODH DNAJC19: Cardiaco + atassia DNAJC30: LHON ETFDH: Miopatia FASTKD2: Encefalomiopatia GPD2 HADHA: Multisistema; Miopatia HADHB: Encefalomiopatia HCCS: MIDAS

    L2HGDH: Encefalopatia LONP1: CODAS MMAA MICOS13: Encefalopatia MICU1: Miopatia + Movimento MICU2: Encefalopatia MPV17: Epatocerebrale NDUFA1: Encefalopatia NDUFA2: Leigh + Cardiaco NDUFA4: Leigh NDUFA6: Encefalopatia NDUFA9: Leigh; Distonia NDUFA10: Leigh NDUFA11: Encefalocardiomiopatia NDUFA12: Leigh NDUFA13: Encefalopatia + Ottica NDUFB3: Infantile letale NDUFB9: Encefalopatia NDUFB10: Neonatale letale NDUFB11: MLS NDUFV1: Encefalopatia NDUFV2: Encefalopatia + Cardiaco NDUFS1: Leucodistrofia NDUFS2: Encefalopatia + Cardiaco NDUFS3: Distonia NDUFS4: Encefalopatia NDUFS6: Infantile letale NDUFS7: Encefalopatia NDUFS8: CNS + Cardiaco OPA1: Atrofia ottica OPA3: Atrofia ottica Paraplegina: SPG7 PDSS1: Carenza di coenzima Q10 PET100: Leigh PMPCA: Atassia PMPCB: Encefalopatia RMND1: Encefaloneuropatia

    SDHA: Leigh; Cardiaco; Paraganglioma SDHB: Paraganglioma; Leucoencefalopatia SDHC: Paraganglioma SDHD: Paraganglioma SFXN4: Anemia + CNS SLC25A: Portatori 250 SLC25A1: Encefalopatia epilettica, CMS23 SLC25A3: Cardiaco; Intolleranza all'esercizio fisico SLC25A4: PEOA2 SLC25A8 (UCP2) SLC25A9 (UCP3) SLC25A10 (DIC): Encefalopatia epilettica + Carenza del complesso I SLC25A12: Ipomielinizzazione SLC25A13: Citrullinemia SLC25A15: HHH SLC25A16: Displasia delle unghie SLC25A19: Microcefalia SLC25A20: Encefalocardiomiopatia SLC25A21 (ODC): MTDPS18, disturbo simile alla SMA SLC25A22: Epilessia mioclonica SLC25A24: Sindrome progeroide SLC25A26: Encefalomiopatia SLC25A32: Intolleranza all'esercizio fisico SLC25A38: Anemia SLC25A42: Miopatia Vedi anche: SLC25A46 (Membrana esterna) TMEM65: Encefalopatia TMEM126B: Affaticamento e intolleranza all'esercizio fisico TIMM8A: Sordità-Distonia-Demenza TIMM22: Encefalopatia TIMM50: Encefalopatia (MGCA9) UCP1 UQCC2: Encefalopatia UQCC3: Encefalopatia UQCRB: Ipoglicemia, Epatico UQCRC1: Parkinson + PN UQCRC2: Encefalopatia metabolica episodica UQCRQ: Encefalopatia YME1l1: Atrofia ottica +

• Disturbi proteici submitocondriali (intorno ai mitocondri)
  • Disturbi del sistema CNS
    • SCA28: AFG3L2
    • Discinesia, Parossistica 1 noncinesiogena (PNKD1) : MR1
    • Atrofia ottica 7 (OPA7) : TMEM126A
    • Encefalopatia, Glicina : GLDC
    • MEGDEL: SERAC1
  • Carenza di CoQ10
    • COQ2
    • COQ6
    • COQ7
    • COQ9
    • PDSS2
  • Disturbi sistemici
    • Anemia
      • Sideroblastica (SIDBA3) : Glutaredossina 5 (GLRX5)
      • Sideroblastica + Miopatia: PUS1
    • Iperplasia surrenale lipoide : STAR
  • Disturbi metabolici
    • Iperossaluria 3 : DHDPSL (HOGA1)
    • Aciduria metilmalonica, cblB Tipo : MMAB
    • Omocistinuria : MMADHC
• Correlati al Complesso ferro-zolfo
  • ACO2: Degenerazione cerebellare-retinica
  • BOLA3 (MMDS2): Encefalopatia, infantile
  • GLRX5: SPAHGC
  • ISCA2 (MMDS4): Encefalopatia, infantile
  • LYRM4: Encefalopatia, infantile
  • LYRM7: Encefalopatia, infantile
  • Proteina dell'impalcatura dell'ammasso ferro-zolfo (HIRIP5, NFU1): Encefalopatia, infantile
  • IBA57 (MMDS3): Encefalopatia; SPG74
• Nucleoidi mtDNA
  • TFAM: Epatopatia
  • Twinkle: PEO
  • SSBP1: Neuropatia ottica +
  • mtSSB
• Altre proteine correlate ai mitocondri: Disturbi
  • Encefalopatia
    • Encefalocardiomiopatia + rabdomiolisi: TANGO2
    • Encefalocardiomiopatia : MTO1
    • Encefalocardiomiopatia : GTPBP3
    • Encefalopatia: TRIT1
    • Encefalomiopatia: Fattore inducente l'apoptosi, associato ai mitocondri (AIFM1)
    • Encefalomiopatia (MMLA): PNPLA8
    • Encefalopatia: NADK2
    • Encefalopatia, Cataratta, Neutropenia: CLPB
    • Encefalopatia, etilmalonica (EE): ETHE1
    • Leucodistrofia, Cavitante: APOPT1
    • Sindrome di Leigh: Proteina ricca di leucina contenente motivi PPR (LRPPRC)
  • Disturbi del sistema CNS
    • ALS/PD2: PARK7
    • ALS-FTD: CHCHD10
    • AOA: Apratassina (APTX)
    • Atassia, Mielopatia e malattia della pelle: NAXE
    • Carenza di biotidinasi: Olocarbossilasi sintetasi (HLCS)
    • Distonia e atrofia ottica (MEPAN): MECR
    • Atassia di Friedreich: Fratassina (FXN)
    • IMNEPD: PTRH2
    • Microcefalia, modello circinato semplificato e diabete insulino-dipendente: Fattore di allungamento mitocondriale G2 (GFM2)
    • Morbo di Parkinson, giovanile, tipo 2 : Parkin 2 (PARK2)
    • Morbo di Parkinson 8 : chinasi ripetizione ricca di leucina 2 (LRRK2)
    • Atassia spastica
      • Alfa-metillacil-CoA racemasi (AMACR)
      • Charlevoix-Saguenay: Sacsina (SACS)
      • VPS13D
    • SPG20 (Troyer): Spartina
  • CMT
  • Sistemiche
    • Difetto di conduzione cardiaca, suscettibilità : Una proteina di ancora chinasi 10 (AKAP10)
    • Cardiomiopatia + Acidosi :Malonil-CoA decarbossilasi (MLYCD)
    • Cardiomiopatia ipertrofica: ELAC2
    • Morte improvvisa e cardiomiopatia: PPA2
  • Neoplasmie
    • Cancro del colon-retto e leucemia linfoblastica acuta delle cellule T: Bcl-2 associata alla proteina x (BAX)
    • Carcinoma delle cellule squamose esofagee: Ossidoreduttasi contenente il dominio WW (FOR, WOX1, WWOX)
  • Sindromi metaboliche
    • Metemoglobinemia tipo I e II : Citocromo b5 riduttasi 3 (CYB5R3)
  • Miopatia
    • CHCHD10
    • ADCK2
• Collegamento esterno: MitoCarta

• Stimolato da
  • Differenziazione dei mioblasti in miotubi maturi
  • Aumento delle concentrazioni di piruvato extracellulare
  • Domanda di energia superiore alla capacità ossidativa: Durante l'allenamento
• Ridotto da
  • Cessazione dell'esercizio
  • Invecchiamento
• Molecole di fusione e fissione
  • Regolare la morfologia della rete mitocondriale
  • Pro-fusione
    • MFN2: Disturbi - CMT2A2, HMSN VI
    • OPA1: Disturbo - Atrofia ottica tipo 1
    • THG1L: Disturbo - Atassia + spasticità
    • ATAD3A: Disturbo - Ritardo dello sviluppo; Atrofia ottica; Polineuropatia
    • MSTO1: Miopatia + atassia
  • Fissione
    • DNM1L: Disturbo - Encefalopatia con difetto di fissione mitocondriale e perossisomale
    • SLC25A46: Disturbo - HMSN6B: Atrofia ottica e neuropatia, Assonale (HMSN VIB)
    • Fattore di fissione mitocondriale (MFF): Disturbo - Encefalopatia simil-Leigh, Atrofia ottica e neuropatia periferica
    • MIEF2: Miopatia + Affaticamento
    • VPS13D: Disturbo del movimento e atassia spastica, Esordio infantile
• Regolazione
  • Attivatore del proliferatore perossisomico co-attivatore del recettore gamma 1α (PGC-1α)
    • Livelli elevati nei muscoli scheletrici
    • Agisce attraverso la coattivazione dei fattori di trascrizione
      • PPAR
      • NRF: Fattori respiratori nucleari
      • ERR: Correlato al recettore degli estrogeni
    • Coattivano il proliferatore dei perossisomi attivato dai recettori (PPARs): Incrementa l'ossidazione degli acidi grassi
    • Induce
      • Trascrizione dei geni della fosforilazione ossidativa: Coattiva i fattori respiratori nucleari (NRF) 1 e 2
      • Biogenesi mitocondriale
      • Ossidazione degli acidi grassi
      • Termogenesi dei grassi bronei
      • Espressione dei geni segnatempo: BMAL1 (ARNTL) e Rev-erb-alfa (NR1D1)
  • Piruvato
    
    • Aumenta la massa e la fonezionalità mitocondriali
    • Non dipendente dal PGC-1α
    • Piruvato: Disturbi
  • Fattore di trascrizione A, mitocondriale (TFAM; TCF6)
    • Attivatore della trascrizione mitocondriale
    • Regolazione del numero di copie del mtDNA
    • Disturbo: MTDPS15

• Ossidazione del piruvato: Disturbi
• Ciclo di Krebs: Fegato
• Metabolismo: Amminoacidi; Acidi grassi; Steroidi
• Generazione di energia sotto forma di trifosfato di adenosina (ATP): Via
  • Catena di trasporto degli elettroni
  • Sistema della fosforilazione ossidativa (catena respiratoria)
  • Ubicazione: Membrana mitocondriale interna
• Gluconeogenesi: Fegato e reni
• Omeostasi del calcio
• Mediazione della morte cellulare: Apoptosi

DNA mitocondriale (mtDNA): Caratteristiche generali

• Struttura
  • Molecola circolare a doppio filamento
    • Eccezione: L'ansa a D è un triplo filamento (Contiene 7S di DNA extra)
  • Nucleotidi paia numero: 16.569
  • Copie
    • Da 2 ÷ 10 in ogni mitocondrio
    • Poliplasmia: > 1.000 in ogni cellula
  • Filamenti
    • Filamento pesante (H)
      • Ricco di guanina
      • 28 geni
    • Filamento leggero (L)
      • Ricco di citosina
      • 9 geni: ND6; 8 tRNAs
• Geni e fonezioni: Il mtDNA codifica 37 geni
  • Peptidi
    • Codifica 13 subunità peptidiche mitocondriali       
    • Tutti i 13 peptidi sono nei complessi della catena respiratoria mitocondriale (OXPHOS)
    • Le rimanenti > 67 subunità OXPHOS sono codificate dal nucleo
  • rRNA: 2
  • tRNA: 22; Localizzati ognoneo fra 2 rRNA o geni codificanti proteine
  • Regione non codificante: Anse di DNA a triplo filamento (D)
    • Prodotta dalla ulteriore sintesi di un pezzo di DNA mitocondriale, 7s DNA
    • Contiene la regione promotrice
      • Origini della replicazione per la replicazione dei filamenti H e L
      • Contiene elementi per l'iniziazione portante alla replicazione dei filamenti
  • Altre proteine mitocondriali codificate dal DNA nucleare
  • Geni mitocondriali: Collegamenti esterni
    • Mitomap
    • mtDNA map
• Eredità del mtDNA
  • Materna
    • Modello usuale
    • Il mtDNA dello sperma viene degradato attivamente
  • Paterna
    • E' stata riportata trasmissione del mtDNA nei muscoli scheletrici (ma non in altri tessuti) ³⁴:
    mutazione MTND2
• Trascrizione e traslazione del mtDNA
  • Promotori: Controllati dal nucleo
    • 3 Promotori
    • H1: Filamento H; Produce complete simmetrica trascrizione di filamento pesante del mtDNA
    • L: L-filamento; Produce una trascrizione simmetrica completa del filamento pesante del mtDNA
    • H2: Sintesi dsi 2 rRNA; Agisce con il fattore, mTERF
    • I promotori iniziano con: La polimerasi del RNA mitocondriale + il fattore di specificità (mtTFA)
    • Localizzazione del promotore: L'ansa a D; La sola regione non codificante del mtDNA
      • 7% della loneghezza del mtDNA
      • Contiene gli elementi cis coinvolti nella replicazione e trascrizione del mtDNA
  • Trascrizione: Ampia
    • Prodotta dal filamento H1- ed il filamento L
    • Successivamente scissi nei singoli geni
  • mtRNA
    • Richiede ampie modificazioni posttranscrizionali prima raggiungere la competenza traduttiva
      • 5-taurinometiluridina (τm⁵U): Sintetizzata da GTPBP3 e MTO1
    • Disturbi
  • Mitoribosomi ²⁶¹
    • Struttura: 55S particelle
      • Subunità codificate per da 80 geni nucleari
      • Subunità ribosomale mitocondriale piccola (28S)
        • Decodifica lo mRNA e media la consegna di tRNA degli amminoacidi richiesti
        • Piccole proteine subunità (MRPSs)
          • Numero: 30
          • Assemblare 12S mt-rRNA per formare una piccola subunità 28S
        • 12S rRNA
      • Subunità mitocondriale ribosomale grande (39S)  
        • Catalizza la formazione di legami peptidici tra amminoacidi
        • Grandi proteine subunità (MRPLs)
          • Numero: 52
          • la formazione di legami peptidici tra amminoacidi 16S mt-rRNA e mt-tRNA^Val per formare una grande subunità 39S
      • 16S rRNA
      • TRNA strutturale (tRNAVal nelle cellule umane)
      • Contengono un rapporto proteina:RNA molto più elevato (meno RNA) rispetto al ribosoma batterico 70S
    • Fattori di assemblaggio
      • Enzimi di elaborazione e modifica dell'RNA
      • Guanosina trifosfatasi (GTPasi)
      • DEAD-box RNA elicasi
      • Chinasi
    • Funzione: Sintesi (Traduzione) di 13 proteine codificate mitocondriali
    • Disturbi
      • Generale: Metabolico
        • Difetto prodotto: carenza combinata di OXPHOS, particolarmente i complessi IV e I
      • Subunità
        • MRPS2: Perdita di udito neurosensoria e ipoglicemia
        • MRPS6 : Rischio di infarto del miocardio
        • MRPS7: Sordità, insufficienza epatica e renale, acidemia lattica (COXPD)
        • MRPS9 : Disabilità intellettiva e ritardo nello sviluppo
        • MRPS11 : Spondilite anchilosante
        • MRPS14: Ritardo dello sviluppo e cardiomiopatia
        • MRPS16: Acidosi metabolica (COXPD2)
        • MRPS22: Encefalopatia (COXPD5)
        • MRPS23 : Malattia epatica (COXPD46) ²²⁴
        • MRPS25: Encefalomiopatia
        • MRPS28: Multisistema + Malattia epatica (COXPD47)
        • MRPS34: Malattia simil-Leigh (COXPD32)
        • MRPS39 (PTCD3): Simil-Leigh (COXPD51)
        • MRPL3: Cardiomiopatia + ritardo mentale (COXPD9)
        • MRPL12: Ritardo della crescita e deterioramento neurologico (COXPD)
        • MRPL24 : Disturbo del movimento e disabilità intellettiva
        • MRPL44: Cardiomiopatia (COXPD16)
      • Mitoribosomi RNA
        • 12S rRNA (MTRNR1)
          • Ipoacusia
        • 16S rRNA (MTRNR2)
          • COXPD + Miopatia (G3090A)
          • Cardiomiopatia (T2336C)
          • Rett + PEO (C2835T)
        • tRNA^Val
      • Processamento e stabilità del rRNA
        • ELAC2: Cardiomiopatia ipertrofica
        • FASTKD2: Encefalomiopatia; Simil-MELAS
        • HSD17B10: Ritardo
          
        • TRMT10C: Acidosi lattica; Ipotonia; Problemi di alimentazione; Sordità; Difetto di elaborazione dell'RNA
      • Maturazione dell'rRNA
        • MRM2: Simil-MELAS
        • TFB1M : Ipoacusia; Rischio diabete di tipo 2
      • Assemblaggio chaperone
        • ERAL1: Sindrome di Perrault
        • CLPP: Sindrome di Perrault
        • c1QBP/p32: Cardiomiopatia; PEO
        • DHX30 : Disturbo del neurosviluppo; Accumulo di granuli di RNA da stress citosolico
        • GTPBP5 : VACTERL
      • Altro
        • RMND1: Encefaloneuromiopatia (COXPD11)
• Variazioni del DNA mitocondriale
  • Normale: Omoplasmia; Tutte le copie del mtDNA sono identiche all'interno dell'area di codifica
  • Eteroplasmia: Differenti singole cellule contengono popolazioni diverse di mtDNA
    • Si verifica con alcune mutazioni mtDNA
    • A causa della presenza di più mitocondri in una cella, ognuna contenente copie diverse di mtDNA
    • Produce variazioni tissutali
    • Tessuti post-mitotici
      • Di solito contengono i più alti livelli di mtDNA mutato
      • Neuroni; Muscolo scheletrico e cardiaco; Tessuto endocrino
      • Mutazioni nel mtDNA
        • La % rispetto al normale nel mtDNA può variare ampiamente tra i tessuti in un singolo
        • I carichi mutazionali possono cambiare nel tempo
        • I tessuti sono sensibili in modo differenziato ai livelli di mutazioni del MTDNA: ? In relazione al fabbisogno energetico ossidativo
    • Mutazioni eteroplasmiche patogene: Gravità dei sintomi correlati
      • Aumenta con una proporzione più alta di mtDNA mutato
      • Relazione con la gravità non necessariamente lineare
    • Mutazioni eteroplasmiche patogene: Trasmissione
      • Varianza iniziale tra prole: linea germinale prenatale senza selezione
      • Geni codificanti proteine: Selezione purificante; Eliminato preferenzialmente nel giro di poche generazioni
      • Geni mtRNA: Nessuna selezione di ovociti nelle generazioni successive
      • L'accumulo progressivo di mutazione si verifica in alcune tessuti post-mitotici non divisori 
  • Frequenza dei disturbi correlati al MTDNA: da 6 ÷ 17 per 100.000 abitanti
• Differenze dal DNA nucleare
  • Niente introni
  • Piccola spaziatura intergenica: le sequenze codificanti della maggior parte dei geni sono contigue o separate da 1 o 2 basi 
  • Sequenze Codone
    • Inizio diverso, stop e arginine, triptofano, isoleucine
    • Alcuni geni mitocondriali mancano di codone di terminazione: Invece inserimento dell'UAA a livello trascrizionale
  • Replicazione del mtDNA
    • Velocità rapida
    • Manca la correzione di bozze
    • Tasso di mutazione 10 ÷ 100x > rispetto al DNA nucleare
  • I mitocondri non dispongono di un adeguato meccanismo di riparazione del DNA 
  • Modalità dell'ereditarietà: mtDNA ereditato maternamente
• Replicazione del mtDNA: Meccanismo asincronico e asimmetrico
  • Sintesi del DNA
    • Inizia in origine della replicazione di trefoli pesanti (O_H)
    • Procede in modo unidirezionale:: All'origine della replicazione del filamento leggero (O_L)
      • 2/3 del percorso intorno al genoma
      • Tra gruppo di 5 geni tRNA 
    • Quando O_L è un filamento singolo la sintesi del mtDNA parte in direzione opposta 
  • Altri fattori nella replica mtDNA
    • Innesco per la replicazione del filamento H: Piccolo RNA sintetizzato dal promotore del filamento L
    • Transizione fra la replicazione e la trascrizione del mtDNA: Prodotta dalla ribonucleoproteina, RNasi MRP
    • Polimerasi per la replicazione del mtDNA: DNA polimerasi γ (pol γ)
    • Proteina di legame mitocondriale a filamento singolo (mtSSB)
  • Tutti i fattori coinvolti nella manutenzione, replicazione e espressione del mtDNA: Codificati dal nucleo
  • I disturbi possono produrre
    • Delezioni multiple del mtDNA
    • Quantità ridotte del mtDNA (Deplezione del mtDNA)
• Collegamenti esterni
  • Immagini del genoma mitocondriale

Disturbi mitocondriali: Meccanismi patogeni generali ⁷

• Disturbi mitocondriali: Tipi di mutazioni
  • Mutazioni del DNA mitocondriale (mtDNA): Caratteristiche generali
    • Effetti della mutazione
      • Spesso causa fonezioni difettose nella catena respiratoria
      • Anomali enzimi della fosforilazione ossidativa
    • Effetto soglia
      • Il % di mtDNA mutato deve essere sopra una soglia per produrre manifestazioni cliniche
      • Il % di mtDNA mutato necessario per causare disfunzione cellulare varia a seconda delle richieste ossidative dei tessuti
      • I segni della malattia si manifestano specialmente nei
        • Tessuti con un alto consumo energetico: Dipendente dal metabolismo ossidativo
        • Tessuti specifici: Cervello, cuore e muscoli
      • Segregazione mitotica
        • Il % di mtDNA mutato nelle cellule figlie può divergere dopo la divisione cellulare
        • Produce rapidi cambiamenti del genotipo che possono portare al superamento della soglia 
      • Eteroplasmia distorta
        • La mutazione del mtDNA supera la soglia patogena in 1 tessuto
        • Esempi: A3243G può produrre solamente cardiomiopatia; Miopatia con precoce coinvolgimento respiratorio
    • Eredità
      • Durante la fecondazione il mtDNA deriva unicamente dall'oocita
      • Eredità materna: Mutazioni del mtDNA trasmesse solamente dalla madre
      • Mutazioni trasmesse a tutta la prole, maschile e femminile
      • Aumento del mtDNA mutante nel sangue delle madri → aumento della frequenza della prole colpita
      • Gemelli monozigotici: Fenotipi clinici e gradi di eteroplasmia simili ²⁰⁵
      • I rischi di aver influenzato la prole differiscono tra diverse mutazioni mtDNA
        • Stesso livello di carico mutazionale materno ® Aumentata frequenza di discendenti affetti per
            Mutazione A3243G MELAS comparata alla mutazione A8344G MERRF
  • Mutazioni nella codifica del DNA nucleare per i componenti mitocondriali
    • Alcune mutazioni identificate causano difetti nella fosforilazione ossidativa
  • Difetti della comunicazione intergenomica
    • Probabilmente mutazioni del DNA nucleare
    • Alterazione del controllo sulla replicazione ed espressione del genoma mitocondriale portante a
      • Delezioni multiple del mtDNA
      • Quantità ridotte del mtDNA
  • Distribuzione delle mutazioni
    • Omoplasmica: Distribuzione simile della mutazione mtDNA in tutti i tessuti
    • Eteroplasmica: Variabile distribuzione della mutazione del mtDNA in cellule o tessuti differenti
  
  
• Disturbi genici mitocondriali: Effetti sulla sintesi proteica 
  • Disturbi della sintesi proteica generale
    • Mutazioni: Singole delezioni e mutazioni puntiformi nei geni rRNA o tRNA
    • Caratteristiche cliniche
      • Tipiche: Disturbi multisistema
      • Altre: Miopatia
    • Laboratorio: Acidosi lattica
    • Muscolo: Proliferazione mitocondriale; Fibre rosse sfilacciate COX negative
  • Mutazioni nei geni codificanti proteine
    • Sindromi cliniche: LHON; NARP/MILS; Intolleranza all'esercizio fisico
    • Eredità: Materna o sporadica
    • Proliferazione mitocondriale: Assente nelle LHON e NARP; Presente con carenza del complesso III
  
  
• Disturbi mitocondriali: Anomalie biochimiche e genetiche della funzione mitocondriale
  
  

  Trasporto dei substrati mitocondriali   Traslocatore ATP/ADP     Carenza di ATPasi   Carnitina-acilcarnitina traslocasi   Carenza di carnitina       Primaria       Secondaria   Carnitina palmitol trasferasi   Difetti nell'importazione proteica   Portatrici di soluti Utilizzazione del substrato   Disturbi del Piruvato   Acidi grassi     Difetti della β-ossidazione     Sintesi   Sintesi chetonica     Liasi HMG-CoA     Sintasi HMG-CoA Ciclo dell'acido citrico (TCA; Krebs)   Carenza di Aconitasi   Carenza di Aconitasi 2   Carenza di fumarasi   IDH3   Lipoammide deidrogenasi   MDH2   SDH: SDHA; SDHAF1   SUCLA2 Altre   Aminoacil-tRNA sintetasi (ARS)   Fusione e fissione   Lattato   Difetto della membrana lipidica: Barth   Proteine mitocondriali   Accoppiamento ossidazione- fosforilazione     ATP Sintasi     Malattia di Luft Catena respiratoria   Composizione     I. NADH-CoQ Riduttasi     II. Succinato-CoQ Riduttasi       Succinato deidrogenasi     III. CoQ-Citocromo C Riduttasi     IV. Citocromo ossidasi     V. ATP Sintasi   Coenzima Q10   Difetto complesso combinato     COXPD     Gruppo ferro-zolfo     MMDS     Ribosoma, mitocondriale   Metodi di esame Mutazioni del mtDNA   Disturbi   Delezioni e duplicazioni   Comoneicazione intergenomica     Delezioni multiple del Deplezione del mtDNA del mtDNA (MTDPS)   mtRNA   Mutazioni, Mitomap geni     rRNA& tRNA     Altre     Delezioni   Mutazioni, Mitomap sindromi     rRNA& tRNA     Altre Difetti dei geni nucleari   Tessuto-specifici   Generalizzati   Effetti secondari     Deplezione del mtDNA (MTDPS)     Delezioni multiple del mtDNA     Disturbi del mtRNA

  Ciclo TCA Collegamento esterno: Energetiche mitocondriali   Normale   Diabete

Disturbi mitocondriali : Correlati alle mutazioni del mtDNA

• mtDNA: Caratteristiche generali della malattia
  • Laboratorio: Acidosi lattica
  • Patologia: Proliferazione mitocondriale nei muscoli
    • Massiccia
    • Produzione di fibre rosse sfilacciate
      • Il mtDNA mutato si accumula di preferenza in fibre rosse sfilacciate
      • Fibre rosse sfilacciate sono tipicamente negative per l'attività della citocromo c ossidasi 
  • Genetica
    • Relativamente poche mutazioni nei geni rRNA: Tutte confinate ai 12s RNA
    • Eteroplasmia: Soglia patogenica delle mutazioni del mtDNA
      • Cambiamenti nel fenotipo quando viene superata la soglia in un tessuto precedentemente non affetto
      • La soglia di malattia è più bassa nei tessuti altamente dipendenti dal metabolismo ossidativo 
        • Cervello, cuore, muscoli scheletrici, retina, tubuli renali, ghiandole endocrine
  • Effetti della mutazione sulla sintesi delle proteine
    • Compromissione di tutta la sintesi delle proteine mitocondriali
      • Riarrangiamenti mtDNA (delezioni o duplicazioni)
      • Mutazioni nei geni mtRNA
      • Mutazioni nei geni rRNA
    • Alterazione dell'attività di specifici complessi della catena respiratoria
      • Mutazioni di singoli geni codificanti proteine delle subunità dei complessi
• Mutazioni puntiformi nel mtDNA e nei geni nucleari correlati ¹⁹⁹
  • Identificate molte mutazioni diverse puntiformi nel mtDNA e nei geni correlati
    • Possono avvenire nei geni per mtRNA, rRNA o nelle proteine
    • Più comuni nei geni mtRNA
      • Punti caldi
            mtRNA^{Leu [UUR]} (MTTL1) ; mtRNA^Ile (MTTI) ; mtRNA^Lys (MTTK)
      • Altre mutazioni mtRNA
            mtRNA^Ala (MTTA) ; mtRNA^Cys (MTTC) ; mtRNA^Asp (MTTD) ; mtRNA^Glu (MTTE) ;
            mtRNA^Phe (MTTF) ; mtRNA^Leu (MTTL2) ; mtRNA^Met (MTTM) ; mtRNA^Asn (MTTN) ;
            mtRNA^Pro (MTTP) ; mtRNA^Gln (MTTQ) ; mtRNA^Ser (MTTS1) ; mtRNA^Ser (MTTS2) ;
            mtRNA^Thr (MTTT) ; mtRNA^Val (MTTV) ; mtRNA^Trp (MTTW) ; mtRNA^Tyr (MTTY)
    • Disturbi del processamento del mtRNA
      • HSD10 (HSD17B10; MRPP2)
      • ELAC2
    • Disturbi della maturazione del mt-mRNA
      • PNPT1
      • MTPAP
      • LRPPRC
    • Disturbi della modifica post-traslazione (maturazione) del mtRNA
      • GTPBP3: Modificazione della 5-taurinometiluridina (τm⁵U) modificazione
      • MFMFT: Formilazione del Met-tRNA
      • MTO1: Modificazione della 5-taurinometiluridina (τm⁵U)
      • PUS1: Pseudouridina
      • TRIT1: i⁶A37
      • TRMT5: G37
      • TRMT10C: Encefalopatia, Infantile
      • TRMU (MTU1): 5-taurinomethyl-2-thiouridine (τm⁵s²U)
      • TRNT1
    • Mutazioni puntiformi mtDNA limitate al muscolo scheletrico
      • Associate a 652 duplicazioni di paia di basi nell'ansa a D (regione di controllo) del mtDNA ⁴³
    • Collegamenti esterni: Mutazioni
      • Codifica e controllo: Localizzazione; Fenotipo
      • Mutazioni di rRNA o mtRNA: Localizzazione; Fenotipo
  • Clinica: Mutazioni puntiformi associate con un'ampia varietà di sindromi
    • NARP
    • MELAS
    • MERRF
    • Cardiopatia
    • Miopatia
    • PEO
    • Neuropatia ottica ereditaria di Leber
    • Diabete
    • Sordità
    • Sindrome di Leigh
    • Disturbi epatici
  • Tipi di geni con mutazioni puntiformi
    • Geni necessari per la sintesi delle proteine mitocondriali
      • Di solito i geni tRNA
      • Le mutazioni Generalmente compromettono la sintesi delle proteine mitocondriali
      • Le mutazioni producono difetti in tutti i complessi della catena respiratoria ad eccezione del complesso II (Codificato dal nucleo)
    • Geni codificanti proteine
      • Subunità della catena respiratoria
      • Mutazioni che producono difetti in singoli complessi della catena respiratoria
  • Esempio di mutazione del gene tRNA mtDNA: Mutazione da A-a-G al nucleotide 3243 (A3243G)
    • La mutazione più frequente del mtDNA
      • > 16/100.000 nella popolazione adulta (Finlandia)
    • Presentazioni cliniche varie
      • Sindrome di Leigh
      • MELAS
      • Oligosintomatiche
        • Sistemiche: Diabete, bassa statura, retinopatia pigmentosa
        • Neurali: Emicrania, ipoacusia, declino cognitivo,
            infarto occipitale (Pazienti giovani)
    • Livelli più alti di mtDNA mutato: Malattia più grave
      • Leigh > MELAS > Oligosintomatiche
  • Esempio di mutazione nel gene mtDNA codificante proteine: Nucleotide 8993 nel gene per ATPasi6, T-a-G e T-a-C
    • Correlazioni generali
      • 8993C clinicamente più lieve di 8993G
      • Carichi mutanti: Simili in diversi tessuti fetali e adulti; Nessuna variazione legata all'età
      • Un % carico mutazionale medio aumentato con aumentata gravità dei sintomi.
      • Effetto soglia: La gravità dei sintomi aumenta quando il carico mutazionale raggiunge
        • Dal 60% al 70% per la mutazione 8993G
        • Dall'80% al 90% per la mutazione 8993C
      • Disturbi della traslocazione H+, regione tensiva di membrana F0 del complesso della ATPasi
    • Correlazione a sindromi
      • NARP con livelli intermedi di mtDNA mutato
      • Sindrome di Leigh ereditata maternamente con livelli alti (> 95%) di mtDNA mutato
  
  
• Delezioni e duplicazioni che avvengono nel mtDNA
  • Caratteristiche
    • Singole delezioni sono solitamente
      • Ampie
      • Coinvolgono: Sia il tRNA che i geni mitocondriali codificanti proteine
    • Il 50% dei pazienti con delezione singola condividono una mutazione comune (una delezione di 4977-bp)
    • Epidemiologia
      • Frequenza delle singole grandi delezioni in Finlandia: 1.6 per 100.000
  • Associazioni cliniche e metaboliche
    • Grandi delezioni singole
      • Generale ²³⁵
        • Delezioni mtDNA più grandi: Malattia più grave; Esordio più precoce della malattia
        • Profili della catena respiratoria mitocondriale
          • Modello generale: Carenza combinata del complesso I e del complesso IV
          • Carenza più grave del complesso I e del complesso IV
            • Maggior livello di delezione del mtDNA
            • Aumentato numero di copie selvatiche totale e riduzione del mtDNA
          • Complesso IV > Carenza del complesso I: Geni dei complessi IV (MT-CO1, MT-CO2 e MT-CO3) nella regione deleta
          • Simile carenza complessa di I e IV: Delezione del solo MT-CO3
          • Carenza complesso I > Complesso IV: Preservati i geni del complesso IV
          • Tipo di fibra muscolare: Maggior carenza Ox-Phos nelle fibre di tipo II rispetto alle fibre di tipo I 
      • Associazioni di malattie
        • Kearns-Sayre
        • Miopatia oculare (PEO) (tipo sporadico)
        • Sindrome di Pearson
        • Alcune sindromi: MNGIE e Sindrome di Leigh
    • Molteplici delezioni differenti del mtDNA si verificano in singoli individui con
      • PEO autosomico dominante
      • Miosite con inclusione di corpi
      • Normale invecchiamento
      • Diagnosi differenziale
    • Disfunzione tissutale
      • Meglio correlata con numero di molecole mtDNA cancellate
      • Minore correlazione con localizzazione o le dimensioni della delezione nel mtDNA
    • Eredità
      • Delezioni: Di solito sporadiche
      • Duplicazioni: Possono essere ereditate maternamente
  • Cambiamenti nel mtDNA
    • I punti di rottura del DNA differiscono nei disturbi con delezioni di DNA singole o multiple
    • Anche i pazienti con delezioni del mtDNA spesso hanno duplicazione mtDNA
      • Le duplicazioni corrispondono al mtDNA della regione deleta
  • Collegamento esterno: Delezioni del mtDNA
  
  
• Perdite quantitative di intere molecole di mtDNA si riscontrano In alcune sindromi..
  • Regolazione del mtDNA
    • Fattore di trascrizione nucleare (NRF-1) : Interagisce con numerosi geni nucleari codificanti proteine destinate ai mitocondri
    • I livelli di DNA mitocondriale possono essere regolati da una di queste proteine, il fattore di trascrizione mitocondriale (mtTFA) .
  • Disturbi
    • Disturbi ereditari della delezione mitocondriale: Di solito autosomici Recessiva
    • Tossine possono essere cause di deplezione del mtDNA: AZT
  
  
• Disturbi specifici con mutazioni del mtDNA
  
  

  Mutazioni puntiformi del mtDNA Cardiomiopatia Neuropatia ottica di Leber Sindrome di Leigh MELAS MERRF NARP/MILS Singola delezione o duplicazione Atassia, Leucodistrofia Diabete: Eredità materna   Kearns-Sayre Pearson's PEO: Sporadica Delezioni multiple Invecchiamento Miosite   Inclusione di corpi   Fibre muscolari COX- MNGIE PEO Wolfram Deplezione del mtDNA   Miopatia infantile   Fatale   "A esordio più tardivo" Trattamento con AZT Diversi tipi di difetti del mtDNA Sordità Diabete Oftalmoplegia esterna (PEO)   Sporadica   Materna   Dominante   Recessiva Miopatia di Leigh Rabdomiolisi Neuropatia sensoria Disturbi sistemici

  Intensa colorazione SDH di una fibra muscolare con proliferazione mitocondriale

  
  

• rRNA/tRNA
• Regioni di controllo
• Mitomap: Generale

Proteine mitocondriali codificate dal nucleo

• Caratteristiche generali
  • Sintetizzate nel citoplasma
  • Importate all'interno dei mitocondri
  • Molecole della catena respiratoria destinate alla membrana mitocondriale interna
  • 67 proteine codificate dal nucleo nella catena respiratoria
  • ~ 1.000 peptidi mitocondriali non coinvolti nella catena respiratoria
• Mutazioni nucleari causanti disturbi mitocondriali
  • Eredità: Dominante o recessiva
  • Proteine
  • Caratteristiche cliniche generali
    • Età dell'esordio: Esordio infantile più comune che nei disturbi mtDNA
  • Elementi della catena respiratoria: Strutturali
    • Mutazioni trovate solamente nei complessi I e II: ? Complessi III-V mutazioni letali
    • Associazioni cliniche delle mutazioni
      • Gravi disturbi neurologici dell'infanzia: Sindrome di Leigh; Leucodistrofia
      • Neoplasie: Paraganglioma; Feocromocitoma
  • Proteine ausiliarie della catena respiratoria
    • Funzione: Necessarie per l'assemblaggio o l'inserzione di cofattori
    • Mutazioni: Causano difetti nei Complessi I, III, IV e V
    • Malattie: Caratteristiche cliniche generali
      • Sindromi multisistemiche: Di solito coinvolgono i muscoli
      • Non sono state descritte miopatie isolate
    • I disturbi possono essere tessuto specifici
      • SURF1: Cervello (Sindrome di Leigh)
      • SCO2 e COX15: Cardiomiopatia infantile e malattie cerebrali
      • COX10: Malattia renale
      • SCO1: Disturbi epatici
  • Difetti nella segnalazione intergenomica: Le mutazioni nucleari colpiscono il mtDNA quantitativamente  o qualitativamente
    • Quantitativamente: Sindromi da deplezione del mtDNA
    • Qualitativamente: Sindromi da delezioni multiple del mtDNA
      • Acquisite
        • Invecchiamento
        • Miosite: IM-VAMP
      • Ereditarie
        • Oftalmoplegia +...
        • MNGIE
    • Tipi di geni
      • Prodotti fonezionanti allla forcella di replicazione del mtDNA
        • POLG
        • POLG2
        • TWINKLE
      • Prodotti alimentanti i mitocondri con gruppi di desossinucleotide trifosfato necessario per la replicazione del DNA
        • TK2
        • DGUOK
        • TP
        • SUCLA2
        • ANT1
        • MPV17
      • Aminoacil-tRNA sintetasi (ARS) ¹⁵⁸
        • Meccanismi della malattia
          • Gli ARS forniscono uno specifico attaccamento degli amminoacidi a 3'-estremità del loro tRNA imparentato
          • ARS mitocondriale
            • 17
            • Codificato da geni diversi dall'AARS citoplasmatico
            • GARS e KARS1: Codificati con gli stessi loci degli enzimi citoplasmatici  
              • GARS isoforma mitocondriale: Generato da iniziazione alla traduzione alternativa
              • KARS isoforma mitocondriale: Generata da giunzione alternativo
              • Varianti associate a: Neuropatia periferica
            • I mitocondri non hanno AARS per tRNA^Gln: tRNA^Gln caricati per via indiretta
          • Mutazioni: Influenzano negativamente la traduzione mitocondriale con sintesi squilibrata di proteine mitocondriali
        • Geni: Mitocondriali
          • AARS2: Cardiomiopatia, Infantile; Leucoencefalopatia e Insufficienza ovarica
          • CARS2: Encefalopatia epilettica
          • DARS2: Leucoencefalopatia (LBSL)
          • EARS2: Leucoencefalopatia
          • FARS2: Alpers encefalopatia infantile fatale; SPG77
          • GARS: CMT 2D
          • HARS2 : Sindrome di Perrault 2 (disgenesia ovarica e perdita di udito neurosensoria)
          • IARS2: Disturbo multisistemico (CAGSSS); Leigh
          • KARS1: CMT-RIB; Sordità; Encefalopatia; Encefaloepatopatia
          • LARS2
            • Diabete, tipo 2, suscettibilità
            • Perrault 4
            • Idrope, Acidosi lattica e anemia sideroblastica (HLASA)
          • MARS2: Atassia spastica portneuf con leucoencefalopatia
          • NARS2: Encefalopatia o Miopatia
          • RARS2: Ipoplasia pontocerebellare 6 (PCH6)
          • SARS2: Iperuricemia, Ipertensione Polmonare, Insufficienza Renale nell'infanzia e Alcalosi (HUPRA)
          • TARS2: Ipotonia assiale e ritardo psicomotorio
          • VARS2: Microcefalia ed epilessia
          • WARS2: Disturbo del neurosviluppo (NEMMLAS)
          • YARS2: Miopatia con acidosi lattica e anemia sideroblastica (MLASA2)
        • Vedi anche
          • Sindrome citoplasmatica di ARS
          • Autoanticorpi ARS
  • Altri tipi di disfunzione mitocondriale causata da difetti nucleari
    • Struttura della membrana: Sindrome di Barth (TAZ)
    • Importazione di proteine nei mitocondri: Sindrome Sordità-Distonia (TIMM8A)
    • Sintesi delle proteine mitocondriali: COXPD11 Encefaloneuromiopatia (RMND1)
    • Motilità mitocondriale
      • Neuropatia ottica: OPA1
      • CMT 2A: MFN2, Kinesine
      • SPG 10: KIF5A
      • Encefalopatia: TRAK1
    • Disturbi neurodegenerativi: Atassia di Friedreich; Paraparesi spastica (7; 13); Malattia di Wilson
  • Cambiamenti non negli umani : Mutazioni spesso trovate in subunità altamente conservate che si trovano anche nel complesso più semplice I nel lievito
  • Disturbi mitocondriali con mutazioni nucleari
    • Miopatie
      • PEO
      • Miopatia
      • MNGIE
      • Distrofia muscolare congenita: CHKB; 2q13
      • Disturbi della carnitina
        
    • Encefalopatie
      • Leigh: SURF-1; NDUFS7; NDUFS8; NDUFV1; SDHA; Piruvato carbossilasi; PDHC
      • Infantile e Fanciullezza
      • Malattia di Wilson : ATP7B
      • COX10
      • Sindrome Sordità-Distonia: Proteina DDP
    • Altri disturbi sistemici
      • Cardiomiopatie: SCO2
      • DIDMOAD
      • Atassia di Friedreich: FRDA
      • Sindrome HHH: SLC25A15
      • Neuropatia ottica
      • Paraganglioma
      • Anemia sideroblastica e atassia: ABCB7
      • Paraparesi spastica: 7; 13
      • Sindrome di Stuve-Wiedemann: LIFR
      • Triosefosfato isomerasi: TPI1
    • Disturbi mitocondriali dovuti a mutazioni nelle proteine non mitocondriali
      • MNGIE: Timidina fosforilasi
      • Malattia di Huntington: Huntingtina
    • Vedi anche: Proteine mitocomdriali
  • Geni nucleari che colpiscono più enzimi mitocondriali
    • Proteasi di Lon
    • Importazione di proteine
      • Sindrome Sordità-Distonia: Proteina DDP
      • Encefalopatia infantile: NFU1
    • Sindromi da deplezione di mtDNA
      • Miopatia infantile fatale
      • Miopatia infantile benigna
      • Sindrome epato-cerebrale: DGUOK
      • MNGIE: TP
      • Miopatia: TK2

Caratteristiche cliniche generali dei disturbi mitocondriali

• Esordio
  • Infanzia: Infantile con fibre COX-; Encefalopatia; Leigh's
  • Fanciullezza
    MELAS; MERRF; Leigh's; Miopatia e cardiomiopatia; Kearns-Sayre
  • Adulti: CNS; PEO
• CNS: Sindromi mitocondriali
  • Atassia
    • MELAS, MERRF; NARP; Sordità; Leucodistrofia; Leigh's; HAM; Atassia di Friedreich
    • Altre
  • Convulsioni: MELAS; MERRF; MILS; Epilessia mioclonica
  • Disturbi del movimento
    • Miocloni: MERRF; HAM
    • Distonia: MELAS; Leber's; Sordità-Distonia; SUCLG1
  • Spinale
    • DNA nucleare
      • SPG
        • 7: Paraplegina
        • 13: HSPD1
        • 20: Spartina
        • 28: DDHD1
        • 31: REEP1
        • 43: c19orf12
        • 55: c12orf65
        • 74: IBA57
        • 77: FARS2
        • 83: HPDL
        • ACO2
      • Sindrome HHH: ORNT1
      • SPAX4: MTPAP
      • NBIA
        • 1: PANK2
        • 2: MPAN
      • Atassia, Mielopatia e malattia della pelle: NAXE
      • Distonia spastica
      • LBSL: DARS2
      • Atassia spastica di Charlevoix-Saguenay (ARSACS): Sacsina
      • Atassia spastica portneuf: MARS2
      • MEGDEL: SERAC1
      • Disturbo del movimento e atassia spastica, ad esordio infantile: VPS13D
      • NEDCASB: SHMT2
        
    • DNA mitocondriale
      • MTCO3
      • TRNA ile mitocondriale
      • Leber's (MTND4)
      • MTATP6
  • Emicrania: MELAS; Miopatia
  • Disturbi cognitivi
    • Necrosi striatale: Mutazione ATPasi 6 (di Leigh)
    • Ritardo: Leigh's, Materna (MILS)
    • Regressione psicomotoria: MELAS; Kearns-Sayre; Encefalopatie infantili
    • Demenza: MELAS; MERRF; Kearns-Sayre; PEO 3; Citocromo b; ND3
    • Encefalopatia episodica: MELAS; MERRF; Miopatia; Infantile; Leigh's
  • Displasia setto-ottica
  • Encefalopatie
• Miopatia
  • Debolezza
  • Rabdomiolisi: Sindromi recessive
  • Affaticamento: Associato ad alto lattato serico a riposo nella PEO
  • Oftalmoplegia esterna (PEO)
• Polineuropatia
  • DNA mitocondriale
    • NARP
    • MNGIE
    • MERRF
    • MELAS: Neuropatia a fibre piccole in 40%
    • MTTV
    • Miopatia + Diabete
    • MT-ATP6
  • Autosomico +
    • CMT
      • 2A2, V, VI e AR-CMT2: MFN2; 1p36
        
      • 2K: GDA P1; 8q21
        
      • 2Q: DHTKD1; 10p14
        
      • 2: COX6A1; 12q24
      • 4A: GDA P1; 8q21
        
      • 4G: HK; 10q22
        
      • 4: SURF1; 9q34
      • X6: PDK3; Xp22
        
    • ARS
      • GARS
      • IARS2
      • KARS
    • Sensoriale
      • POLG1: Neuropatia a fibre piccole comune
        • SANDO
        • Alpers-Huttenlocher
      • COA3: Neuropatia, intolleranza all'esercizio fisico, obesità e bassa statura; Recessiva
      • Sporadici
      • Fratassina: Atassia di Friedreich
    • Moto-sensoria
      • ATP5E: MC5DN3
      • COA7: SCAN3
      • HADHA
      • PTRH2: IMNEPD
      • SLC25A46: Neuropatia + Atrofia ottica
      • UQCRC1: Parkinson + Polineuropatia
    • Motorio
      • DGUOK: 2p13
        
      • MTATP6
      • SCO2: Cardioencefalomiopatia + neuropatia motoria; 22q13
      • SLC25A21: 14q13
      • TK2: 16q22
        
    • Periferico + Autonomo
      • TXN2
    • SLC25A19: Paralisi flaccida episodica ed encefalopatia
• Autonomo
  • TP: MNGIE
  • Wolfram
  • RMRP: Ipoplasia cartilagine-capelli
  • TXN2
• Oftalmologico
  • Oftalmoplegia e ptosi
    • Kearns-Sayre
    • Oftalmoplegia esterna (PEO)
    • MELAS (Rare)
    • MNGIE
    • SANDO
  • Perdita visiva
    • Corticale: MELAS
    • Retinopatia pigmentosa: Kearns-Sayre; NARP; MNGIE; Leigh's; MELAS
    • Neuropatia ottica: Leber's; NARP; Leigh's
• Ipoacusia: Kearns-Sayre; Altre
  
• Sistemico
  • Bassa statura: MELAS; MERRF; Kearns-Sayre; COA3
  • Diabete
  • Cuore
    • Blocco di conduzione: Kearns-Sayre
    • Cardiomiopatia
  • Gastrointestinale ed epatico
    • Pseudoostruzione: MELAS; Ipoplasia cartilagine-capelli
    • Insufficienza epatica, infantile: SCO1
    • Sindrome epato-cerebrale
    • Epatoencefalopatia
    • Malattia di Alpers-Huttenlocher
    • Ipoplasia cartilagine-capelli
• Neoplasie
  • Paraganglionoma: Subunità SDH B, C, D
  • Leiomiomatosi: Fumarato idratasi
  • Renale cellule cancro: Fumarato idratasi
  • Linfoma a cellule B: Sovraespressione BCL2
  • Linfoma: Ipoplasia cartilagine-capelli
• Trattamento
  • Allenamento aerobico
    • Tolleranza all'esercizio: aumentata
    • Lattato serico: Ridotto

Valutazione di laboratorio dei disturbi mitocondriali

• Siero
  • Lattato e piruvato
    
    • Fonte
      • Arterioso meglio che venoso
      • CSF può essere anormale anche se sangue normale
    • Di solito elevato nei bambini
    • Rapporto lattato/piruvato
      • Alto (> 50:1): Suggerisce blocco metabolico nella catena respiratoria
      • Normale: Il blocco metabolico è un monte, per es. complesso piruvato deidrogenasi
    • Lattato elevato a riposo
      • Raro con CPEO pura
      • Comune (80%) con A3243G e A8344G mutazioni
      • Suggerisce che l'affaticamento è probabile
    • Valori normali do non escludono i disturbi mitocondriali
      • Esempi: NARP; MILS
      • Può essere elevato con un breve esercizio
  • Creatina chinasi (CK)
    • Di solito: Normale o leggermente elevata
    • Alta: Oftalmoplegia esterna progressiva cronica (CPEO) e ptosi; Debolezza degli arti
    • Molto alto: Deplezione del DNA mitocondriale
  •  Fattore di Crescita dei Fibroblasti 21 (FGF-21)
    • Comunemente alto: Disturbi mitocondriali, specialmente con debolezza muscolare e fibre muscolari COX-
    • Aumentato anche in: Diabete, Obesità, Fegato grasso non alcolico
• Urina: Acido 3-metilglutaconico (3-MGA)
  • Acido organico a catena ramificata
  • Intermedio della degradazione delle leucine
  • Processo shunt del mevalonato
  • Disturbi
    • MGCA
      • 1: AUH
      • 2: Barth; Taffazina
      • 3: OPA3
      • 4 : Ritardo psicomotorio e atrofia cerebellare
      • 5: Atassia, Cardiomiopatia e ipogonadismo; DNAJC19
      • 6: MEGDEL; SERAC1
      • 7: Cataratta, Neutropenia, Epilessia; CLPB
      • 8: Encefalopatia + distonia; HTRA2
      • 9: Convulsioni e CNS; TIMM50
    • MICOS13: Encefalopatia
    • MC5DN1: ATPAF2
    • Encefalopatia metabolica: ATP5F1D
    • Encefalocardiomiopatia : TMEM70
    • Senger: AGK
    • Ritardo nello sviluppo, Atrofia ottica, Polineuropatia: ATAD3A
    • Encefalopatia, Esordio precoce: MDH2
• Biopsia muscolare: Caratteristiche distintive dei disturbi mitocondriali

  Colorazione La colorazione COX SDH Altre colorazioni Fosforilazione ossidativa Ultrastruttura

  • Colorazione della succinato deidrogenasi (SDH)
    • Anomalia abituale nei disturbi mitocondriali: aumentata colorazione delle fibre muscolari
    • Colorazioni più sensibili e specifiche per la proliferazione mitocondriale nelle fibre muscolari
    • Conferma specifica della disfunzione mitocondriale e della proliferazione
    • Fibre muscolari con colorazione aumentata
      • Malattia mitocondriale: Proliferazione mitocondriale
      • Altro: Fibre muscolari rigeneranti
    • Vasi sanguigni fortemente reattivi a SDH: MELAS; MTCYB
    • Fibre muscolari positive SDH (rosso lacero) con accumulo lipidico prominente: Carenza di coenzima Q₁₀  
  • Cambiamenti di colore della citocromo ossidasi (COX)
    • Generale
      • Patologie usuali
        • Colorazione delle fibre muscolari assente o ridotta
          • Riduzione distribuita dell'attività COX: Può essere diffusa o in fibre sparse
          • Grado di riduzione dell'attività cox nelle fibre SDH+: Variabile con più mutazioni del mtDNA
        • Aumento della colorazione delle fibre
          • Proliferazione mitocondriale
          • Variamente presente a seconda della sindrome
      • Può identificare pazienti con disturbi mitocondriali non rilevati dalla colorazione SDH
    • Fibre muscolari anomale sparse: Proprietà
      • COX-negative ma colorazione SDH normale: Suggerisce
        • Mutazione del mtDNA influenza la sintesi delle proteine mitocondriali
        • Mutazioni nei geni COX I, COX II o COX III
        • Mutazione eteroplasmica
      • Aumento delle fibre positive sia alla COX che alla SDH: Suggerisce mutazioni specifiche
        • MELAS: Molte SDH+ fibre sono COX+
        • Mutazioni nei geni di codifica delle proteine mtDNA, ad eccezione dei geni COX
          • Citocromo b: Tutte le fibre SDH+ sono COX+
          • Geni ND
        • Vasi perimisiali nella MELAS: Possono anche essere SDH+ e COX+
        • Vedi anche: Patologia
      • Fibre SDH- aumentate, COX-negative
        • Può essere ridotto il rilevamento immunocitochimico della citocromo ossidasi II
        • Suggerisce mutazioni che influenzano la sintesi delle proteine mitocondriali in generale
        • Vasi perimisiali nella MERRF: Possono anche essere SDH+ e COX-
      • Sottooneità COX con codifica mtDNA ridotta nelle fibre muscolari I e II carenti di COX: Mutazioni mtDNA
      • Riduzione di tutte le subunità COX in tutte le fibre muscolari: ? Mutazioni nucleari
    • Cambiamenti diffusi: Riduzione COX
      • Gravi: Risparmiando i fusi muscolari e la muscolatura liscia dei vasi
        • Miopatia infantile fatale o benigna
        • Mutazione omoplasmica
      • Moderati: Comprendente i fusi muscolari e la muscolatura liscia dei vasi
        • Sindrome di Leigh con carenza di COX
    • Mitocondri grandi
    • ATPasi pH 4.3
      • Fibre muscolari di tipo 2C con morfologia normale > 5% nei neonati
        • Carenza di coenzima Q10
        • Zellweger (PEX16)
  • Altra istochimica
    • Colorazione tricromatica di Gomori
      • Fibre muscolari con colorazioni "Fibre rosse sfilacciate"
      • Molto meno specifico e sensibile per la proliferazione mitocondriale che la SDH
    • Nero Sudan: Aumento dei lipidi nelle fibre muscolari
      • Modello lipidico: Goccioline ingrandite
      • Aumento lipidico: Modelli di fibre muscolari
        • Fibre sparse con proliferazione mitocondriale (SDH+)
        • Aumento selettivo: Fibre muscolari di tipo I
        • Aumentato in tutte le fibre muscolari
    • Rosso Nilo: Colorazione lipidica neutra nelle fibre muscolari
    • Infiammazione
      • Non comune nella maggior parte dei disturbi mitocondriali
      • Presente con: Miosite con inclusione di corpi; PM/COX-
    • Necrosi e rigenerazione delle fibre muscolari: Non comune
    • Vasi perimisiali, di dimensioni intermedie
      • SDH+ e COX+: MELAS; MTCYB
      • SDH+ e COX-: MERRF
    • Immunoistochimica:: degli enzimi mitocondriali
      • Subunità della catena respiratoria codificati mtDNA
        • COX II (Subunità II del complesso IV)
        • ND1 (Subunità I del complesso I)
      • Subunità della catena respiratoria codificati nDNA
        • COX IV (Subunità IV del complesso IV)
        • FeS (Subunità ferro-zolfo del complesso III)
      • Anticorpi anti-DNA
  • Enzimi della fosforilazione ossidativa: Analisi biochimica
    • Muscolo preferibile ai fibroblasti coltivati
    • Può essere utilizzato muscolo fresco o congelato
    • Metodi di misurazione
    • Interpretazione
      • Citrato sintasi: Misura dell'abbondanza mitocondriale
      • Difetti di singoli complessi
      • Difetti parziali combinati degli enzimi respiratori
        • I, III e IV (Contenenti subunità codificate mtDNA): Suggerisce mutazioni del mtDNA
        • I,II e III: Disturbi Fe/S
        • Può essere normale nei disturbi mitocondriali: Specialmente con sindromi da delezioni multiple del mtDNA
  • Colorazioni anticorpi per complessi OXPHOS ¹⁴⁴
    • Obiettivi anticorpali per l'identificazione dei complessi OXPHOS
      • Complesso 1: NDUFS7; NDUFB8
      • Complesso 2: SDHB
      • Complesso 3: UQCRC2
      • Complesso 4: MTCO1 (codificato mtDNA)
      • Complesso 5: ATP5A1, ATP5A2
    • Modelli di colorazione: Variabile tra le fibre
      • Mosaico di colorazione variabile per i complessi I e 4: Vari disturbi mitocondriali
      • Complesso 1 e 4 negativi: MERRF; Normale invecchiamento; Miosite con inclusione di corpi
      • Complesso 1 negativo e Complesso 4 positivo: MELAS
  • Microscopia elettronica ⁵³
    • Di solito non specifica o sensibile in adulti con risultati istochimismi non diagnostici
    • Bambini
      • Ultrastruttura può essere solamente una prova di patologia mitocondriale nel 6%
      • Nessun dato relativo specificità di questi cambiamenti morfologici per la malattia mitocondriale
    • Può essere utile per confermare lievi cambiamenti patologici sull'istochimica
    • Non utile nella diagnosi differenziale mitocondriale
  • Vedi anche: Patologia mitocondriale
• Neuroradiologia (MRI) ¹⁰⁶
  • Modelli generali
    • Specificità per i disturbi mitocondriali: Coinvolgimento simmetrico di strutture grigio intenso assenza di ipossia
      • Iperintensità: immagini T2 e FLAIR
      • Ipointensità: T1
    • Altre: Mielinazione ritardata
  • Intensità del segnale bilaterale in putamen, globo pallido, e caudato: Leigh's
  • Emisfero cerebrale Posteriore
    • Lesioni simili a ictus: MELAS
    • Altro: Alpers
  • Calcificazioni nei gangli basali: Kearns-Sayre; MELAS
  • Materia bianca
    • Cambiamento di segnale diffuso nella materia bianca subcorticale centrale (fibre U): Kearns-Sayre
    • Leucoencefalopatia con corpo calloso risparmiato: MNGIE
    • Cambiamenti diffusi della materia bianca: alcune disturbi della catena di trasporto degli elettroni (I-IV)
    • Lesioni macrocistiche: Disturbi del complesso I
• Genetica molecolare: Ricerca delle mutazioni
  • Risultato positivo: Conferma la diagnosi
  • Ricerca delle più Mutazioni comuni associate con la sindrome
    • ad es. MELAS A3243G e T3271C
  • DNA del sangue: Adeguato per
    • Mutazioni puntiformi nei geni tRNA: MELAS; MERRF
    • Alcune mutazioni nei geni strutturali: NARP; Lebers
    • Singole grandi delezioni del mtDNA con disturbi sistemici: Kearns-Sayre; Pearson
  • DNA muscolare: Necessaria per
    • Delezioni multiple
    • Singole delezioni del mtDNA nella PEO e altri disturbi localizzati
    • MELAS mutazione puntiforme in parenti oligo o asintomatici
    • Alcune mutazioni puntiformi nei geni strutturali

NARP

• Genetica
  • Eredità: Materna
  • Carico mutazionale: Può differire nei differenti tessuti
  • Stesse mutazioni nella sindrome di Leigh ereditata maternamente (MILS)
  • Altri nella stessa famiglia possono avere sindromi MILS
  • Mutazioni puntiformi MTATP6 del mtDNA
    • Comuni : T8993G; T8993C
    • Altre: G8989C; Alcune Kearns-Sayre
  • % di mtDNA anomalo: Correlato con la gravità clinica
    • Eteroplasmia dal 70% al 90%: Associata alle sindromi NARP
    • Eteroplasmia > 90%; Sindromi di Leigh (MILS) e maggiore gravità clinica
  • Disturbi allelici
• Meccanismo della malattia
  • ? Inefficiente accoppiamento fra protonico trasporto e sintesi di ATP
  • Riduzione del tasso di sintesi ATP
• Clinica
  • Gravità: Variabilità intrafamiliare
  • Esordio
    • Età: Infantile (2a decade) o adulti
  • Neuropatia sensoria
    
    • Perdita panmodale: Vibrazioni ridotte
    • Distale > prossimale
    • Gambe > braccia
  • Debolezza: Prossimale e distale
  • Riflessi tendinei: Ridotti alle caviglie
  • Retinite pigmentosa
    • Può essere la caratteristica di presentazione
    • Visione notturna ridotta
    • Può interessare principalmente coni o bastoncelli
    • Retina
      • Maculopatia dei bulbi oculari
      • Pigmentazione del polo Posteriore e perifericamente lieve
      • Piccole cicatrici retiniche
      • Restringimento vascolare
    • Perimetria: Scotomi centrali e paracentrali
    • ERG: Ridotta ampiezza delle onde fotopiche b
  • Atassia cerebellare
    • Disturbi dell'andatura
    • Disartria
  • Altro CNS
    • Demenza
    • Convulsioni
      • Più comune con nella NARP ad esordio precoce
      • Più tardi: Anomalie nell'EEG; Convulsioni tonico-cloniche
    • Ritardo dello sviluppo
    • Segni piramidali
    • Distonia
    • Ipoacusia
  • Cardiaco
    • Principalmente con sindromi MILS: Ipertrofica infantile
• Laboratorio
  • Lattato serico: Normale o leggermente elevato
  • Patologia muscolare
    • Nessuna fibra rossa sfilacciata o COX
    • Denervazione: Tipo gruppi; Fibre muscolari angolari atrofiche
  • NCV: Perdita assonale, Sensoria > motoria
  • MRI cerebrale
    • Cerebrale: Atrofia; Patologia della materia bianca periventricolare
    • Cerebellare: Atrofia corticale; Dilatazione del 4° ventricolo
    • Nuclei lenticolari: Segnale T2 alto
  • Patologia del CNS: Simile alla sindrome di Leigh ⁶⁴
    • Necrosi cistica focale
    • Percorsi: Percorsi visivi, uditivi e olfattivi,
    • Sistema cerebellare: Oliva inferiore; Nucleo dentato
    • Striato: Specialmente putamen
  • Elettroretinogramma: Disfunzione dei bastoncelli o dei coni
• MTATP6 sindrome variante: CMT di tipo 2, Eredità mitocondriale ¹⁴²
  • Nosologia: Neuropatia Motoria Ereditaria distale (dHMN) in alcune pazienti
  • Epidemiologia: 4 famiglie
  • Genetica
    • Mutazione MTATP6
      • T9185C
      • Da carichi mutanti elevati (92%) all'omoplasmico
      • Carichi mutanti più bassi (< 64%): Spesso asintomatico
      • Carichi mutanti intermedi (64% ÷ 91%): Caratteristiche del motoneurone superiore; Nessuna neuropatia
    • Vedi anche: Debolezza episodica con neuropatia motoria: Mutazione T9185C
    • Disturbi allelici
  • Clinica
    • Esordio
      • Età: Solito 1a o 2a decade
      • Disturbi dell'andatura: Cadute; Instabilità
    • Debolezza
      • Distale
      • Gambe > braccia
      • Prossimale (Lieve): 10%; Potrebbe essere a decorso precoce
    • Perdita sensoriale: 30%; Distale; Maggiore aumentando l'età
    • Motoneurone superiore: 30%
      • Riflessi tendinei: Vivaci
      • Riflesso plantare: Estensore
    • Scheletro
      • Piede cavo: 50%
      • Cifoscoliosi: 10%
    • Decorso
      • Progressiva
      • Carrozzina: dalla 2° alla 6° decade in alcune
      • Scompenso in individui colpiti dopo virale o settica malattia
  • Laboratorio
    • NCV
      • Perdita di assoni motori: La maggior parte
      • Perdita di assoni sensori: Alcuni
    • Complesso V: Ridotta attività; Instabile 
  • Parenti asintomatici: Possono avere segni del motoneurone superiore
• MTATP6 sindrome variante: Neuropatia + atassia, Esordio adulto
  • Epidemiologia: 2 famiglie, 7 pazienti
  • Genetica
    • Mutazione: 8993T-C; Eteroplasmica (dall'80% al 90%)
    • Disturbi allelici
  • Clinica
    • Età dell'esordio: Dall'infanzia all'adulto
    • Cerebellare
      • Atassia: Disturbi dell'andatura; Dismetria
      • Disartria
      • Nistagmo: Evocato dallo sguardo; Orizzontale
      • Esacerbazioni intermittenti: Pochi pazienti
      • Decorso: Progressione lenta
    • Perdita sensoriale: Panmodale; Distale; qualche normale
    • Riflessi tendinei: Assenti alle caviglie
    • Riflesso plantare: Estensore in alcune
    • Debolezza: Gambe distali 
    • Altro: Emicrania; Atrofia ottica
  • Laboratorio
    • NCV: Perdita assonale
    • Istologia muscolare: Denervazione; Nessuna patologia mitocondriale
    • MRI cerebrale: Atrofia cerebellare
• MTATP6 sindrome variante: CNS e motorio ¹⁸⁵
  • Epidemiologia: 2 pazienti, 1 famiglia
  • Genetica
    • Mutazioni: T9185C omoplasmica
    • Disturbi allelici
  • Clinica
    • Età dell'esordio: 2° o 3° decade
    • Deficit cognitivo
    • Intolleranza all'esercizio fisico
    • Motorio: Debolezza, prossimale; Ipotonia
    • Atassia
    • Riflessi tendinei: Normali o ridotti
  • Laboratorio
    • Lattato: Alto
    • EMG: Neurogena, cronico
    • Muscolo: Neurogeno (SMA); Alterazioni mitocondriali

MELAS

• Eredità
  • Materna
  • Mutazione occasionalmente sporadica e non ereditata (tRNA Leu)
  • Eterogeneità clinica
    • Raro trovare più di un caso di espressione completa MELAS nella stessa famiglia
    • Parenti materni spesso oligo o asintomatici
  • Mutazione nucleare (Rara): POLG1
• Genetica: Mutazioni puntiformi del mtDNA sono la causa comune
  • Eteroplasmica: Proporzioni del mtDNA mutante ~ dal 56% al 95%
  • Geni
    • mtRNA Leu (MTTL1)
      • Mutazione comune
        • Mutazione A3243G: 80% delle sindromi MELAS
      • Altri loci della mutazione MELAS
        • T3271C
          • Più comune in Giappone
          • Età di esordio più tarda
          • Associata con artrogriposi distale
        • 3291
      • Altre sindromi con mutazioni tRNA Leu (MTTL1) 
        • Miopatia sensibile alla riboflavina (T3250C)
        • Cardiomiopatia isolata (A3243G; A3260G)
        • Diabete (A3243G; C3256T)
        • Morte infantile improvvisa (SIDS)
        • Simil-MERRF con diabete, neuropatia ottica e retinopatia (C3256T)
        • MERRF/KSS sovrapposte (A3251G; T3291C)
        • Affaticamento
        • Rabdomiolisi (A3243G)
        • PEO
        • Leigh
    • mtRNA Leu 2 (MTTL2; CUN) : Anche cardiomiopatia, PEO, anemia sideroblastica
    • Citocromo c ossidasi (Subunità 3 del complesso IV) : COX ridotta; Poche Fibre SDH+
    • mtRNA Val (G1642A) : Anche Sindrome di Leigh
    • mtRNA Ser (MTTS1) : MERRF/MELAS sovrapposte
    • mtRNA Phe (MTTF)
      • Mutazione: G583A
      • Altre sindromi di tRNA Phe
        • Mioglobinuria
        • Miopatia
          • MERRF (G611A)
          • Esordio tardivo (G622A)
          • Esordio tardivo, assiale + atassia (C602T) ¹⁴¹
            • Atrofia muscolare paraspinale: Camptocormia
            • Encefalopatia: Convulsioni
            • Atassia
            • Muscolo: Fibre SDH+ e COX
    • mtRNA Cys (A5814C)
      • Altre mutazione: Distonia +... (A5816C)
    • mtRNA Lys (T8316C) : MERRF con altre mutazioni
    • mtRNA His (T12417G)
    • mtRNA Gln (A4332G) : Sindrome MELAS atipica con sordità
    • Subunità 1 della NADH-deidrogenasi (MTND1) : MELAS, LHON o fenotipi sovrapposti
    • MTND3 : MELAS + Epilessia parziale continua
    • MTND5 (Complesso I): Sindromi MELAS + Leigh
    • MTND6 (Complesso I): LHON è il fenotipo più comune ; Occasionale esordio precoce MELAS o Leigh con carenza del complesso I
    • Citocromo b (Complesso III): Miopatia è il fenotipo più comune ; Occasionalmente MELAS    
    • MTCOI
    • Simil-MELAS: MRM2
  • Consulenza genetica: Mutazione A3423G
    • % di prole colpita:: Aumentata con maggiore carico mutante nel sangue materno
    • Carico mutante dall'1% al 19%: 20% di probabilità di prole colpita:
    • Carico mutante > 20%: 50% di probabilità di prole colpita:
    • Completa espressione del fenotipo in più membri della famiglia: Rara
    • Parziale espressione in più membri della famiglia: Comune
• Sindrome clinica ⁸⁰
  • Esordio
    • Media = 10 anni; Intervallo = da 2 ÷ 40
    • Attacchi di simil-emicrania: Mal di testa e vomito
    • Ipoacusia
    • Occasionali convulsioni
  • Encefalopatia: Spesso episodica
    • Generalizzati
      • Mal di testa e vomito (90%)
      • Perdita di coscienza (85%)
      • Convulsioni (85%): Possono essere precipitate dal Valproato
      • Cognitivo: Demenza o ritardo mentale (50%-60%)
    • Eventi focali ("Ictus")
      • Esordio
        • Tipica: < 15 anni
        • Solita: < 40 anni
        • Intervallo: Dall'infanzia alla tarda età adulta
      • Distribuzione nel cervello: Non conforme a singoli territori vascolari
      • Difetto visivo corticale
        • Spesso 1a manifestazione focale
        • Distribuzione: Cecità occipitale o emianopia
      • Emiplegia
      • Associata con
        • Ipereccitabilità neuronale: Scariche epilettiformi focali nei periodi acuti
        • Calcificazioni nei gangli basali
      • MRI
        • Segnale corticale iperintenso ponderato su T1
        • Compatibile con necrosi laminare corticale e edema citotossico
        • Distribuzione: Non conforme a singoli territori vascolari
        • Diffusione ridotta
      • Trattamento: Taurina ²⁴¹
        • Dose: da 9 ÷ 12 grammi/giorno
        • Effetto: Riduzione della frequenza degli episodi di simil-ictus (da 2,2 ÷ 0,72 all'anno)
        • Meccanismo postulato: Ripristina il difetto di modificazione della taurina nel tRNA^Leu(UUR)  mitocondriale mutato
  • Miopatia
    • Caratteristiche cliniche nel 50% con la mutazione A3243G
      • Elevata incidenza entro la 5a decade
      • Cumulativo a 70 anni: 77%
    • Debolezza
      • Prossimale
      • Simmetrica
      • Da lieve a moderata
      • Viso: Alcuni pazienti
      • Disfunzione respiratoria: Precoce, episodica in alcune pazienti ²⁶⁴
    • Intolleranza all'esercizio fisico
      • Alcuni pazienti senza debolezza
    • Oculare
      • Ptosi
      • Oftalmoplegia esterna
    • Non associata con l'inattività
  • Polineuropatia ⁶¹
    • Clinica
      • Andatura: Squilibrio
      • Sensoriale: Parestesie e intorpidimento; Distale
      • Riflessi tendinei: Ridotti
      • Gambe > braccia
      • Più comune con: Miopatia, aumento dell'età, maschi
      • Asintomatica nel 50%
      • Esacerbata dal dicloroacetato
    • Laboratorio
      • NCV: Assonale, neuropatia sensoria
      • Digioneo glucosio: Può essere anormale
  • Altro CNS
    • Mal di testa, a grappolo
    • Extrapiramidale
      • Corea
      • Parkinsonismo
      • Calcificazione dei gangli basali
    • Atassia
  • Caratteristiche sistemiche
    • Ipoacusia (dal 25% al 60%)
      • Neurosensoria
      • Può essere subclinica
      • Cocleare > Retrococleare
    • Occhi
      • Retinopatia pigmentosa (10% ÷ 40%): Più comune in parenti sintomatici
      • Distrofia maculare
      • Atrofia ottica
      • Difetti del campo visivo
      • Ipertelorismo
    • Cardiomiopatia
      • Frequenza: 15% ÷ 40% con la mutazione A3243G
      • Ipertrofica: Ventricolare sinistro
        • Aumento della mortalità e della morbilità
        • Maggior progressione: Diabetici
      • Non compattazione ventricolare sinistra
      • Difetti di conduzione: Wolff-Parkinson-Bianca o altro
      • Ipertensione
    • Bassa statura
    • Diabete
      • Possono avvenire
        • Sindrome isolata: Più frequente negli asiatici che nei caucasici
        • Con sordità
      • Ereditato maternamente (MIDD)
    • Gastrointestinale
      • Pancreatite
      • Dismotilità gastrica: Costipazione; Diarrea; Pseudoostruzione intestinale (ileo)
      • Nausea, vomito ciclico o episodico
      • Disfagia
      • Dolore addominale, epigastralgia
      • Sialoadenite
    • Insufficienza renale
      • Glomerulosclerosi focale e segmentale
      • Cisti renali
      • Disfunzione tubolare
      • Sindrome nefrotica
    • Endocrino
      • Ipopituitarismo multiormonale, bassa statura
      • Tiroidite di Hashimoto, gozzo
      • Ipoparatiroidismo
      • Malattia di Addison
      • Insufficienza ovarica, aborto, aborto spontaneo
    • Cute
      • Lipoma
      • Dermatite atopica, melanoderma locale
      • Dilatazione vascolare asimmetrica
  • Decorso
    • Aspettativa di vita media con la sindrome clinica piena ~ da 2 ÷ 4 decadi
    • Cause di morte: Insufficienza cardiopolmonare; Stato epilettico; Malattia polmonare
    • Può deteriorarsi dopo anestesia generale
  • Possibili trattamenti ⁴⁴
    • Dicloroacetato
      • Nessuna efficacia
      • Effetti collaterali comuni : Provoca polineuropatia
    • L-arginina (0.5 g/kg): Per episodi acuti di simil-ictus
    • Citrullina (10 g/m² ogni 2 giorni): Può ridurre i livelli del lattato
• Laboratorio
  • Acidosi lattica: Sangue e CSF (85%)
  • EMG: Normale o miopatico
  • CK serico: Da normale al doppio del normale (32%)
    • Comunemente più alto se associato a: Acidosi lattica; Diabete; Disturbi del SNC
  • EEG: Rallentamenti, diffusi o focali
  • MRI
    • Ictus
      • Lesioni multifocali, principalmente corticali, materia grigia
      • Localizzazione delle lesioni: Non confinate ai territori vascolari
      • Le lesioni focali possono essere transitorie
      • Caratteristiche: Iperintensità T2 e FLAIR; Le lesioni acute hanno un coefficiente di diffusione ridotto
    • Lesioni della materia bianca: Alcuni pazienti
      • Diffuse
      • Spesso coinvolgono la materia bianca periventricolare e del centro semiovale
  • Disfunzione della catena respiratoria
    • Variabile: Più anormale con un carico mutazionale maggiore (> 80%)
    • Più comuni : Ridotta attività del complesso I (42% dei pazienti)
    • Altre attività ridotte: Complesso IV (29%); Complesso III (23%)
  • Patologia (Mutazione A3243G) ⁶
    • Muscoli: Anormali nel 72%
      • Fibre rosse sfilacciate (RRF)
        • Fibre COX+ e SDH+: Più frequenti che nella maggior parte delle altre miopatie mitocondriali
        • Fibre COX-: Più frequenti nei pazienti con miopatia clinica
        • Poche RRF nella mutazione del citocromo C
        • Più con: Diabete mellito; Epilessia; Acidosi lattica
        • Eteroplasmia della mutazione
          • Fibre muscolari normali: Media = 50%
          • Fibre rosse sfilacciate muscolari: Media = 88%; Similmente nelle RRF COX- e COX+
      • Eteroplasmia mitocondriale nelle fibre muscolari
      • Proliferazione mitocondriale nei vasi sanguigni
    • CNS
      • Metabolismo cellulare anormale
      • Angiopatia capillare mitocondriale: CNS ± cuore
      • ± alterazioni nei vasi grossi: ? Patologia endoteliale
      • Alterazioni regionali
        • Calcificazione dei gangli basali: 26%
        • Cerebrale: Necrosi focale; Atrofia corticale; Gliosi della materia bianca
        • Cervelletto: Atrofia corticale; Gliosi della materia bianca;
            Formazione di dendriti di Purkinje a cactus con aumento dei mitocondri (60%)
      • Possibili meccanismi di danneggiamento
        • Ischemia 2° angiopatia mitocondriale
        • Citopatia 2° disfunzione mitocondriale

MERRF ⁶⁶

• Genetica
  • Eredità: Materna
  • Mutazioni puntiformi del mtDNA: Eteroplasmica
  • mtRNA Lys (MTTK) : A8344G (Frequente); T8356C; G8363A; G8361A
    • Sindromi: MERRF o MERRF/MELAS sovrapposte
    • Eredità più probabile: Alta frequenza di mutazione in madre
    • Altre sindromi mitocondriali da mtRNA Lys
      • Cardiomiopatia (G8363A)
      • PEO con miocloni (G8342A)
      • Sordità e diabete (A8296G)
      • Lipomatosi simmetrica multipla (A8344G)
      • Sindrome di Leigh (A8344G)
      • Sindrome di Parkinson, neuropatia e miopatia (A8344G)
      • MELAS
      • MNGIE (G8313A)
      • Miopatia (MIMECK) (A8291G)
      • ?? Madras MND (A8302)
    • Consulenza genetica: Mutazione G8344A
      • Carico mutante < 35% nel sangue materno: Rischio trasmissione < 5%
      • Nessuna correlazione del livello di eteroplasmia nel sangue con l'età dell'esordio o il fenotipo clinico 
      • Prognosi: Possibilmente correlata al livello di eteroplasmia nel sangue
  • mtRNA Ser (MTTS1)
    • Sindromi: MERRF/MELAS sovrapposte; Epilessia parziale continua; HAM
    • 7472-l'inserzione mutazione in tRNA^{Ser (UCN)}: Si può avere MERRF o miopatia pura
  • mtRNA Ser (MTTS2) : MELAS/MERRF sindromi sovrapposte
  • mtRNA Leu (MTTL1)
  • mtRNA Phe (MTTF)
  • mtRNA Ile (MTTI)
  • mtRNA His (MTTH) : MERRF/MELAS sovrapposte
  • mtRNA Pro (MTTP)
    • Mutazione: G15967A; Eteroplasmica
    • Clinica
      • Epilessia mioclonica
      • Miopatia: Prossimale
      • Sordità: Neurosensoria
      • Atassia cerebellare
      • Retinopatia pigmentosa
• Sindrome clinica (mutazione A8344G): Vedi anche sindrome HAM
  • Generale
    • Variabilità intrafamiliare: Comune
    • Sovrapposizione con altre sindromi mitocondriali
  • Età dell'esordio: Media 24 anni; Intervallo da 6 ÷ 48 anni
  • CNS
    • Miocloni (60%)
      • Trattamento: Levetiracetam 1500 mg
    • Epilessia (45% ÷ 60%)
    • Disfunzione cerebellare (70%)
      • Atassia
      • Disturbi dell'andatura
    • Atrofia ottica (20%)
    • Demenza
    • Disturbi psichiatrici (54%)
  • Polineuropatia (dal 20% al 30%)
    • Perdita sensoriale distale (Modalità a grandi fibre)
    • Riflessi tendinei: Ridotti nelle gambe (45%)
  • Ipoacusia (dal 40% al 72%)
  • Emicrania (52%)
  • Miopatia
    • Debolezza (60%)
      • Prossimale
      • Braccia e gambe
      • Disfunzione respiratoria: FVC < 85% dal 45% al 65%
    • Bulbare (40%): Disartria; Disfagia
    • Dolore muscolare: A riposo o correlato all'esercizio fisico
    • Crampi
    • Affaticamento
  • Sistemico
    • Sintomi gastrointestinali (38%)
    • Bassa statura (10%)
    • Lipomata (10%)
  • Occhi: Nessuna ptosi o oftalmoplegia
• Laboratorio
  • CK serico: Normale o leggermente alto
  • Acidosi lattica: Alta nel 54%
  • MRI cerebrale: Atrofia cerebrale o cerebellare (43%)
  • Patologia muscolare
    • Fibre rosse sfilacciate (60%): SDH +, COX-  
    • Vacuoli nelle fibre piccole (mutazione A8344G): Alcuni pazienti
      • Cerchiati o autofagici
      • Aggregati LC3
    • Il muscolo può essere morfologicamente normale
    • Enzimi ossidativi: Complessi I, III e IV possono avere un'Ridotta attività
  • EEG anormale (80%)

MNGIE (MTDPS1) ¹⁰

• Epidemiologia: Popolazioni di diverse etnie
• Nosologia: POLIP, OGMID, MEPOP
• Genetica della timidina fosforilasi: Mutazioni MNGIE
  • Tipi
    • Più comuni : Mutazioni missenso
    • Occasionali: Inserimenti, delezioni, modifica dell'accettore di stop o di giunzione nell'introne
    • Identificate + di 50 mutazioni differenti
  • Localizzazione
    • Più di 1 famiglia con A3371C, G1419A, c.1160-1G>A
    • Più negli esoni 4 e 7
    • Malattia lieve e ad esordio più tardivo senza neuropatia: E379K + c.1160-1G>A
    • Geografia
      • c.A866G Europa
      • c.T518G Repubblica Dominicana
• Proteina timidina fosforilasi (Fattore di crescita delle cellule endoteliali, derivata dalla piastrine (ECGF1))
  • Timidina fosforilasitimina fosforilasi
  • Non presente nei muscoli
  • Funzioni
    • Catalizza la fosforosi della timidina in timina e deossiribosio 1-fosfato
    • Svolge un ruolo nell'omeostasi gruppi nucleotidici cellulari
    • ? Ha effetti angiogenici
  • Mutazioni: Perdita di Funzione della timidina fosforilasi
    • Pazienti con la MNGIE
      • La maggior parte dei pazienti: Assente, o quasi complete perdita della funzione TP
      • I pazienti più lievi possono avere attività residua
      • Misurata nei leucociti
    • Portatori: ~ 35% della normale attività; Intervallo dal 15% al 60%
• Caratteristiche cliniche
  • Generale
    • Spesso: Omogenee
    • Variabilità clinica intra- e inter-familiare: Riportate
    • Scarsa correlazione genotipo-fenotipo
  • Esordio
    • Età
      • Spesso< 20 anni (75%)
      • Media 18 anni; Intervallo 5 mesi ÷ 53 anni
      • Maggioranza con 1° sintomo < 12 anni
    • Segni
      • Gastrico (57%)
        • Dismotilità (45%): Diarrea; Nausea e vomito
        • Dolore addominale e crampi
      • Extraoculare (26%): Ptosi; Oftalmoplegia esterna
      • Polineuropatia: Piede cadente
  • Neuropatia viscerale  (100%)
    • Diarrea
    • Stitichezza ostinata
    • Pseudo-ostruzione intestinale episodica e gastroparesi
      • Nausea
      • Vomito
      • Perdita di peso
      • Malassorbimento
    • Borborigmi 96%
    • Sazietà precoce
    • Diverticoli: Nel duodeno e digiuno
  • Oculare
    • Oftalmoplegia esterna (100%)
    • Ptosi (100%)
    • Degenerazione retinica (6% ÷ 25%)
    • Atrofia ottica
  • Muscoli scheletrici
    • Corporatura magra e cachessia: Perdita di peso (100%)
    • Bassa statura  (70%)
  • Neuropatia (87%)
    • Predominate sensoria
      • Perdita distale
      • Dolore
      • Atassia sensoria
    • Debolezza
      • Distale: Precoce
      • Prossimale con progressione della malattia
      • Simmetrica
    • Riflessi tendinei: Assenti (45%)
    • Decorso: Progressivo
    • Esame della conduzione nervosa
      • Perdita assonale
      • Caratteristiche demielinazione: Alcuni pazienti ³⁸
        • Velocità di conduzione: Ridotta (<80% più bassa del limite normale)
        • Blocco di conduzione e dispersione temporale in alcune pazienti
  • Miopatia
    • Debolezza prossimale (14%)
    • Intolleranza all'esercizio fisico (8%)
  • CNS
    • Ipoacusia (60%)
    • Cognizione
      • Intelligenza normale nella maggioranza
      • Deficit cognitivo o demenza (9%)
    • Altre occasionali
      • Convulsioni
      • Cefalee
  • Cardiaco: Occasionale; Blocco incompleto della branca destra del fascio
  • Pancreas: Diabete o intolleranza al glucosio; Aumento dell'amilasi; Insufficienza esocrina
  • Neoplasie (3%)
  • Decorso della malattia
    • Progressivo: Da mesi ad anni
    • Possono verificarsi fluttuazioni spontanee: Associate con eventi medici acuti
    • Morte prematura
      • Età: Media da 35 ÷ 38 anni, Intervallo da 18 ÷ 53 anni
      • Associata con infezioni + altri disturbi sistemici
  • Trattamento
    • Trapianto di fegato ²⁵⁵
      • Miglioramento clinico: Limitato
      • Livelli di Thd e di Urd: Ridotti
    • Trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche
      • Miglioramento clinico: Limitato
      • Mortalità: Alta
• Laboratorio
  • Siero
    • Acidosi lattica (64%)
    • Livelli di timidina plasmatica: Aumentati di 20 volte
    • Livelli plasmatico di desossiuridina e desossitimidina;: Aumentati
    • Ipokaliemia: Tetania; Aritmia cardiaca
  • ECG: Anomalo dal 18% al 35%
  • CSF: Proteine alte (89%)
  • MRI
    • Leucoencefalopatia: Molto comune
      • Simmetrica
      • Risparmia il corpo calloso
      • Diffusa
      • T2: Iperintenso
      • T1w: Ipointenso
    • Atrofia cerebrale: Non prominente all'inizio del decorso; Può diventare grave successivamente
  • MRS
    • Riduzione dell'N-acetilaspartato (NAA) e della colina nelle aree gravemente colpite
    • Nessun picco di lattato
  • EMG
    • Solo neurogeno: 61%
    • Neurogeno + miogeno: 39%
  • Patologia muscolare
    • Alterazioni mitocondriali nelle fibre muscolari
      • Proliferazione mitocondriale
      • Fibre COX- (dall'80% al 90%)
      • Fibre SDH+ (60%)
      • Livelli degli enzimi ossidativi: Possono essere normali
      • Muscoli oculari: Alterazioni miopatiche
    • Alterazioni neurogene
      • Atrofia raggruppata
      • tipo di fibre raggruppante
      • Fibre obiettivo/obiettivanti
  • mtDNA ³⁵
    • Delezioni multiple senza duplicazioni (62%)
      • Microdelezioni si verificano nei
        • Punti di interruzione non perfettamente omologhi (sequenze mtDNA simili ma non identiche)
        • Ripetizioni di sequenza diretta perfette
      • Cinque principali specie di delezioni del mtDNA
      • Punti caldi per i riarrangiamenti del mtDNA
        • Gene per la nicotinamide adenina dinucleotide deidrogenasi 5 (ND5)
        • Si verifica in 4 delle 5 specie di delezioni
      • Delezioni nei tessuti: Più prominenti nei muscoli scheletrici; Non presenti nell'intestino
    • Mutazioni puntiformi somatiche: Alta frequenza dal 5'-ATT al 5'-GTT
    • Le anomalie mtDNA possono essere prodotte da
      • Aumento delle tmidina e desossiuridina  intracellulare che possono causare
      • Squilibri dei gruppi dei nucleotidi mitocondriali
      • Ricombinazione omologa
    • Deplezione del mtDNA (MTDPS1 ): Variabile
      • Dal 6% al 20 % del normale totale di mtDNA, specialmente nel fegato
      • ? Secondaria a mutazioni puntiformi del mtDNA ed a delezioni multiple
  • Biochimica: Attività della timidina fosforilasi < 5% del normale nei leucociti
  
  
• Variante MNGIE: Esordio tardivo con mutazioni della TP
  • Perdita parziale dell'attività della timidina fosforilasi: Residua dal 10% al 15%
  • Clinica
    • Esordio tardivo: 5a decade
    • Occhi: Oftalmoplegia; Ptosi
    • Caratteristiche gastrointestinali
    • Neuropatia: Perdita assonale ± Demielinazione
  • Patologia
    • Muscoli: Fibre muscolari COX-, sparse
    • Nervi: Perdita assonale
  
  
• Variante MNGIE: Sindrome MNGIM senza encefalopatia ³⁶
  • Genetica: Nessuna mutazione di timidina fosforilasi o di NT-2
  • Esordio: 2a decade
  • Clinica
    • Malassorbimento gastrointestinale 
      • Diarrea
      • Borborigmia,
      • Dolore addominale
      • Pseudo-ostruzione gastrointestinale
      • Perdita di peso
      • Eventualmente necessità di nutrizione parenterale
    • Occhi
      • Oftalmoplegia
      • Ptosi: Lieve
    • Debolezza
      • Diffusa
      • Associata con cachessia
    • Polineuropatia
      • Dolore
      • Disturbi dell'andatura: Atassia sensoria
      • Perdita assonale: Sensoria > motoria
    • CNS: Normale
    • Decorso della malattia: Morte nella 4a decade
  • Laboratorio
    • CK serico: Normale
    • Lattato serico: Normale
    • Timidina plasmatica: Normale
    • Proteine nel CSF: Alte
    • MRI: Cervello normale
  • Muscoli
    • Fibre muscolari COX negative: 5%
    • Fibre rosse sfilacciate: Occasionali
    • Attività dei complessi I - IV: 24% del normale
  
  
• Variante MNGIE: Mutazione POLG
  
• Variante MNGIE: Sindrome neurogastrointestinale
    ● mtRNA Trp ; Sporadica
  • Mutazioni
    • G5532A
    • Eteroplasmica
    • Presente in tutti i tessuti: Più alta nei muscoli (92%)
    • Bassi livelli di mutazione (dal 7% al 9%) trovate in pazienti con madre e fratello non colpiti
  • Clinica
    • Esordio
      • Età: 1 anno
      • Inizialmente: Vomito ricorrente; Crescita insufficiente
    • Caratteristiche successive
      • Disagio alle gambe
      • Occhi: Ptosi, oftalmoplegia, retinopatia pigmentosa, restrizione del campo visivo, cecità
      • Orecchi: Sordità neurosensoria
      • Muscolo: Deperimento
      • CNS: Regressione cognitiva, Convulsioni
      • GU: Incontinenza
      • Gastrointestinale: Difficoltà di alimentazione; Costipazione; Diarrea; Colite
      • Scheletro: Bassa statura
  • Muscoli
    • Fibre positive a SDH: Negative e positive alla COX
    • Complessi I e IV: Ridotta attività (< 20% della normale)
    • Le fibre COX- hanno i più alti livelli di mutazione
  • Laboratorio
    • Lattato: Alto nel sangue e nel CSF
    • MRI del cervello: Atrofia generale; Alterazioni nella materia bianca periventricolare
  
  
• Variante MNGIE: Sindrome neurogastrointestinale ⁸⁸
    ● mtRNA Val (MTTV) ; Sporadica
  • Genetica
    • Mutazioni: Eteroplasmica; A1630G
    • Disturbi allelici
      • Variante MNGIE
      • Atassia, convulsioni e ipoacusia (G1606A)
      • Sindrome di Leigh (Omoplasmica C1624T e eteroplasmica G1644T)
      • MELAS (G1642A)
      • Difficoltà di apprendimento, emiplegia e disturbi del movimento (Eteroplasmica T1659C)
      • Sindrome CMT, Assonale (A1661G)
  • Clinica
    • Età dell'esordio: Prima infanzia
    • Cachessia
    • Mal di testa
    • Problemi di motilità gastrointestinale: Ileo, dolore addominale; Megacolon
    • Ipoacusia: Alte frequenze
    • Ritardo dello sviluppo
    • Movimenti oculari: Normali
  • Laboratorio
    • Lattato serico: Alto
    • MRI cerebrale: Normale
    • Biopsia muscolare: Fibre muscolari COX-, SDH+; Carenza dei complessi di I e IV
  • Variante MTTV: Sindrome CMT, Assonale (CMTMA1) ²⁵⁶
    • Epidemiologia: Famiglia venezuelana, > 100 pazienti
    • Genetica
      • Mutazione: m.1661A>G, Omoplasmica
      • Eredità: Materna
    • Clinica
      • Età dell'esordio: Da 1 ÷ 68 anni; Media 15 anni
      • Debolezza
        • Comune: Gambe distali
        • Altre: Braccia distali, estensione delle dita e flessione del polso
      • Riflessi tendinei: aumentati o diminuiti
      • Perdita sensoriale: Modalità a grandi fibre
      • Piede: Piede cavo
      • Mielopatia : Paraparesi in 5 pazienti
    • Laboratorio
      • Muscolo: Denervazione cronica; riduzione del mt-tRNA^Val
      • Nervo: Mitocondriali iperplasia, ipertrofia, formazioni cristalline
      • NCV: Perdita assonale, motoria e sensoria
      • EMG: Denervazione, distale
      • MRI cerebrale: Normale

Neuropatia ottica ereditaria di Leber (LHON) ³⁰

• Epidemiologia
  • Prevalenza Nord Europa da 1 ogni 30.000 ÷ 50.000; Giappone 1 su 100.000
  • Predominanza maschile
    • Nessuna relazione con nessun gene collegato al X
• Genetica: Molte diverse mutazioni puntiformi del mtDNA
  • Eredità: Materna
  • Correlazioni genetico-cliniche
    • Rischio di ricorrenza: Fratello 30%; Sorella 8%; Nipote (Zii) 46%; Nipote (Nonni) 10%; Cugino 31%; Cugina 6%
    • Il 40% dei pazienti con la più comune mutazione (G11778A) hanno una storia familiare negativa
    • Famiglie numerose con ereditarietà materna: Mutazioni G11778 e T14484C
    • Ogni mutazione ha un grado caratteristico di gravità
    • Le manifestazioni di gravità includono
      • Fattori genetici
        • Penetranza
        • Dipendenza da mutazioni secondarie del mtDNA per l'espressione clinica
        • Polimorfismo PARL
      • Tendenza a recuperare da episodi di perdita visiva
        • Variabile: Dal 4% al 40%
        • Varia con la mutazione: ND6 migliore prognosi; ND4 Prognosi peggiore
      • Coinvolgimento neurale extraoculare
  • Mutazioni
    • Generale
      • 3 Mutazioni rappresentano il 96% dei casi
        • Tutte nei geni del complesso I
        • Mutazioni
          • Occidentali: ND4 (G11778A) (69%), ND1 (G3460A) (13%), ND6 (T14484C) (14%)
          • Cinesi: ND1 (G3460A; G3635A); ND5; mtRNA^Thr (G15927A)
      • Modelli di mutazione
        • La maggior parte delle mutazioni dei pazienti sono omoplasmiche
        • Alcuni pazienti in ogni famiglia possono essere eteroplasmici
    • Subunità 4 della NADH-deidrogenasi (MTND4) : Complesso I
      • Mutazione: G11778A
        • Missenso; R340H
        • La più comune mutazione LHON
        • Carico mutazionale nel sangue di un individuo: Correlazioni
          • Carico mutazionale più alto: Più alta la frequenza di cecità nei maschi
          • Frequenza di figli clinicamente affetti: Correlata al mtDNA mutante nel sangue materno 
            • Madri con < 80% meno probabili delle madri con 100%
          • Alterazioni del carico mutazionale da una generazione alla successiva
            • In gran parte determinato dalla deriva genetica casuale
        • Caratteristiche cliniche: LHON
          • Sindrome più grave
          • Nessuna percezione della luce
          • Recupero visivo nel 4% dopo 36 mesi
          • Altro occasionale del CNS
            • Sindrome atassica: Esordio adulto
            • Paraparesi: Spastica
        • Altre mutazioni MTND4
          • LHON + distonia
          • MELAS: Tipica e a tarda esordio
          • Leigh
    • Subunità 1 della NADH-deidrogenasi (MTND1) : Complesso I
      • Codifica ND1
        • mtDNA
          • Filamento pesante (H) ricco di guanina del mtDNA
          • Situato tra le coppie nucleotidiche 3307 e 4262
        • Peptide ND1: Subunità del complesso 1
      • Mutazione: G3460A (p.A52T)
        • Clinica: LHON
          • Gravità moderata
          • Recupero nel 22%
      • Mutazione: G3376A
        • Sindromi cliniche: LHON; MELAS; LHON/MELAS sovrapposte
      • Mutazione: T3394C ¹³⁶
        • Clinica
          • Effetti variabili a seconda dell'aplogruppo e del contesto ambientale
          • Bassa quota: Aumento del rischio LHON
        • Biochimica
          • Attività del complesso I ridotta: Aplogruppi B4c e F1
          • Attività del complesso I aumentata: Aplogruppo M9
      • Altre mutazioni MTND1: Sindromi cliniche
        • LHON: G3635A; G3733A; C4171A ⁵⁰
        • Neuropatia ottica ischemica anteriore non arteriosa familiar (NA-AION): G4132A, Ala276Thr
        • MELAS
        • Intolleranza all'esercizio fisico
        • SIDS
        • Distonia
        • Diabete, ereditato maternamente
        • Cardiomiopatia
        • Leigh
    • Subunità 6 della NADH-deidrogenasi (MTND6) : Complesso I
      • Mutazione: T14484C
        • Epidemiologia
          • Franco-canadesi: Comune; Introdotta nel XVII secolo dalla fondatrice ⁴⁸
          • Han Cinesi: Bassa penetranza (10%)
        • Genetica
          • Tipo di mutazione: Missenso (M64V); Può essere omoplasmica
          • Spesso si verifica in associazione con altre mutazioni LHON
        • Clinica: LHON
          • Prognosi migliore
          • Recupero nel 37% a 16 mesi
      • Mutazione: A14495G ¹¹
        • Genetica: Eteroplasmica
        • Clinica: LHON
          • Età dell'esordio: Da 17 ÷ 30 anni
          • Miglioramento dell'acuità visiva dopo l'evento in alcune pazienti
      • Altre mutazioni causanti LHON ± distonia
        • G14459A/A72V; C14482G/M64I; C14498T/Y59C; C14568T/G36S; T14596A/I26M
        • Punto caldo nella scissura idrofoba
      • Altre mutazioni MTND6
        • Leigh
        • MELAS
        • Modificatore Parkinson 6 (PINK1 )
    • Altre mutazioni
      • MTND 4L
        • Codificanti ND4L
          • Filamento pesante (H) ricco di guanina del mtDNA
          • Posizionato tra le coppie nucleotidiche 10470 e 10766
        • LHON
          • Mutazione: T10663C; Omoplasmica
          • Biochimica: Deficit del complesso I, parziale
        • Altri disturbi: Cancro del colon-retto
      • NADH deidrogenasi (MTND) (Subunità 2 o 5 ): Complesso I
      • Citocromo c ossidasi (MTCO) (Subunità 1 o 3 ): Complesso IV
      • Citocromo b (MTCYB) : Complesso III
      • ATP Sintasi 6 (MTATP6) : Complesso V
      • Mutazione nucleare simil-LHON: NDUFS2 
      • mtRNA^Thr: LHON in pazienti cinesi
• Caratteristiche cliniche: Generali
  • Esordio
    • Mezza età: Da 15 ÷ 35 anni; Intervallo da 1 ÷ 87 anni
    • Perdita visiva: Unilaterale; Indolore
    • Decorso: Subacuto (da settimane a mesi)
  • Perdita visiva
    • Caratteristiche cliniche
      • Dolore: Di solito nessun; Presente nel 20%
      • Modello della perdita visiva
        • Centrale o ceco-centrale
        • Può estendersi alla periferia
      • Gravità: Può deteriorarsi fino a 20/200 o meno
      • Progressione all'altro occhio: Media 4 mesi; Intervallo ds 1 ÷ 24 mesi
      • Tendenza a recupero: Dipende dalla mutazione; Spesso piccola ripresa; Migliore con la mutazione 14484
      • Reazioni pupillari: Possono essere relativamente risparmiate per il grado della perdita visiva
      • Può essere precipitata da: Etambutolo
    • Patologia oculare
      • Inizialmente
        • I primi cambiamenti : Macula
        • Microangiopatia del disco
        • Disco ottico
          • Pseudo edema del disco
          • Iperemia
          • Telangiectasie peripapillari
          • Gonfiore dello strato di fibre nervose retiniche
        • Vasi: Tortuosità
        • Possono essere normali
      • Successivamente: Atrofia ottica
  • Altre caratteristiche: Alcune famiglie
    • Difetti di conduzione cardiaca: Sindromi di pre-eccitazione
    • Paraparesi spastica ⁵⁵
      • Mutazioni: Complesso I, Subunità ND4 (MTND4 ), G11778A; Omoplasmica
      • Clinica
        • Età dell'esordio: 3a decade, prima della perdita visiva in 1 paziente
        • Famiglia: Non presente in altri membri della famiglia
        • Rigidità delle gambe: Dolorosa
        • Disturbi sessuali e urinari
      • Potenziali visivi evocati: Anormali
    • Distonia spastica: Complesso I, Subunità ND4 (MTND4)
    • Distonia ⁹²
      • Subunità 1 della NADH-deidrogenasi (MTND1, Complesso I)
      • Subunità 3 della NADH-deidrogenasi (MTND3, Complesso I)
      • Subunità 4 della NADH-deidrogenasi (MTND4, Complesso I)
      • Subunità 6 della NADH-deidrogenasi (MTND6, Complesso I)
    • Altre sindromi del CNS
      • "Disturbo "simil-sclerosi multipla"
        • Maggiore associazione fra LHON e MS
        • MRI cerebrale: Potrebbe assomigliare alla sclerosi multipla
      • Encefalopatia
• Laboratorio
  • Patologia muscolare ⁴⁹
    • Niente fibre rosse sfilacciate
    • Mitocondri EOM: Aumento diffuso di numero e dimensioni; Creste disorganizzate
    • Preservazione delle miofibrille
  • MRI: Il nervo ottico può evidenziarsi nelle immagini orientate su T2

Kearns-Sayre Sindrome

• Epidemiologia
  • Frequenza: 1.6/100.000 nella popolazione finlandese
• Genetica
  • Storia familiare
    • Sporadica: La maggior parte dei pazienti
    • Casi familiari: Rari; Da madre a prole ³⁷
  • Tipi di mutazione mtDNA
    • Singola ampia delezione del mtDNA
      • Gamma delle dimensioni: Da 1,1 ÷ 10 kB
      • Il più comune tipo di mutazione (80%)
      • Identiche delezioni nelle sindromi Pearson e PEO
      • Delezioni comuni
        • Le più comuni
          • 4977 paia di basi da 8488 ÷ 13460
          • Caratteristica del DNA: 13 paia di basi ripetute al punto di interruzione delle mutazioni  (60% dei pazienti)
        • Pazienti Tai: Delezione di 3558 paia di basi; dal 10204 al 13761, o dal 10208 al 13765
      • La maggior parte delezioni preservano
        • Promotori della trascrizione dei filamenti pesante e leggero
        • Geni dell'RNA ribosomale 12S e 16S
        • Origine della replicazione del filamento pesante
      • Variazione del numero di delezioni nel tempo
        • Aumento dei muscoli
        • Riduzione nelle cellule a rapido ricambio (ematopoetiche)
    • Duplicazioni in tandem a grande scala
    • Anche in pazienti con
      • NARP: Mutazione T8993G
      • tRNA Leu (MTTL1): T3291C; Sovrapposizione MERRF/KSS ad esordio adulto
  • Distribuzione eteroplasmica delle mutazioni
• Caratteristiche cliniche
  • Generale
    • Segni caratteristici
      • PEO
      • Degenerazione pigmentosa della retina
      • Blocco cardiaco
      • Miopatia mitocondriale
    • Frequente la parziale espressione dei segni
  • Esordio: < 20 anni; I pazienti con tarda esordio possono avere la sola PEO
  • Oculare
    • Oftalmoplegia esterna
      • Progressiva
      • Limitazione, o assenza, del movimento in tutti i campi dello sguardo
    • Ptosi
    • Degenerazione pigmentosa della retina (Retinite pigmentosa)
      • Periferia > Retina centrale
      • Aspetto sale e pepe
      • Patologia
        • Atrofia dell'epitelio pigmentato retinico e della retina esterna
        • Pigmento aberrante in tutti gli strati della retina sensoriale: Più Posteriormente
      • La visione rimane spesso buona
  • Disfagia: 50% degli adulti sintomatici
    • Rigurgito di liquidi
    • Problemi anche con i solidi
    • Perdita di peso
    • Più comunemente associata all'acalasia cricofaringea ¹⁷
    • Trattamento: ? Miotomia cricofaringea
  • Miopatia
    • Debolezza (90%)
      • Prossimale > distale
      • Simmetrica
      • Viso: Alcuni pazienti
    • Affaticamento occasionale o dolore allo sforzo
    • Decorso: Lentamente progressivo
  • Polineuropatia (10%): Moto-sensoria
  • CNS
    • Controllo respiratorio: Ridotto
    • Ipoacusia (95%)
    • Atassia (90%)
    • Demenza, o intelletto alterato (85%)
    • Motoneurone superiore: Spasticità; Riflessi tendinei aumentati
    • Ictus (8%)
  • Caratteristiche sistemiche
    • Cardiaco: Blocco di conduzione
      • Età dell'esordio: Può svilupparsi nell'infanzia
      • Rapida progressione
      • Morte improvvisa
    • Endocrinopatie (dal 35% al 67%)
      • Diabete mellito e intolleranza al glucosio (15%)
      • Ipotiroidismo
      • Ipoparatiroidismo (6%)
      • Insufficienza dell'ormone della crescita
      • Ipogonadismo ipogonadotropo
      • Insufficienza surrenale
    • Scheletro: Bassa statura 
  • Prognosi: Morte comune nella 3a o 4a decade
  • Trattamento: ? Acido folinico
• Laboratorio
  • Patologia muscolare
    • Fibre rosse sfilacciate (98%): COX- e alcune COX +
    • Variazione delle dimensioni delle fibre muscolari
  • Acidosi lattica (80%)
  • CSF
    • Proteine: Alte
    • 5-metiltetraidrofolato (5-MTHF)
      • Molto basso
      • Più basso con proteine CSF più elevate
      • Più alto con l'aumentare dell'età
    • Acido omovanillico (HVA): Alto
    • ? Funzione del plesso coroideo anomala
  • CT del capo: Calcificazioni nei gangli basali (5%)
  • MRI
    • Atrofia: Cerebro e cerebello
    • T2 iperintensito in
      • Materia bianca: Fibre U subcorticali; Non periventricolare
      • Variabile: Gangli basali; Talamo
  • Patologia cerebrale
    • Stato di spongiosi: Materia bianca e grigia
    • Regioni coinvolte: Tronco encefalico; Gangli basali; Materia bianca di cerebro e cerebello
• Sindromi varianti: Correlate alla KS, o ad altri, disturbi con una singola ampia delezione del mtDNA
  • Sindrome di Pearson
    • Anemia sideroblastica
      • Crisi pancitopeniche
      • Macrocitica
      • Midollo osseo: Cellularità normale; Vacuolizzazioni
    • Insufficienza pancreatica
      • Esocrina: Malassorbimento; Steatorrea
      • Endocrina: Diabete insulino-dipendente; Più tardi nel corso della malattia
    • Infanzia: Sotto peso alla nascita; Morte; Acidosi metabolica e lattica
    • Decorso
      • Spesso fatale nella prima infanzia
      • Può precedere lo sviluppo della sindrome di Kearns-Sayre se sopravvive dopo l'infanzia
    • Trattamento
      • Trasfusioni croniche
      • Sostituzione degli enzimi pancreatici
    • Laboratorio
      • Delezioni del mtDNA spesso presenti nei leucociti
  • Aciduria 2-ossoadipica e aciduria 2-amminoadipica
    • Esordio: 2 anni
    • Acidemia organica
      • Episodi di chetosi e acidosi
      • Progressive a coma
      • Risoluzione delle caratteristiche cliniche e metaboliche
      • La sindrome di Kearns-Sayre può svilupparsi più avanti nell'infanzia
  • Leucodistrofia
    • Genetica: Grande delezione del mtDNA
    • Clinica
      • Atassia, progressiva
      • Paralisi bulbare
    • Laboratorio
      • Imaging del CNS: Lesioni diffuse della materia bianca nei lobi parietali e occipitali
      • Lattato: Leggermente alto nel CSF
      • Biopsia muscolare: Fibre muscolari SDH+ e COX-
  • PEO
  • Sordità sindromica
  • Diabete

PEO + (Oftalmoplegia esterna progressiva)

PEO: Caratteristiche generali
PEO dominante   DNA mitocondriale Δ     Delezioni multiple del Mutazioni del mtDNA del DNA nucleare (PEOA)     POLG (PEOA1): 15q25       SANDO       MIRAS       MSCAE       Alpers       Parkinson     ANT1 (PEOA2): 4q35     Twinkle (PEOA3): 10q23     POLG2 (PEOA4): 17q     RRM2B (PEOA5): 8q23     DNA2 (PEOA6): 10q21     OPA1: 3q28     Ipogonadismo     SCA28: AFG3L2; 18p11	PEO recessiva   DNA mitocondriale Δ       Deplezione del mtDNA, o       Delezioni multiple del Mutazioni del mtDNA del DNA nucleare (PEOB)     Leigh, PEO, OA: c12orf65; 12q24     MNGIE: TYMP; 22q13     POLG1: 15q26       HSN + PEO (SANDO)       PEOB1       PEO + cardiomiopatia     PEO+       CNS         PEOB2: RNASEH1; 2p25         PEOB4: DGUOK; 2p13         PEOB5: TOP3A; 17p11       Miopatia         MGME1; 20p11         PEOB3; TK2 16q21       Cardiomiopatia         Cardiomiopatia         POLG1         C1QBP       Miopatia e Parkinsonismo       Neuropatia sensoria     SPG7 variante: Paraplegina; 16q24	PEO materna   DNA mitocondriale Δ     Mutazioni puntiformi del mtDNA     Possono essere sporadiche   mtRNALeu(UUR)     MELAS     PEO   mtRNALeu(CUN)   mtRNAAsn   mtRNAGln: PEO-plus   mtRNAAla: PEO-plus   mtRNATyr: PEO-plus   mtRNALys: PEO-plus   mtRNAIle   mtRNAPro	PEO sporadica   Alterazioni del DNA mitocondriale     Singole delezioni del mtDNA, o     Delezioni multiple del mtDNA   Kearns-Sayre: Grande delezione del mtDNA   PEO + miopatia prossimale   Neuropatia sensoria atassica   ? Immunitaria (Ipertiroidea)

• Clinica
  • Limitazione dello sguardo: In tutte le direzioni
  • Velocità di movimento degli occhi: Lenta
  • Bilaterale
  • Associata con
    • Ptosi
    • Forza muscoli orbiculari normale
  • Decorso: Lentamente progressivo
• Sindromi della malattia
  • PEO
  • PEO ± Miopatia o bulbare
  • Kearns-Sayre (KSS)
• Caratteristiche del DNA
  • Singola delezione del mtDNA
    • PEO più comune
    • Modelli clinici: PEO; PEO+; KSS
  • Delezioni multiple del mtDNA: Fenotipi comuni
    • PEO: TWNK
    • PEO+: POLG; TK2
  • Mutazione puntiforme del mtDNA
    • PEO+: MTTL1
• Laboratorio e patologia
  • Muscolo scheletrico
    • Alterazioni mitocondriali nel 95%
    • Attività degli enzimi ossidativi: Normale
  • Muscoli extraoculari ⁴⁹
    • Caratteristico modello a mosaico del danneggiamento delle fibre muscolari
    • Disorganizzazione delle miofibrille
  • CK serico: Normale nel 50%
• Diagnosi differenziale: Oftalmoplegia congenita
  

Sindromi con oftalmoplegia grave Kearns-Sayre: Singola ampia delezione del mtDNA PEO + miopatia prossimale PEO PEO cronica con poche caratteristiche sistemiche Mutazioni Singola ampia delezione del mtDNA Eteroplasmica Ubicazione  Meno comune nel sangue rispetto alle sindromi multisistema Clinica Età dell'esordio: > 20 anni Oftalmoplegia Sistemico: Blocco cardiaco in alcune pazienti PEO + neuropatia sensoria atassica 8 Vedi anche: Neuropatia sensoria , Recessiva con mutazioni POLG Caratteristiche cliniche Esordio Età: Da 10 ÷ 31 anni Andatura instabile Polineuropatia Perdita sensoriale Modalità a grandi fibre: Posizione delle articolazioni; Vibrazione Modalità a piccole fibre (Lieve): Dolore e temperatura Disturbi dell'andatura: Atassia sensoria; Romberg + Motorio: Normale nella maggior parte; Successivamente debolezza distale Riflessi tendinei: Assenti Disturbi dei nervi cranici Oftalmoplegia esterna: Esordio dopo neuropatia Ptosi Disartria Debolezza facciale: Lieve Miopatia: Lieve debolezza prossimale Cerebellare: Normale Progressione: Lenta nel corso di decenni Laboratorio Elettrofisiologia NCV sensoria: Perdita assonale SNAP: Ampiezza ridotta o assente, Gambe > braccia NCV motoria: Ampiezza CMAP normale o bassa nelle gambe EMG: Denervazione distale; Prossimale normale o miopatia CK serico: leggermente elevato Lattato serico: Normale o leggermente elevato Biopsia muscolare Alterazioni miopatiche: Lievi \ muscolari 50% Biopsia del nervo: Perdita di assoni grossi e sottili DNA mitocondriale: Delezioni multiple

Da: R Bucelli CPEO sporadica: Atrofia dei muscoli del retto mediale e laterale

• tRNA^Gln (MTTQ)
  

  Disturbi del mtDNA   PEO: 4366insA   Sordità e emicrania: A4336G   MELAS: A4332G Disturbi del DNA nucleare   QRSL1: COXPD40   GATB: COXPD41   GATC: COXPD42

  • PEO
    • Epidemiologia: 1 paziente
    • Genetica
      • Eredità: Sporadica
      • Mutazioni
        • Inserimento di una coppia di basi, 4366insA
        • Eteroplasmica
        • Ubicazione: La maggior parte nei muscoli scheletrici; Alcune nei fibroblasti
    • Clinica
      • Esordio: 5 anni; Debolezza; Ptosi
      • Nervi cranici
        • Debolezza del viso
        • Disfonia; Disfagia
        • Ptosi: Bilaterale; Simmetrica; Grave
        • Oftalomoplegia
      • Debolezza: Lieve; Extremità
      • Riflessi tendinei: Ridotti
      • Nessun segno di disturbi cardiaci, cerebellari o retinici
    • Laboratorio
      • NCV: Normale
      • EMG: Miopatica
      • Patologia muscolare
        • Fibre rosse sfilacciate
        • Molte fibre muscolari COX- (89%)
        • Compromissione della sintesi delle proteine mitocondriali
        • DNA mutato: Muscoli scheletrici (87%); EOM (61%)
  • tRNA^Gln: Altri disturbi
    • Disturbi del mtDNA
      • Sordità neurosensoria ed emicrania: A4336G
      • MELAS: A4332G
    • COXPD40: Disturbo della formazione gln-tRNA^{Gln 224}
      ● QRSL1 (GATA) ; Cromosoma 6q21; Recessiva
      • Epidemiologia: 6 famiglie
      • Genetica
        • Mutazioni: Missenso
        • Eredità: Recessiva
      • Proteina
        • Subunità del complesso proteico glutamil-tRNA^Gln amidotransferasi
        • Amminoacilazione del mt-tRNA glutamminale mitocondriale (mt-tRNA(Gln))
      • Clinica
        • Esordio: Nascita
        • Tachipnea
        • Cardiomiopatia: Ipertrofica
        • Insufficienza surrenale
        • Epatomegalia
        • Ipoacusia
        • Decorso: Morte nel 1° anno
      • Laboratorio
        • Funzione mitocondriale: COXPD
        • Iperglicemia
        • Acidosi lattica
    • COXPD41: Disturbo della formazione di Gln-tRNA^Gln  
      ● Glutamil-tRNA Amidotransferasi, subunità B (GATB) ; Cromosoma 4q31.3; Recessiva
      • Epidemiologia: 1 famiglia, 1 sorella e un fratello
      • Genetica
        • Mutazioni: Delezione di 2 bp e Phe136Leu
      • GATB proteina
        • Subunità del complesso proteico glutamil-tRNA^Gln amidotransferasi
        • Amminoacilazione del mt-tRNA glutamminale mitocondriale (mt-tRNA(Gln))
      • Clinica
        • Nascita: Prematura
        • Cardiomiopatia
        • Insufficienza respiratoria
        • Morte nella prima settimana
      • Laboratorio
        • Ipertensione polmonare
        • Acidosi lattica
        • Ipoglicemia
        • Fibroblasti: OXPHOS carenza dei complessi I, III e IV (COXPD)
    • COXPD42: Disturbo della formazione di Gln-tRNA^Gln   
      ● Glutamil-tRNA Amidotrasferasi, subunità C (GATC) ; Cromosoma 12q24.31; Recessiva
      • Epidemiologia: 2 famiglie druse, 6 pazienti
      • Genetica
        • Mutazione: 7; Missenso; Met78Arg
      • Proteina GATC
        • Subunità del complesso proteico glutamil-tRNA^Gln amidotransferasi
        • Amminoacilazione del glutamminale mitocondriale mt-tRNA (mt-tRNA(Gln))
      • Clinica
        • Età dell'esordio: 2 ÷ 3 mesi
        • Crescita insufficiente
        • Insufficienza respiratoria
        • Cardiomiopatia: Ipertrofica o dilatata
        • Morte: 6 mesi
      • Laboratorio
        • Acidosi lattica
        • Creatine chinasi serica: Alto
        • Alanina seriche: Alte
        • Anemia
        • Enzimi epatici: Anormali
        • Muscolo: Carenza di OXPHOS nei complessi I, III e IV (COXPD)
  
  
• mtRNA^Ala (MTTA) ¹⁶: PEO+
  • Genetica
    • Mutazioni: T5628C
    • Eredità: Mitocondriale
  • Clinica
    • Esordio
      • 6a decade
      • Ptosi
    • Storia familiare: Negativa
    • Movimenti oculari: Diminuiti in direzione orizzontale
    • Debolezza: Prossimale; Simmetrica; Lieve
    • Disfagia
  • Laboratorio
    • Muscoli
      • Molte fibre muscolari COX negative ± proliferazione mitocondriale
      • Biochimica: Difetto parziale del complesso I
    • EMG: Miopatica
    • CK serico: Normale
  
  
• mtRNA^Leu(UUR) (MTTL1) : PEO
  • Genetica
    • Mutazione: T3273C
    • Eredità: Mitocondriale
    • Disturbi allelici
      • Altre mutazioni tRNA^Leu(UUR)che causano PEO+: A3243G; A3244G; A3251G; C3256T
      • Altre mutazioni tRNA^Leu(UUR) nel gambo anticodone
        • A3260G: Miopatia e cardiomiopatia; MELAS
        • T3271C: MELAS
      • DHU mutazioni nell'ansa: MELAS; MERRF, non PEO
  • Clinica
    • Esordio
      • 5a decade
      • Ptosi
    • Storia familiare: Emicranie
    • Movimenti oculari: Diminuiti L > R
    • Intolleranza all'esercizio fisico
    • Bassa statura
  • Laboratorio
    • Muscolo
      • Molte fibre rosse sfilacciate muscolari COX negative
      • Biochimica: Difetti parziali dei complessi I e IV
      • mtDNA mutante: RRF con 99%; Fibre normali 88%
    • Lattato: Normale
    • CK serico: leggermente elevato
  
  
• mtRNA^Tyr (MTTY) ²⁰: PEO
  • Genetica
    • Mutazione: T5885del
    • Eredità: Mitocondriale
    • mtRNA^Tyr: Disturbi allelici
      • Intolleranza all'esercizio fisico con carenza del complesso III : A5874G
      • Neuropatia sensoria atassica nei cani Golden Retriever: 5304delA ⁹⁷
      • Disturbo multi-sistemico grave ad esordio infantile: A5889G
      • Glomerulosclerosi segmentale focale e cardiomiopatia dilatativa: A5843G (Omoplasmica, potrebbe non essere patogena)
  • Clinica
    • Esordio
      • Età: 4a decade
      • Ptosi
      • Intolleranza all'esercizio fisico: Dolore muscolare
    • Storia familiare: Negativa
    • Movimenti oculari: Oftalmoplegia
    • Intolleranza all'esercizio fisico: Dolore muscolare
  • Laboratorio
    • Muscolo
      • Miopatia: Fibre di varie dimensioni; Aumento del tessuto connettivo
      • Molte fibre muscolari COX negative con aumento della colorazione SDh
      • Biochimica: Difetto parziale dei complessi I e IV
      • Carico mutazionale: COX+ fibre 20%; fibre COX- 79%
    • EMG: Miopatica
    • Lattato serico: Aumento anomalo dopo l'esercizio fisico
    • CK serico: Normale
  • mtRNA^Tyr variante: Disturbo multi-sistemico grave ad esordio infantile ²⁵⁹
    • Epidemilogia: 1 paziente
    • Genetica
    • Mutazione: A5889G eteroplasmica
    • Clinica
      • Esordio: Infanzia; Ritardo nell'apprendimento
      • Incapacità a crescere
      • Atassia
      • Convulsioni
      • Declino cognitivo
      • Miopatia: Debolezza e deperimento
      • Neuropatia: Riflessi tendinei assenti; Perdita sensoriale
      • Ipoacusia
      • Perdita della vista
      • Decorso: Progressivo
    • Laboratorio
      • Imaging cerebrale: Atrofia progressiva; Calcificazione dei gangli basali
      • Siero: Lattato e GDF15 aumentati
      • Istologia muscolare: Non diagnostica
      • Complessi enzimatici della catena respiratoria: Ridotta attività del complesso I
  
  
• mtRNA^Asn (MTTN) ²⁵⁷: PEO
  • Epidemiologia: 3 pazienti
  • Genetica
    • Mutazioni: A5692G; A5702G; G5703A
    • Eredità: Mitocondriale
    • Altro disturbo: MC1DM2 (A5728G)
  • Clinica
    • PEO: Pure
    • Disturbo multisistemico: 1 paziente (A5692G)

• Mutazioni puntiformi del mtDNA
  • t-RNA Leu : Vedi MELAS
    • Miopatia
    • Disturbo psichiatrico
    • Morte improvvisa
  • mt-RNA Asn
    • Solo oftalmoplegia
  • Altri mtRNA
    • mtRNA^Gln
    • mtRNA^Ala
    • mtRNA^Asn
    • mtRNA^Lys: PEO + Miocloni

PEO: Autosomiche dominanti

PEO autosomiche dominanti: Caratteristiche cliniche
Oftalmoplegia	Lingua con tre solchi
Diagnosi differenziale

• Sindromi da rottura del DNA mitocondriale: PEO Autosomica dominante
  • Oftalmoplegia esterna progressiva con delezioni del DNA mitocondriale, Autosomica dominante 3 (PEOA3; PEO 1)
    ● Elicasi Twinkle mtDNA (TWNK; c10orf2) ; Cromosoma 10q24.31; Dominante
    • Epidemiologia
      • Molteplici famiglie e casi sporadici con origini etniche diverse
      • 15% di PEO italiana  con delezioni multiple del mtDNA
      • Mutazioni TWNK comuni : Esordio della PEO dopo 4a decade
    • Genetica
      • Mutazioni genetiche
        • Missenso più comune : Omozigoti (Ala359Thr) più gravi degli eterozigoti
        • Altre mutazioni: Duplicazione in-frame
        • Fenotipo del SNC grave con polineuropatia: Duplicazione di 39 bp
        • Ubicazioni
          • Gruppo nella regione delle proteine coinvolte nelle interazioni con le subunità
          • Amminoacidi da 303 ÷ 508
          • Nessuna mutazione nella metà del terminale N del gene
      • Muscoli: Delezioni multiple del mtDNA
        • Può verificarsi in modelli simili in pazienti diversi
        • Nessuna forte correlazione fra carico delle delezioni e gravità clinica
        • Numero di copie del mtDNA: Non ridotto
      • Sindromi alleliche
        • IOSCA
        • MTDPS7
        • PEOA3
        • PEO + demenza
        • PEO + parkinson
        • Perrault 5
        • SANDO
        • Distonia + rigidità e bradicinesia
        • Atassia cerebellare: Esordio in età adulta, recessiva con neuropatia sensoria
          e ipoacusia
        • Pollo nano: Sindrome disturbo e arresto della crescita
    • Proteina twinkle
      • Somiglianza strutturale con gene 4 del fago T7  primasi/elicasi
      • Colocalizza con il mtDNA nei nucleoidi mitocondriali (oneità di segregazione mtDNA)
        • Non dipendente dal legame con il DNA
      • Si lega alla: subunità β della polimerasi-γ (POLG)
      • Le mutazioni non hanno alcun effetto sulla localizzazione di Twinkle o sulla multimerizzazione
      • Funzioni
        • DNA elicasi, dipendente dal nucleotide adenina: Elicasi essenziale per la replicazione  del mtDNA
        • Manutenzione mtDNA: Regola il numero di copie del mtDNA
      • Domini funzionali
        • Regione dell'elicasi 3'
        • Regione di collegamento: Coinvolta nella oligomerizzazione in un esamero necessario per l'attività dela elicasi
        • Dominio primasi 5'
      • Azioni di mutazione
        • ? Altera le interazioni tra subunità : ? Azione negativa dominante
        • ? Guadagno di Funzione: Altera il metabolismo dei nucleotide
        • Nessun effetto sulla localizzazione o sulla multimerizzazione di Twinkle
      • Variante di giunzione : Twinky
        • Presente diffusamente nei mitocondri
        • ? Funzione
    • Caratteristiche cliniche ⁹⁰
      • Età dell'esordio
        • Media = Primi anni '20 fino all'inizio degli anni '30;
        • Variabile all'interno delle famiglie
        • Intervallo: Dai 17 ai 73 anni
      • Occhi (dal 96% al 100%)
        • Ptosi: Bilaterale
        • Oftalmoplegia esterna
      • Miopatia (dal 50% al 70%)
        • Debolezza: Prossimale (45%)
        • Crampi
        • Insufficienza respiratoria: Occasionale
      • Occasionale
        • Debolezza bulbare (18%): Disartria; Disfagia; Disfonia
        • Dolore muscolare
        • Polineuropatia (15%): Sensoriale; Perdita assonale
        • CNS
          • Parkinsonismo (13%)
          • Atassia (9%)
          • Depressione (13%)
          • Tratti evitanti della personalità
          • Perdita di memoria
        • Sistemico
          • Cardiaco (20%): Lieve; LVH e Aritmie
          • Ipotiroidei
        • Cataratta (5%)
        • Ipoacusia (4%)
    • Laboratorio
      • Patologia muscolare
        • Fibre muscolari SDH+
        • Fibre muscolari COX-
        • Fibre rosse sfilacciate
        • Deplezione del mtDNA: Lieve
      • mtDNA mutante: Cervello > Muscoli e cuore
      • Chetoacidosi: Occasionale
      • CK serico: Alto (36%) o normale
      • Lattato serico: Normale o Alto (17%)
      • MRI cerebrale: Normale, Atrofia corticale o lesioni della materia bianca
    • Sindrome Twinkle Variante: SANDO con neuropatia sensoria atassica ⁵²
      • Genetica
        • Mutazioni
          • Twinkle (C10ORF2)
          • Missenso Lys319Glu
        • Eredità: Dominante
      • Vedi anche: SANDO con mutazioni POLG
    • Sindrome variante: PEO + Parkinsonismo ⁷³
      • Mutazione: R374Q
      • Alcune famiglie con la stessa mutazione non hanno Parkinsonismo
    • Sindrome variante: PEO + Demenza ad esordio tardivo
      • Mutazione: R374W
      • Clinica
        • PEO: Ptosi e oftalmoparesi; Bilaterale
        • Demenza: Esordio tardivo; Simile all'Alzheimer
        • Ipoacusia
        • Miopatia
          • Debolezza: Prossimale; Da lieve a grave
        • Bulbare: Disfagia, disfonia
        • Neuropatia: Sensoria
      • Laboratorio
        • CK serico: Normale
        • Lattato serico: Normale
        • Muscolo: Fibre muscolari COX+ e COX-
    • Sindrome variante: Encefalopatia con deplezione del mtDNA (MTDPS7 ) ⁷⁴
      • Epidemiologia: 1 fratello e sorella
      • Genetica (Twinkle; c10orf2)
        • Recessiva
        • Mutazioni eterozigoti composte: A318T e Y508C
      • Età dell'esordio: Da 5 ÷ 6 mesi
      • Clinica
        • Ipotonia
        • Atetosi
        • Neuropatia: Sensoriale
        • Atassia
        • Deficit di udito
        • Oftalmoplegia,
        • Epilessia: Intrattabile
      • Laboratorio
        • Transaminasi seriche: Alto
        • Deplezione del mtDNA: Fegato e cervello > Muscoli
        • Nervo surale: Numero ridotto dei grandi assoni mielinizzati 
        • Midollo spinale: Perdita di assoni nella colonna dorsale
    • Sindrome Twinkle variante: Perrault 5 ¹⁸⁰
      • Epidemiologia: 2 famiglie
      • Genetica
        • Mutazioni: Missenso; Arg391His, Trp441Gly, Val507Ile, Asn585Ser
        • Eredità: Recessiva
        • Disturbi allelici
      • Proteina twinkle
      • Clinica
        • Età dell'esordio:Dai  7 ÷ 13 anni
        • Ipoacusia: Neurosensoria
        • Ipogonadismo femminile
        • CNS
          • Atassia: Nistagmo; Disturbi dell'andatura
          • Epilessia in alcune
          • Cognizione normale
        • Polineuropatia: Perdita sensoria panmodale; Segno di Romberg
        • Oftalmoplegia
      • Laboratorio
        • Lattato serico: Leggermente alto
        • CK serico: Normale o leggermente alto
        • Muscolo: Atrofia di tipo 2; Enzimi ossidativi normali
        • MRI cerebrale: Cambiamenti non specifici
    
    
  • Oftalmoplegia esterna progressiva con delezioni del DNA mitocondriale, Autosomica dominante 2 (PEOA2; PEO 2; PEO 2/PEO 3)
    ● Traslocatore del nucleotide adenina 1; (ANT1; SLC25A4) ; Cromosoma 4q35.1; Dominante
    • Epidemiologia: Famiglie italiane e greche
    • Mutazioni genetiche
      • Tipo di mutazione: Missenso
      • Pazienti familiari: Ala114Pro; Leu98Pro
      • Paziente sporadico: Val289Met
      • Effetti della mutazione
        • Strutturali: Altera la proteina α-elica
        • Alterazioni del metabolismo ossidativo
        • Mutazioni del mtDNA
      • Associazioni di malattie
        • Disturbi allelici
          • Dominante: Oftalmoplegia esterna progressiva 2
          • Recessiva: Cardiomiopatia + miopatia (MTDPS12B)
          • de novo Dominante: Grave malattia mitocondriale ad esordio precoce e perdita del numero di copie del DNA mitocondriale (MTDPS12A)
        • Possibile relazione: Distrofia FSH
          • Ubicazione del gene: Vicino al loco di FSH su 4q35
          • Sovra-espressione di ANT1 in FSH del muscolo distrofico
    • Proteina SLC25A4
      • Classe: Portatore di soluti mitocondriale
      • Traslocatore del nucleotide adenina (ANT1)
      • La proteina più abbondante in membrana mitocondriale interna
      • Portatore mitocondriale ADP/ATP AAC1
    • Clinica
      • Età dell'esordio: Da 20 ÷ 35 anni
      • Oculare: Oftalmoplegia e ptosi
      • Gravità: Pià lieve della PEO-Twinkle
      • Debolezza: Variabile
        • Alcuni pazienti: Nessun affaticamento o debolezza muscolare generalizzata
        • Occasionale: Disfagia, disfonia, viso, prossimale e respiratoria
      • Cataratta: Dopo 40 anni
      • Altre alterazioni in alcune pazienti
        • Ipoacusia neurosensoria 
        • Gozzo
        • Demenza
        • Disturbo affettivo bipolare ²⁸
    • Laboratorio
      • Siero: Acido lattico alto
      • mtDNA muscolare: Delezioni multiple
      • Enzimi della catena respiratoria con subunità codificate mtDNA: Lieve carenza di alcune
    • Sindrome variante SLC25A4: Grave malattia mitocondriale ad esordio precoce e perdita del numero di copie del DNA mitocondriale (MTDPS12A) ²¹²
      • Epidemiologia: 6 famiglie, 7 pazienti
      • Genetica
        • Eredità: de novo; Dominante
        • Mutazioni: 2 punti caldi; c.239G>A (p.Arg80His), 4 pazienti; c.703C>G (p.Arg235Gly), 3 pazienti
        • Disturbi allelici
      • Clinica
        • Età dell'esordio: Nascita
        • Ipotonia
        • Dipendenti dal ventilatore
        • Movimenti degli arti: Ridotti
        • Lingua: Fascicolazioni
        • Disfagia
        • Morte < 3 mesi in 70%
      • Laboratorio
        • Muscolo
          • Colorazione COX: Carenza globale
          • Lipidi: Aumentati
          • Catena respiratoria mitocondriale: Gravi carenze combinate; I, III e IV < 20%
          • Numero di copie del DNA mitocondriale: Perdita marcata; Da 0% ÷ 20%
          • Ultrastruttura: Aumento del glicogeno e dei lipidi; Mitocondri anomali
        • Lattato: Alto nel siero e CSF
        • Ecocardiografia: Ingrandimento del ventricolo sinistro
        • MRI cerebrale: Normale
    
    
  • Oftalmoplegia esterna progressiva con delezioni del DNA mitocondriale, Autosomica dominante 1 (PEOA1; PEO 1) ²⁵ o recessiva
    ● Polimerasi, DNA, Gamma (POLG; POLG1) ; Cromosoma 15q26.1; Dominante o recessiva
    • Epidemiologia: Causa comune di
      • PEO con delezioni multiple del DNA mitocondriale, Dominante (45%)
      • Atassia, recessiva
    • Genetica
      • Mutazioni generali
        • > 300 descritte
        • Effetti: Delezioni del mtDNA (Multiple) o deplezione del mtDNA
        • Domini collegamento o polimerasi: Fenotipo più grave
        • Dominio dell'esonucleasi: Malattia più lieve
      • Mutazioni dominanti
        • Tyr955Cys: Mutazione più comune
        • Altre: G923D; R943H; Arg953Cys; A957S; Asn468Asp; Ala1105Thr; S1176L; G268A; R1146C
        • Alcune mutazioni dominanti (G923D; A957S) potrebbero avere
          • Bassa penetranza
          • Fenotipo grave e più mutazioni del mtDNA se omozigotiche
        • Sindromi cliniche
          • adPEO
          • PEO+ Neuropatia demielinante
          • PEO + Miopatia distale
          • PEO + ipogonadismo
      • Mutazioni Recessiva (PEOB1 ): Di solito missenso
        • Mutazioni
          • Omozigotiche: Ala467Thr; Leu304Arg; Arg3Pro; G848S
          • Eterozigotiche composte: T251I e R309L; P587L e R853W; T251I+P587L e M603L; D1184N e N468D
          • Assenza del tratto di poliglutamina a dieci ripetizioni codificato dalla ripetizione CAG: Associato all'infertilità maschile
        • Sindromi cliniche
          • Sindrome di Alpers-Huttenlocher (AHS) (Fenotipo grave)
          • Spettro della miocerebroepatopatia infantile (MCHS)
          • Epilessia mioclonica, miopatia, atassia sensoria (MEMSA; MSCAE)
          • Spettro di neuropatia dell'atassia (ANS): SANDO; MIRAS
          • Atassia progressiva e tremore palatale (PAPT)
          • Oftalmoplegia esterna progressiva, autosomica recessiva (arPEO)
          • MNGIE
          • Parkinson
      • Collegamento esterno: Database delle mutazioni
    • Proteina POLG
      • Subunità catalitica della polimerasi del DNA mitocondriale
      • Funzione
        • Necessario per la replicazione e la riparazione del DNA mitocondriale
        • Dominio del terminale C: La DNA polimerasi è responsabile per la replicazione del mtDNA
        • Dominio del terminale N esonucleasi (exo) dominio: Aumenta la fedeltà della replicazione del mtDNA
      • Ubicazione: Diffusamente nei mitocondri
      • Si lega alla: Twinkle
      • Subunità accessoria della DNA polimerasi: POLG2
    • Caratteristiche cliniche: Sindrome PEO (PEO AD1 )
      • Esordio: Da 16 ÷ 39 anni
      • Oftalmoplegia, progressiva esterna
      • Muscolo
        • Debolezza: Prossimale
        • Intolleranza all'esercizio fisico
      • Neuropatia
        • Perdita sensoriale: Vibrazione
        • Riflessi tendinei: Spesso assenti
      • Endocrine
        • Caratteristiche sessuali secondarie scarsamente formate: Seno; Peli pubici
        • Menopausa precoce: < 35 anni
        • Atrofia testicolare
      • Parkinsonismo ⁴⁵
        • Aumento dell'associazione con le mutazioni del dominio pol POLG
        • Esordio: Dopo la PEO
        • Età dell'esordio: Dalla 4a alla 8a decade
        • Scansione PET: Perdita di neuroni dopaminergici
        • Reattiva alla levodopa
      • Malattia grave
        • Debolezza prossimale e deperimento: Può essere grave
        • Nervi cranici: Disfagia; Disfonia; Diplegia facciale
        • Andatura anomala: A causa atassia spinale o debolezza distale
        • Depressione,
        • Sindrome extrapiramidale: Osservata anche nella sindrome recessiva
    • Patologia
      • Muscoli
        • Fibre rosse sfilacciate
        • Fibre COX- e SDH+: Numerose
        • Delezioni multiple del mtDNA
      • Numero di copie del mtDNA: Normale o ridotto nei tessuti interessati
    • Laboratorio
      • CK serico: Leggermente alto
      • Lattato serico: leggermente elevato
      • EMG
        • Denervazione: Distale
        • Miopatia: Prossimale
    • POLG1 Sindrome variante: Sindrome della miopatia mitocondriale sporadica con delezioni multiple del mtDNA
      • Esordio: Da 20 ÷ 62 anni
      • PEO: Tutti i pazienti
      • Miopatia: La maggior parte dei pazienti
      • Disfagia: 2 pazienti
      • Neuropatia: Moto-sensoria ; 1 paziente disartria
      • Sindrome simil-MNGIE
    • POLG1 Sindrome variante: SANDO (neuropatia sensoria ereditaria)
      • Sensoria Atassica Neuropatia, Disartria e Oftalmoparesi
      • Eredità recessiva
      • Mutazioni POLG1 nel exo-dominio: Lys319Glu ⁴⁷; W748S; A467T
      • Neuropatia sensoria atassica
      • Nessun parkinsonismo
    • POLG1 Sindrome variante: Neuropatia sensoria, PEO e tremore
      • Eredità dominante
    • POLG1 Sindrome variante: PEO + Grave neuropatia assonale moto-sensoria demielinante  ⁵⁸
      • Genetica
        • Mutazioni: Omozigotica G763R
        • Eredità: Recessiva
      • Clinica
        • Esordio: 2a decade
        • Debolezza: Distale > prossimale; Viso
        • Perdita sensoriale: Gambe distali; Panmodale
        • Riflessi tendinei: Assenti
        • PEO + Ptosi
        • Bulbare: Disfonia; Disfagia
      • Laboratorio
        • NCV: Perdita assonale
        • Patologia nervosa: Perdita assonale; Strati di mielina sottili
        • Muscolo: Fibre rosse sfilacciate; Fibre COX-
        • Mitocondriale (Muscoli): Complessi I, III e IV parzialmente ridotti
    • POLG1 Sindrome variante: MIRAS ⁵¹
      • Mitocondriale Recessiva Atassia Sindrome
      • Epidemiologia: Comune in Finlandia (Frequenza dei portatori 1:125), Russia e europei
      • Genetica
        • Mutazioni POLG1
          • W748S + E1143G in cis
          • Omozigotiche W748S o A467T
          • Similmente visto nella MSCAE
        • Eredità
          • Recessiva
          • Molti casi sporadici
      • Clinica: Eterogenea
        • Esordio
          • Età: Intervallo Da 5 ÷ 38 anni
          • Disturbo dell'equilibrio
          • Epilessia
        • Atassia
          • Andatura e arti
          • Disartria
          • Nistagmo (60%)
        • Polineuropatia
          • Riflessi tendinei nelle gambe: Ridotti o assenti
          • Sensazione di vibrazione: Ridotta
          • Dolore: Alcuni pazienti
          • Cambiamenti elettrodiagnostici (100%): Neuropatia sensoria; Perdita assonale
        • Muscoli: Forza ridotta (30%); Crampi (25%)
        • Epilessia (50%)
        • Disturbi cognitivi (80%): Ritardo mentale; Psichiatrico
        • Movimenti involontari: Atetosi; Tremore
        • Obesità (70%)
        • Disturbi dei movimenti oculari: Principalmente CNS; Non PEO
      • Laboratorio
        • MRI cerebrale
          • Atrofia cerebellare
          • Iperintensità della materia bianca
          • Ipertrofia dell'oliva
        • Muscoli: Denervazione; Alterazioni mitocondriali rare
        • EEG: Sfondo anomalo
      • Portatori
        • Nessun fenotipo clinico prominente
        • Subclinici: Polineuropatia sensoria nella maggioranza
    • POLG1 Sindrome variante: SCA + Epilessia (MSCAE) ⁷⁷
      

      MSCAE

      • Genetica POLG1 
        • Eredità: Recessiva
        • Omozigotica: A467T; Gln497His; W748S
        • Visto anche nella MIRAS
      • Clinica
        • Esordio: 2a e 3a decade
        • Emicrania
        • Miocloni o convulsioni miocloniche
        • Convulsioni
          • Spesso sintomo di presentazione
          • Lobo occipitale
            • Scotoma
            • Tremolante
            • Perdita visiva
            • Allucinazioni visive
          • Parziale semplice: Motorio; Coinvolge braccio o capo
          • Parziale complesso
          • Epilessia generalizzata secondaria e stato epilettico
          • Trattamento
            • Bloccante del canale del sodio + Benzodiazepina
            • NON Valproato
            • Lamotrigina e Gabapentina: Possono aumentare i miocloni
        • Atassia
          • Cerebellare
          • Nistagmo
          • Lesioni della colonna posteriore
        • Decorso: Cronica + episodi acuti
        • Diagnosi differenziale
          • Atassia di Friedreich
          • IOSCA
      • Laboratorio
        • EEG: Attività convulsiva, Occipitale
        • MRI
          • Segnale alto su T2: Talamo; Corteccia occipitale; Cervelletto
          • Cerebellare: Atrofia; Dentato
          • Olive: Ingrandite
          • Lesioni simili a ictus
        • Patologia del CNS: Neuroni
          • Neuroni
            • Deplezione del mtDNA
            • Complesso I (Colorazione NDUFB8): Progressivamente ridotto
          • Lesioni simili a ictus
            • Perdita neuronale
            • Correlata con focolai epilettici
    • POLG1 Sindrome variante: Alpers
      • Genetica
        • Eredità: Recessiva
        • Mutazioni
          • Glu873Ter e A467T
          • Visto anche nelle MIRAS e MSCAE
      • Proteina POLG: Attività POLG residua molto bassa
      • Clinica
        • Disturbo neurologico progressivo
        • Insufficienza epatica
      • Laboratorio
        • Deplezione del mtDNA in alcune pazienti(MTDPS4A)
    • POLG1 Sindrome variante: Parkinsonismo senza oftalmoplegia esterna ⁵⁷
      • Epidemiologia: 2 sorelle
      • Genetica
        • Eredità: Recessiva
        • Mutazioni: Eterozigote; G737R e R853W
      • Clinica
        • Esordio
          • Età: 3a decade
          • Extrapiramidale: Parkinsonismo o distonia
        • Parkinsonismo
        • Debolezza (50%): Distale, lieve
        • EOM: Completa
      • Laboratorio
        • Lattato serico: Alto in un paziente
        • CK serico: Normale
        • Muscolo
          • Fibre muscolari COX-
          • Metabolismo ossidativo: Ridotto (50%) enzimi con subunità mitocondriali
        • Studi di conduzione nervosa: Polineuropatia
          • Assonale
          • Sensoria > motoria
        • MRI: Atrofia cerebrale e cerebellare generalizzata moderata
    • POLG1 Sindrome variante: MELAS
      • Mutazioni: Eterozigotiche missenso; R627Q, G848S
    • Sindrome variante: Variante MNGIE (MTDPS4B )
      • Eredità: Recessiva
      • Mutazioni POLG1: Missenso; P1073L; A467T; G848S
      • Miopatia congenita
      • Pseudoostruzione gastrointestinale
    • POLG1 Sindrome variante: PEO + ipogonadismo
      ● POLG1; Cromosoma 15q26.1; Dominante
      • Epidemiologia: Famiglia svedese
      • Clinica
        • Ipogonadismo: Maturazione sessuale ritardata, 1a amenorrhea, menopausa precoce; Atrofia testicolare
        • Cataratta
        • CNS
          • Atassia cerebellare
          • Tremore
          • Parkinsonismo
          • Depressione
          • Ritardo mentale
        • Polineuropatia
          • Perdita vibratoria: Distale; Simmetrica
          • Riflessi tendinei: Ridotti
        • Muscoli
          • PEO
          • Bulbare: Disartria; Disfonia
          • Debolezza prossimale
          • Rabdomiolisi precipitate dall'alcol: 1 paziente
        • Ipoacusia
        • Piede cavo
      • Laboratorio
        • EMG: Miopatica
        • Biopsia muscolare
          • Fibre rosse sfilacciate
          •  Fibre muscolari negative alla citocromo c ossidasi
          • Delezioni multiple del mtDNA
    • POLG1 Sindrome variante: PEO + cardiomiopatia
      ● POLG1; Cromosoma 15q26.1; Recessiva
      • Clinica
        • Esordio: 1a decade
        • PEO
        • Cardiomiopatia: Dilatativa
        • Debolezza prossimale
        • Decorso: Fatale nella 2a decade
      • Patologia: Delezioni multiple del mtDNA; Fibre rosse sfilacciate
        
    • POLG1 Sindrome variante: Miopatia distale, Cachessia e PEO ¹⁴³
      ● POLG1; Cromosoma 15q26.1; Dominante o sporadica
      • Epidemiologia: 2 pazienti
      • Mutazioni: Leu896Arg (de novo); Tyr951His
      • Clinica
        • Età dell'esordio: 3a o 4a decade
        • Debolezza
          • Distale predominante
          • Braccia > gambe
          • Bulbare: Disartria; Disfagia
        • Cachessia: 1 paziente
        • Occhi
          • Ptosi
          • Oftalmoplegia
          • Cataratta
      • Laboratorio
        • CK: Leggermente alto
        • EMG: Miopatica
        • NCV: Normale
        • Muscolo: Fibre rosse sfilacciate e fibre muscolari COX-
        • MRI muscolare: Sostituzione grassa
          • Distale > prossimale
          • Superficiale > Profonda
      • Altri membri della famiglia
        • Nessuna forte storia familiare positiva
        • 1 con cataratta
    
    
  • Oftalmoplegia esterna progressiva con delezioni del DNA mitocondriale, Autosomica dominante 4 (PEOA4; PEO 4)
    ● POLG2 ; Cromosoma 17q23.3; Dominante
    • Epidemiologia: Famiglia di 2 generazioni + paziente sporadico
    • Genetica
      • Mutazioni
        • Eterozigotica
        • Gly451Glu (c.1352GrA/p.G451E); c.1207_1208ins24; Delezioni; Missenso
      • Disturbo allelico: MTDPS16, Recessiva
    • Proteina POLG2
      • Subunità accessoria della DNA polimerasi
        • Subunità catalitica della DNA polimerasi: POLG
      • Componente del meccanismo di replicazione mitocondriale
      • Dimero contenente siti distinti per il legante POLGA, dimerizzazione, e il legame con il DNA
      • Proteina mutata: Promuove delezioni del mtDNA bloccando la forcella di replicazione del DNA
    • Clinica: PEO + Sistemico
      • Gravità variabile
      • Esordio
        • Età: Infanzia fino a 30-40 anni
        • Ptosi
      • Oculare
        • Ptosi
        • Oftalmoplegia esterna
      • Muscolo
        • Intolleranza all'esercizio fisico
        • Dolore
        • Debolezza: Lieve
          • Viso
          • Arti
      • CNS: Convulsioni e ipotonia nei pazienti con esordio più giovane
      • Decorso: Progressivo
    • Laboratorio
      • Tolleranza al glucosio: Compromessa
      • Difetto di conduzione cardiaca: Blocco di ramo del fascio sinistro; Bigeminia intermittente
      • Lattato: Alto
      • CK serico: 664
      • Muscolo
        • Istologia: Fibre muscolari COX- o normali
        • Attività degli enzimi ossidativi: Normale
        • Mitocondri: Morfologia anomala
      • CNS: Pazienti con esordio più giovane
        • Atrofia cerebellare
    • POLG2 sindrome variante: Sindrome da deplezione del DNA mitocondriale 16 (tipo epatico) (MTDPS16)
      • Epidemiologia: 1 paziente
      • Genetica
        • Eredità: Recessiva
        • Mutazioni: Omozigotica; Arg182Trp
      • Clinica
        • Età dell'esordio: 3 mesi
        • Scarsa alimentazione
        • Respirazione difficoltosa
        • Dilatazione addominale
        • Insufficienza epatica
        • Morte: 9 mesi
      • Laboratorio
        • Acidosi metabolica
        • Lattato: Alto
        • Enzimi epatici e bilirubina: Alti
        • Coagulopatia
        • Profilo carnitina: Disfunzione mitocondriale
        • Biopsia muscolare: Istologia normale
        • Biopsia epatica: Steatosi microvesicolare, Colestasi, Fibrosi Panlobulare, Mitocondri anomali
        • Deplezione del mtDNA (dal 20% al 25%): Fegato e muscoli
        • MRI cerebrale: Calloso corpus sottile
    
    
  • Oftalmoplegia esterna progressiva con delezioni del DNA mitocondriale, Autosomica dominante (PEOA6) ¹⁵⁶
    ● Replicazione del DNA elicasi 2, lievito, omologo del (DNA2) ; Cromosoma 10q21.3; Dominante
    • Epidemiologia: 5 famiglie
    • Genetica
      • Mutazioni: Arg284His; Lys313Glu; Val723Ile; p.Asn568Ilefs*4 (c.1703delA); p.Gln630ter
      • Correlazioni cliniche
        • Mutazione Stop: Malattia più grave
        • Mutazioni missenso: Esordio adulto
    • Proteina DNA2  
      • Ubicazione: Mitocondri ? + altro
      • Famiglia elicasi/nucleasi
      • Interagisce con: POLG1
      • Funzione: Probabilmente coinvolta in: Replicazione del mtDNA; Riparazione dell'escissione di base a tratto lungo (LP-BER)
      • Contiene il dominio ATPasi
    • Clinica
      • Età dell'esordio: Congenita fino alla 4a decade
      • Debolezza
        • Prossimale > distale
        • Gambe ± Braccia
      • Caratteristiche muscolari, altre
        • Ipotonia
        • Mialgia
        • Dispnea all'esercizio fisico
        • Piccole dimensioni
      • Occhi: Ptosi o Oftalmoplegia (75%)
      • Scheletro
        • Lordosi
        • Artrogriposi: Pazienti ad esordio precoce
    • Laboratorio
      • Muscolo
        • Fibre COX- o SDH+ (dal 2% al 5%)
        • Delezioni del mtDNA
        • Atrofia di tipo 2 (1 paziente)
      • CK serico: Normale o leggermente alto
    
    
  • PEO 2/3
    
    • Disturbo erroneamente localizzato nel cromosoma 3p
    • Vedi PEO 2/3

• Diagnosi differenziale
  
  
• PEO + Miopatia e Parkinsonismo ²²
  ● Autosomiche Recessiva
  • Epidemiologia: Famiglia ebrea sefardita libica
  • Esordio
    • Da 30 ÷ 74 anni
    • Ptosi o Segni extrapiramidali
  • Clinica
    • Extrapiramidali: Acinesia; Rigidità; Tremore a riposo
    • Occhi: Ptosi; Oftalmoplegia
    • Miopatia: Prossimale e debolezza facciale: Occasionale debolezza distale alle gambe
    • Ipoacusia (50%)
  • Laboratorio
    • Muscolo
      • Proliferazione mitocondriale: Fibre muscolari SDH +, COX-
      • Biochimica: Ridotto complesso III + Vari altri complessi
      • Delezioni multiple del mtDNA
  
  
• PEOB1: mutazioni POLG
  
  
• Neuropatia sensoria ereditaria + oftalmoplegia ¹ (SANDO)
  ● Polimerasi, DNA, Gamma (POLG; POLG1) ; Cromosoma 15q26.1; Recessiva o dominante
  • Nosologia: SANDO (Sensoria Atassica Neuropatia Disartria Oftalmoparesi)
  • Genetica: Sindromi recessive
    • Mutazione comune : A467T; Eterozigotiche composte o omozigotiche
    • Altro: Missenso; N468D, G517V, G737R, R1138C, E1143G
    • Mutazioni Recessiva del disturbo POLG
      • Eterozigotiche composte
      • Una nella regione del collegatore
      • Una nella regione della polimerasi
      • Più comune delle mutazioni dominanti
      • Sindrome SANDO completa: Frequenza della mutazione POLG 78%
    • Sindrome SANDO prodotta anche da: Mutazioni TWNK dominanti
  • Clinica
    • Esordio
      • Età: Da 16 ÷ 38 anni
      • Intolleranza all'esercizio fisico
      • Ptosi
      • Parestesie
    • Neuropatia: 1a manifestazione
      • Perdita sensoriale
        • Fibre grandi e piccole: Vibrazione; JP; Temperatura
        • Atassia sensoria: Andatura Atassica; Pseudoatetosi
        • La perdita di modalità a fibre piccole può essere la prima caratteristica 
      • Forza: Variabile
        • Normale, debolezza distale o debolezza diffusa
      • Andatura: Instabile; Atassia sensoria
      • Riflessi tendinei: Assenti o ridotti
    • Segni successivi
      • PEO: Ptosi; Oftalmoplegia
      • Atassia
      • Altri nervi cranici: Disartria; Debolezza facciale
      • CNS: Epilessia mioclonica; Depressione
    • Decorso
      • Progressivo
      • Morte
        • Età: Già nella 4a decade
        • A causa stato epilettico in alcune pazienti
  • Laboratorio
    • Elettrofisiologia: Neuropatia assonale o Neuronopatia
      • SNAP: Ampiezza assente o ridotta
      • EMG
        • Denervazione (90%): Distale ± Prossimale
        • Miopatia (40%): Prossimale
    • Lattato: Alto in CSF e Siero in alcune pazienti
    • CK serico: Normale o leggermente elevato
    • CNS: Alcuni pazienti
      • Degenerazione dei tratti spinocerebellari e dorsali della colonna dorsale
      • Lesioni talamiche in alcune pazienti
      • Cervelletto: Atrofia o cambiamenti della materia bianca
    • DNA mitocondriale
      • Delezioni multiple
      • Nessuna deplezione
    • Patologia muscolare: Variabile
      • Fibre rosse sfilacciate: COX + e COX-
      • Fibre muscolari SDH+
      • Può essere Normale
      • Attività enzimatiche ossidativi mitocondriali: Spesso normale
      • Citrato sintasi: Può essere aumentato
    • Patologia nervosa
      • Perdita di assoni mielinati e non mielinati
      • Rigenerazione assonale
    • Patologia del CNS ¹²⁷
      • Midollo spinale: Atrofia della colonna posteriore
      • Gangli della radice dorsale: Perdita neuronale
      • Numero di copie del DNA mitocondriale: Ridotto nei neuroni colpiti
      • Enzimi ossidativi mitocondriali: Ridotta attività dei complessi I e IV
  • Sindrome variante: Neuropatia sensoria con mutazione POLG dominante
    • Mutazioni: Ala889Thr missenso in cis con polimorfismo Glu1143Gly
    • Neuropatia sensoria
      
    • Tremore
    • PEO
  • Sindrome variante: Atassia + neuropatia sensoria , Recessiva ¹⁰⁵
    • Mutazioni POLG
      • Frequenza: 23% dei pazienti con la sindrome clinica
      • Tipo: Intronica omozigota; Omozigotica W748S; Eterozigotica missenso
    • Età dell'esordio: Da 18 ÷ 39 anni
    • Neuropatia sensoria: Assonale
    • Nessuna oftalmoplegia
  • Vedi anche
    • Neuropatia sensoria atassica, Sporadica
    • PEO, Recessiva
    • SANDO, dominante: Mutazioni Twinkle
    • MELAS
    • Sindrome di Alpers
  
  
• PEO + Miopatia e Insufficienza respiratoria (MTDPS11) ¹⁵⁴
  ● Esonucleasi di mantenimento del genoma mitocondriale 1 (MGME1; c20orf72) ; Cromosoma 20p11.23; Recessiva
  
  • Epidemiologia: 3 famiglie, 6 pazienti
  • Genetica
    • Mutazioni: Trp152X; Tyr233Cys
  • Proteina MGME1  
    • Esonucleasi mitocondriale di tipo RecB
    • Superfamiglia nucleasi PD-(D/E)XK
    • Fenditore del DNA a singolo filamento
    • Elabora substrati di lembi di DNA
    • Essenziale per il mantenimento del genoma mitocondriale
  • Clinica
    • Esordio
      • Età: < 20 anni
      • Ptosi
    • Occhi
      • Ptosi
      • Oftalmoplegia, Esterna
    • Muscolo
      • Debolezza
        • Prossimale
        • Insufficienza respiratoria: Con la progressione della malattia
        • Viso
        • Disfonia
        • Disfagia
        • Decorso: Progressione lenta
      • Deperimento
        • Progressiva all'emaciazione
        • Scapole alate
    • CNS: Ritardo mentale; Deficit della memoria
    • Deformità spinali: Rigidità; Lordosi; Cifosi
    • Cardiaco: Miopatia o aritmie
    • Gastrointestinale (GI): Nausea, Flatulenza, Pienezza addominale, Diarrea - ricorrente, Perdita di appetito
  • Laboratorio
    • Muscolo
      • Istochimica: Fibre SDH+ e COX
      • mtDNA
        • Delezioni multiple: Dimensioni maggiori rispetto alle mutazioni POLG1
        • Deplezione: Numero ridotto di copie
        • 7S DNA (componente a singolo filamento dell'anello di spostamento mtDNA (ciclo D)): Aumentato
      • Catena respiratoria: Carenze dei complessi I o I+IV
    • MRI: Atrofia cerebellare
  
  
• Oftalmoplegia esterna, Intolleranza all'esercizio fisico ed encefalopatia (PEOB2) ¹⁹⁶
  ● Ribonucleasi 1 (RNASEH1) ; Cromosoma 2p25.3; Recessiva
  
  • Epidemiologia: 6 famiglie; 13 pazienti
  • Genetica
    • Mutazioni: c.G424A, p.Val142Ile; c.C469T, p.Arg157*; c.C554T, p.Ala185Val
  • Proteina RNASEH1  
    • Endonucleasi
    • Presente nel nucleo e nei mitocondri
    • Digerisce la componente RNA degli ibridi RNA-DNA
    • I nuclei, ma non i mitocondri, hanno la seconda ribonucleasi: RNase H2
    • Replicazione del mtDNA
  • Clinica
    • Età dell'esordio: Da 13 ÷ 45 anni
    • Limitazione del movimento degli occhi   
      • Esordio: Precoce nel corso della malattia
      • Oftalmoplegia esterna: Progressiva
      • Ptosi
    • Muscolo
      • Intolleranza all'esercizio fisico
      • Mialgie
      • Debolezza: Troncale > Arti
      • Disfagia
      • Respiratoria: Successivamente
      • Alcuni pazienti: Viso; Collo Posteriore
    • Riflessi tendinei: Aumentati o diminuiti
    • Atassia: Disturbi dell'andatura, Dismetria , Disartria
    • Altro CNS: Alcuni pazienti
      • Deficit cognitivo
      • Paraparesi spastica
  • Laboratorio
    • Muscolo
      • Fibre muscolari SDH+, COX-
      • Anormalità degli enzimatici ossidativi; Ridotti i complessi I e IV
      • mtDNA: Multiple differenti anomalie o riduzione
      • Ultrastruttura: Mitocondri allungati e iperfusi
    • MRI cerebrale: Cerebellare > Atrofia bulbare
    • CK serico: Leggermente alto
    • Lattato serico: Leggermente alto
    • NCV: Lieve neuropatia, ? Caratteristiche demielinante 
    • EMG: Denervazione
  
  
• Oftalmoplegia esterna + Miopatia e CNS (PEOB5)
  ● Topoisomerasi, DNA, III, alfa (TOP3A) ; Cromosoma 17p11.2; Recessiva
  
  • Epidemiologia: 1 paziente
  • Genetica
    • Mutazioni: Met100Val; Arg135Ter
    • Disturbo allelico: Microcefalia, restrizione della crescita e aumento dello scambio cromatidico 2 (MGRISCE2)  
  • Proteina TOP3A
    • Ubicazione: Matrice mitocondriale
    • Funzione: Scollegamento dei filamenti parentali nella fase finale della replicazione del DNA nucleare e mitocondriale
  • Clinica
    • Età dell'esordio: 6a o 7th decade
    • Occhi: Ptosi; Oftalmoplegia esterna
    • Debolezza: Collo; Prossimale
    • Atassia: Dismetria ; Disartria; Andatura
    • Riflessi tendinei: Normali
    • Disturbo dell'umore
    • Cardiaco: Aritmie
  • Laboratorio
    • CK serico: 251
    • NCV: Neuropatia sensoria
      , Lieve
    • ECG: Tachicardia; LVEF ridotta