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SINDROMI MOTORIE EREDITARIE (SMA, SLA + ...)

Atrofia muscolare spinale (SMA0; SMA1; SMA2; SMA3; SMA4; SMA 5q)

SMA: Caratteristiche cliniche   Congenite     Artrogriposi     SMA 0   Tipi: 1; 2; 3; 4   Motoneuroni inferiori SMA: Clinica - Correlazioni genetiche SMA: Esame genetico SMA: Patologia SMN geni: SMN1; SMN2 Proteina SMN Altre correlate e geni vicini Di: Andrew Kornberg MD

Hoffman ~1891

SMN1 mRNA il  90% del pre-mRNA splicciato per l'intera lunghezza del SMN SMN2 mRNA l'80% del pre-mRNA splicciato al SMN senza l'esone 7, lo SMN senza esone 7 è instabile e viene rapidamente degradato

• Storia
  • La SMA venne descritta indipendentemente da Werdnig e Hoffmann nel 1891
  • Werdnig descrisse la condizione come "distrofia neurogena"
  • Hoffmann
    • Stabilì la natura spinale della malattia
    • Coniando il termine: "Atrofia muscolare spinale"
• Gene SMN1 (SMN telomerica (SMN^T))
  
  • Relazioni nella malattia
    • SMA: Mutato nel 95% dei pazienti
    • SLA: Aumento della frequenza (2x) di 1 o 3 copie del gene
  • Contiene 9 esoni
  • Codifica una proteina contenente 294 aminoacidi
  • Il numero di copie del gene SMN1 ⁸: Varia
    • 1 copia di SMN1 su ciascun cromosoma
      • 82% ÷ 96% del individui normali
    • 2 copie di SMN1 su un cromosoma
      • 4% ÷ 18% degli individui normali
    • La variabilità rende complicata l'esaminazione degli eterozigoti
  • Struttura del SMN1: Fortemente omologa al SMN2
    • Gli esoni 7 e 8 contengono specifica del gene sequenza nucleotidica
      • Alcune differenze dal SMN2
    • Potenziatore di splice esonica ricco di AG  nell'esone 7 del SMN1
      • Il potenziatore aumenta l'inclusione dell'esone 7 nella proteina
  • DNA cromosomico circondate il gene SMN1
    • Composizione: Grande duplicazione invertita
    • La duplicazione ha copie telomeriche (t) e copie centromeriche (c)
    • Ogni copia della duplicazione contiene almeno 4 geni
      • SMN
      • Altri: p44; NAIP; H4F5
    • Caratteristiche delle unità DNA ripetute
      • Presenti su ciascuno cromosoma
      • 0 ÷ 4 copie
  • Mutazioni genetiche (SMN1 telomerico; SMN^T)
    • Correlate alla presenza di sindromi della malattia SMA
• Gene SMN2 (SMN centromerico (SMN^C))
  • Relazioni nella malattia
    • Numero di copie: Più correlate a minore gravità della SMA
    • Sostituzione c.859G>C: SMA meno grave
  • Localizzazione del gene: Centromerico al gene SMN 1 
  • Forte omologia a SMN1: 5 differenze nucleotidiche
    • Introni: Una differenza nel 6; Due nel 7
    • Esoni: 2 Differenze
      • Esone 7 (C a T): Traslazionalmente silente
      • Esone 8: Regione 3' non traslata
  • Le differenze nucleotidiche dal SMN1 producono uno splicing del SMN alterato 
    • Può produrre sequenze aminoacidiche identiche al SMN1
      • Se traslato completamente
      • Quantitativo: 10% del gene SMN1
    • Spesso produce proteine SMN più piccole del SMN1
      • Il trascritto del gene SMN2 viene spesso splicciato all'esone 5 o 7
      • 70% ÷ 80% dei trascritti SMA2 mancano dell'esone 5 e/o dell'esone 7
    • Meccanismo dello splicing alterato
      • Le alterazioni di singoli nucleotidi dal SMN1 al SMN2 avvengono nel motivo eptamero del potenziatore di splicing dell'esone
      • Nuova sequenza nucleotidica (C a T)
        • Crea un silenziatore di splicing esonico: L'inibizione è dipendente dal hnRNP A1 ³⁷
        • ? Il motivo eliminato viene riconosciuto dal fattore di splicing
          • Il motivo eptamero viene riconosciuto dal: Fattore di splicing, ricco di  arginina/serina (SF2/ASF)
          • L'alterazione nucleotidica abroga il potenziatore dello splicing di esone dipendente da SF2/ASF
  • Numero di geni SMN2 ⁸: Uno o copie multiple
    • Normali: Nessuna copia di SMN2 9%; 1 copia di SMN2 42%; 2 copie di SMN2 46%; 3 copie di SMN2 3%
    • Portatori di SMA: Nessuna copia di SMN2 1%; 1 copia di SMN2 18%; 2 copie di SMN2 47%; 3 copie di SMN2 31%; 4 copie di SMN2 3%
    • Pazienti con la SMA
      • 2 o più copie di SMN2 
      • La riduzione di numero del gene SMN2 è correlata con l'aumento di gravità della SMA
  • Delezioni omozigotiche del SMN2: Malattie associate
    • Più comune nelle sindromi dei motoneuroni inferiori e MMN
    • SLA sporadica: Più comune; Sopravvivenza più breve
• Geni correlati o vicini nel cromosoma 5q
  • locus cromosomico di SMN1: Generale
    • Regione di 500 kb complessivi del cromosoma 5q13
    • Contiene elementi genetici ripetitivi a grande e piccola scala
    • Locus di insolita instabilità genetica
    • Frequenti mutazioni spontanee
    • La regione di 500 kb contiene 3 geni: SMN, NAIP, e p44
      • I 3 geni sono localizzati in un locus di DNA duplicato e invertito (6 geni)
      • I geni telomerici sono geni funzionali
      • I geni centromerici rappresentano copie disfunzionali
      • La struttura genetica è unica degli umani
  
  
  
  
  • Proteina inibitoria dell'apoptosi neuronale (NAIP)
    • Femmine: Assenza della NAIP fortemente associata con fenotipo grave
    • Maschi: Nessuna relazione tra delezione della NAIP e fenotipo
  • Fattore basale di trascrizione (Btf2-p44)
    • Deleto nel 15% dei pazienti con la SMA
  • C212/H4F5
    • C212: Marcatore microsatellite multicopia in un introne della H4F5
    • Riduzione o assenza degli alleli in
      • SMA di tipo I: 94%
      • SMA di tipo II: Frequenza tra tipo I e controlli
      • SMA di tipo III: Leggermente più frequente che nei controlli
    • Il gene più vicino alla SMN
    • Funzione sconosciuta
  • Sequenza simile ai retrotrasposoni
    • Trascritto dentro il RNA
    • Trascritto inverso dentro il cDNA
    • Reintegrato come cDNA dentro il genoma in una nuova locazione
• Proteina SMN: 38 kD o varianti di splice più piccole
  • Espressione della SMN
    • Da entrambi i geni SMN1 e SMN2 
    • Splicing di trascritti
      • Proteina SMN1 (SMN^T)
        • 90% a piena lunghezza
        • 10% mancante dell'esone 5
        • Potenziatore di splice esonico ricco di AG nell'esone 7 della SMN
          • Aumenta l'inclusione dell'esone 7 nella proteina
      • Proteina SMN2 (SMN^C)
        • Piena lunghezza: 20% ÷ 40%
        • Mancante dell'esone 5, o 7, o di entrambi: 60% ÷ 80%
        • La maggiore parte delle SMN2 vengono splicciate per generare una isoforma corta della proteina SMN senza l'esone 7
          • Meno stabile: Emivita breve
          • Auto oligomerizzazione scarsa
    • Localizzazioni anatomiche
      • Livelli elevati: Cervello e midollo spinale; Reni; Fegato
      • Livelli moderati: Muscoli scheletrici e cardiaco
    • Localizzazioni cellulari: Inclusioni nucleari e citoplasmatiche (gemme)
      • Nuclei: Variante da 34kDa
        • Localizzata ai corpi gemma e ai nucleoli
        • Vicino alla membrana nucleare
      • Citoplasma: Variante da 38kDa
        • Specialmente nei neuroni motori
        • Dendriti pericari e prossimali ± assoni
        • La maggiore parte delle cellule: Non associata con organellI
        • Neuroni motori: Può essere associata con elementi del citoscheletro e delle membrane mitocondriali
    • Livelli nei tessuti
      • I più alti durante lo sviluppo
      • Iporegolazione della SMN: Dal primo periodo postnatale all'età adulta
  • La SMN Interagisce con altre proteine
    • Generale
      • Auto oligomerizzazione: Via terminali N e C (Esone 7)
      • SMN e gemine 2 ÷ 5 formano un complesso multiproteico
      • Si assemblano nel citoplasma
      • Traslocano nel nucleo: Localizzate nelle gemme
      • Funzione del complesso: Formazione citoplasmica, importazione nel nucleo, e rigenerazione di snRNP spliceosomici
    • SIP1 (Gemina 2)
      • Forte interazione: Forme complessi eteromerici con SMN
      • Attaccata via terminale N della SMN
      • Localizzazione: Corpi gemma in nucleo
      • Localizzazione
        • Colocalizza con SMN nel nucleo e nel citoplasma
        • SMN non colocalizza con SIP1 nei neuriti dei neuroni motori
      • SMN e SIP1 formano parte del complesso di proteine con proteine Sm nucleo e snRNP U1
    • Altre Gemine
      • Gemina 3 (dp103) : DEAD box putative RNA elicasi
      • Gemina 4
      • Gemina 5
      • Gemina 6
    • Proteine del nucleo spliceosomico snRNP (Sm)
      • B/B'; D1-3; E; F; G
      • Via dominio tudor centrale 
      • Necessari per l'assemblaggio degli U snRNP: Ipermetilazione 5'cap; Importazione dentro il nucleo
    • snRNA U1 e U5 spliceosomici
      • Via terminale N della SMN
      • Localizzati nel citoplasma
    • Proteina HnRNP U e fibrillarina : Localizzate nei nucleoli
    • Bcl-2 : Coespressa con SMN
      • Fornisce protezione sinergica contro l'apoptosi indotta Bax o Fas
    • Attivatore della trascrizione nucleare E2 del papillomavirus: Via Terminale C
    • Profilina 2
      • Proteina legante l'actina, associata ai microfilamenti,specifica dei motoneuroni 
      • Azione: inibisce la polimerizzazione dell'actina
      • Interazione della SMN: Via motivo Pro5-X17-Pro10-X17-Pro5 codificato dagli esoni 4, 5 e 6 del gene SMN
  • SMN: Funzioni generali ⁵¹
    • Nucleare: Rigenerazione del complesso di splicing attivo 
      • Parte del complesso regolante l'assemblaggio degli U snRNP spliceosomici (complesso proteine-RNA)
      • Componente essenziale dello spliceosoma che catalizza lo splicing pre-mRNA
      • Collegato al controllo della sintesi delle proteine e all'espressione della nuova isoforma della proteina
    • Assoni
      • Può avere un ruolo nel trasporto assonale del mRNA
      • Promuove la crescita verso l'esterno dei neuriti e/o la maturazione neuromuscolare ²³: La sua iporegolazione causa
        • Una guida aberrante degli assoni con eccessiva ramificazione assonale
        • Ridotta velocità di crescita
        • Crescita ridotta delle dimensioni del cono
        • Anormali raggruppamenti dei canali del calcio nella crescita del cono
      • Assonogenesi: Può essere correlata alla isoforma splicciata della proteina SMN
    • Muscoli: SMN knockout produce miopatia
    • Correlazioni con malattie
      • Proteine SMN mutanti: Attività legante RNA ridotta
      • Meno proteina SMN e corpi germinali nei tipi più gravi di SMA
  • SMN: Localizzazioni neuromuscolari
    • Nervi
      • SMN si accumula in strutture simili a coni in crescita durante la differenziazione neuronale
      • La delezione selettiva della SMN nel nervo cause la perdita di neuroni motori
    • Muscoli
      • SMN concentrata alle NMJ
      • SMN citoplasmatica alta durante la formazione delle NMJ e ridotta con la maturazione delle NMJ
      • La delezione selettiva della SMN nel muscolo produce miopatia ²⁴
  • Funzione di splicing della SMN: Ubiquitaria
    • Interagisce sia con le proteine leganti al RNA che con lo RNA
    • Elemento legante RNA nell'esone 2a
    • Metabolismo post trascrizionale del RNA nucleare
      • Durante la biogenesi spliceosomica degli snRNP e lo splicing pre-mRNA
      • Correlata ai spliceosomi
    • snRNP spliceosomici: Le proteine SMN correlate promuovono il trasporto dal citoplasma al nucleo
    • L'inibizione porta a
      • Biogenesi degli snRNP spliceosomici ridotta
      • ? Ridotta conversione del pre-mRNA (con introni) a mRNA (nessun introne)
• SMN: Clinica - Correlazioni genetiche ²
  • Epidemiologia
    • Incidenza della malattia: 1 ogni 6.000 ÷ 10.000 nascite ²⁵
    • 2a più frequente malattia autosomica recessiva dell'infanzia (Dopo la fibrosi cistica)
    • Frequenza dei portatori delle mutazioni SMN1 nella popolazione generale: 2% ÷ 3%
  • SMN1 (SMN^T; gene SMN telomerico) mutazioni e malattia
    • Mutazioni SMN1 presenti nel 95% dei pazienti con la SMA
    • Geni SMN1 e SMN2: Correlazione con la gravità della malattia

      CROMOSOMI 5q Tipica SMN mutazioni in SMA
      SMN1 Gene normale Tipi di mutazione SMN1     Delezione : SMA più grave     Conversione a gene SMN2 : SMA più lieve Gene SMN2 : Variazioni     Più copie: Correlate con SMA più lieve.     Mutazioni SMN2 da sole: Non producono la SMA

      • Malattia più lieve (SMA II o III)
        • Numero di copie del gene SMN2 aumentato
      • Assenza sia dei geni SMN1 che degli SMN2
        • Letale
      • SMA di tipo 0: Nessun gene SMN1 e 1 copia del SMN2
        • Grave debolezza
        • Morte < 1 mese di età
      • SMA di tipo I: Mutazioni
        • Maggiormente delezioni SMN1
        • Poche mutazioni puntiformi missenso in SMN1
        • Numero di copie del gene SMN2: Spesso 2
      • SMA di tipo II
        • le mutazioni convertono il gene SMN1 in SMN2
        • Numero di copie del gene SMN2: > 3
        • Mutazioni puntiformi missenso più comuni
      • SMA di tipo III
        • Numero di copie del gene SMN2: > 3
        • Mutazioni puntiformi missenso più comuni
    • Quantitativo totale della proteina SMN a intera lunghezza
      • ? Migliore correlazione con la gravità della SMA
  • Delezioni SMN1 (SMN^T)
    • Solitamente coinvolgono gli esoni 3, 6, 7 e 8
    • 95% delle SMA: Assenza omozigotica dell'esone 7 del gene SMN1 
    • Rara omozigosi per selettiva delezione di 7 e 8
      • Clinicamente normale, o solamente debole lievemente
    • Delezioni SMN più grandi 
      • Associate con insorgenza più precoce e malattia più grave
      • Possono colpire altri geni vicini
    • Si possono avere ibridi SMN di SMN2 (centromerica) e SMN1 (telomerica)  
      • Esone 7 centromerico e esone 8 telomerico 
      • Solitamente associati con SMA 2 o 3
    • Meccanismi producenti delezioni SMN1 nella prole ²⁵
      • Entrambi genitori con una copia di SMN1
        • Mutazioni SMN1 su un cromosoma in ciascuno genitore
        • Rischio di ricorrenza per un altro bambino con la SMA: Alta (25%)
      • Riarrangiamenti De novo
        • Delezioni nuove nel gene SMN1 di 1 genitore: Il numero di copie di SMN1 dai genitori è 2 
        • L'altro genitore è portatore di delezione della SMN1: Il numero di copie di SMN1 è 1
        • Frequenza: 2% di SMA
        • Meccanismi dei riarrangiamenti: 2 tipi differenti
          • Crossing-over ineguale tra unità ripetute durante la meiosi paterna
          • Conversione di parte del gene SMN1 in SMN2: Esone 7 della SMN2 e Esone 8 della SMN1
        • Rischio di ricorrenza per un altro bambino con la SMA: Basso
      • Duplicazione SMN in cis: Un genitore con 2 geni SMN su un allele e 0 sull'altro
        • Normale il totale del numero di copie della SMN1: 2
        • 50% di possibilità di trasmettere il gene con la delezione SMN1
        • Rischio di ricorrenza per un altro bambino con la SMA: Alta (25%)
        • Frequenza della duplicazione SMN in cis nei genitori SMA: 3% ÷ 8%
        • Frequenza della duplicazione SMN in cis: 0,1% della popolazione
    • Delezioni nel solo nel gene SMN2 sola non correlate alla SMA
  • SMN1 (SMN^T) mutazioni puntiformi missenso
    • Frequenza: Rara
      • 3,6% della SMA 5q13
      • La più alta nella SMA di tipo III
      • La più bassa nella SMA di tipo I 
      • ? Più alta in alcune popolazioni non europee: Sudafricani neri
      • L'altro allele: Delezioni SMN1
    • Localizzazione
      • Cluster alla 3' fine del gene
      • Esone 6: Fra codoni 258 ÷ 279
      • Oligomerizzazione modulare del dominio
        • Correlazione tra oligomerizzazione (autoassociazione) residuale della SMN e gravità
        • SMN I: Mutazioni con grave perdita di funzione (G279V e Y272C)
        • SMN II e III: T274I e S262I
      • Il motivo ricco di tirosina/glicina presente anche nella proteina legante al RNA 
      • Mutazione della terminazione dell'esone 3 (425del5; W102X): Salto dell'esone; Fenotipo lieve
    • Conseguenze della mutazione
      • Maggiore interferenza con con l'oligomerizzazione della SMN
      • E134K: Altera il legame della proteina Sm; Fenotipo SMA grave
      • Clinica: SMA II e III fenotipi comuni
  • SMN2 (SMN^C)
    • Numero di copie associato con la gravità della malattia della SMA 
      • La maggiore parte dei pazienti con la SMA hanno ≥ 2 geni SMN2
      • SMA I (Grave): 2 o 3 copie del gene della SMN2
      • SMA II: 3 copie della SMN2
      • SMA III: 4 ÷ 8 copie della SMN2, eccetto che con la mutazione G287R della SMN2
      • Asintomatica con delezione SMN1 omozigotica: 5 copie della SMN2 ⁴⁷
    • Sostituzione c.859G>C (G287R) ⁶⁹
    • Epidemiologia: Descritti 3 pazienti
    • Genetica
      • Pazienti SMA di tipo III
        • Hanno meno copie SMN2 del previsto
        • Hanno solo copie del gene SMN2 mutato (G287R), o in combinazione con il gene SMN2 solito
      • Popolazione normale: SMN2 mutato non comune
    • Proteina SMN
      • Prodotta più proteina SMN a intera lunghezza
      • Effetto della mutazione correlato alla modificazione dello splicing
    • Clinica: SMA meno grave del prevedibile dal numero di copie di SMN2
      • Forza prossimale: Ridotta leggermente o moderatamente; Peggiore nei flessori delle anche e negli estensori delle ginocchia
      • Pazienti spesso SMA di tipo III
    • Delezione SMN2 ²⁰: Omozigotica
      • Genetica
        • Mutazione: Delezione dell'esone 7 nel gene SMN2
        • Popolazione normale: Delezione omozigotica 5% ÷ 9%
        • Aumentata incidenza della delezione SMN2 omozigotica nelle sindromi D-LMN: 36%
      • Clinica: Sindromi dei motoneuroni inferiori distali
        • Debolezza: Distale; asimmetrica; Estremità superiori e inferiori
        • Decorso: Rapidamente o lentamente progressivo
      • Differenze dalle altre sindromi LMN
        • Età dell'insorgenza più precoce (40 vs 56 anni): Alcuni giovani di 15 anni
        • Minore preponderanza dei maschi: Rapporto M:F di 1,5 vs 2,5
        • Coinvolte sia le braccia che le gambe
  • Mutazioni SMN non trovate nella SLA sporadica o famigliare
  • Delezione della proteina inibitoria dell'apoptosi neuronale (NAIP)
    • Si ha nel 35% dei pazienti con la SMA
    • Nella SMA: Si ha virtualmente sempre con le delezioni SMN
    • Coinvolge l'esone 5
    • Raramente si ha anche nei non affetti
    • Più comune nella SMA di tipo I (45% - 66%) che nelle II o III (5% - 16%)
    • Assenza della NAIP: Correlato con il fenotipo grave nelle femmine, non nei maschi
  • Rari (2%) i pazienti SMA 5q senza la delezione SMN o la NAIP
  • Proteina modificatrice: Plastina 3 (PLS3)
    • Femmine con delezione SMN1 non affette: Espressione più alta
• Caratteristiche cliniche: SMA congenita (5q) con artrogriposi
  • Ipotonia grave
  • Movimenti: Assenti; Insufficienza respiratoria alla nascita
  • Nervi cranici: Diplegia facciale; ± oftalmoplegia esterna
  • Contratture: Specialmente ginocchia
  • Decorso: Morte < 30 giorni
  • Patologia
    • Perdita di assoni mielinizzati motori e sensori
    • Neuroni motori: Preservati, rigonfi
  • Escludere la SMA collegata a X
• Caratteristiche cliniche: Werdnig-Hoffmann (Tipo 1)

  Da: A Kornberg MD

  • Insorgenza
    • Solitamente prima dei 3 mesi
    • Gamma
      • 0 ÷ 6 mesi
      • Alcuni con movimenti fetali diminuiti in utero 
    • Insorgenza acuta in pazienti occasionali ¹³
      • Prime settimane o mesi: Normale sviluppo
      • Dopo 1° pochi mesi: Nuova debolezza; Nessuna nuova pietra miliari motoria
      • Perdita dei moto neuroni
  • Clinica
    • Debolezza
      • Diffusa; Prossimale > distale
      • Grave
      • Alimentazione scarsa
      • Insufficienza respiratoria: Respirazioni paradosse
      • Risparmio di facciale e oculomotorio
    • Ipotonia
    • Fascicolazioni: Lingua
    • Riflessi tendinei: Ridotti o assenti
    • Intelletto: Normale; Faccia sveglia
    • Prognosi
      • Insufficienza respiratoria
      • Morte: 50% entro 7 mesi; 95% entro 17 mesi
      • Decorso cronico nel 5%
  • Patologia
    • Muscoli
      • Atrofia di grandi regioni di fibre muscolari raggruppate
      • La maggiore parte delle fibre più grandi sono di tipo I
        
    • Midollo spinale
      • Corno anteriore: Perdita del moto neurone
    • Patologia cellulare
      • # dei corpi germinali nei fibroblasti correlato con la gravità della malattia
      • SMA I midollo spinale: Riduzione di 100 volte della proteina SMN
  • Variante: Debolezza facciale e oftalmoplegia
• Caratteristiche cliniche: Kugelberg-Welander (Tipi II e III )
  

  Da: M Ryan MD

  • Classificazione
    • Tipo II: Intermedia
      • Insorgenza: Spesso < 18 mesi
      • Mai in piedi
      • Aspettativa di vita
        • Spesso accorciata
        • Morte > 2 anni
      • Escludere: SMA2
    • Tipo III: Lieve
      • Insorgenza: Spesso > 18 mesi
      • In piedi indipendentemente
      • Aspettativa di vita
        • ± accorciata
        • Morte nell'età adulta
  • Insorgenza
    • Fanciullezza o giovanile
    • Crampi possono essere il 1° sintomo
      • EMG: Lievi alterazioni neurogene
  • Clinica
    • Debolezza
      • Prossimale; Simmetrica
      • Grado di gravità variabile
        • Alcuni non camminano mai
          • Prognosi scarsa
          • Scoliosi precoce
        • Ad insorgenza più tarda: Prognosi migliore
        • Respiratorio: Disturbi del sonno con capacità vitale < 65%
      • Progressione
        • La maggiore parte hanno perdita di funzioni con il tempo
        • ? Cambiamenti nella forza con il tempo
          • Difficili da misurare
        • Elettrofisiologia
          • Perdita progressiva di unità motorie
    • Tremore
    • Riflessi tendinei: Ridotti
    • Fascicolazioni
• Caratteristiche cliniche: SMA 5q - Ad insorgenza più tarda (Tipo IV)
  • Insorgenza: giovanile o adulta
  • Clinica
    • Debolezza
      • Distribuzione
        • Prossimale
        • A zone: Psoas; Quadricipite > Tendine del poplite; Tricipiti
        • Simmetrica o asimmetrica
      • Progressione
        • La maggiore parte hanno perdita di funzioni molto lenta con il tempo
        • ? Cambiamenti nella forza con il tempo: Difficili da misurare
    • Fascicolazioni
    • Riflessi tendinei: Ridotti
  • Decorso
    • Spesso la deambulazione continua
    • Aspettativa di vita: Normale
• Sindromi dei motoneuroni inferiori

  Midollo spinale nella SMA Le radici anteriori sono atrofiche

  • Genetica
    • SMN2 delezioni: Aumentata incidenza della omozigosità
      • Sindromi dei motoneuroni inferiori distali (36% vs 5% nella popolazione generale)
    • Occasionali delezioni omozigotiche SMN1
  • Clinica
    • Distale > prossimale
    • Asimmetrica
    • Debolezza progressiva
      • Più lenta con delezioni SMN^C che con SMN^T 
    • Nessuna storia familiare
• Patologia
  • Patologia muscolare
    • Atrofia a gruppi
    • Fibre grosse: Maggiormente di tipo 1; Ipertrofiche
    • Fibre sottili mista o di tipo 2
    • Sviluppo: La debolezza muscolare e l'atrofia possono precedere la perdita dei neuroni motori
  • Midollo spinale ²⁶
    • Perdita di neuroni motori nel corno anteriore
      • Periodo di tempo: Dalla 12a settimana di gestazione alla nascita; Simile al periodo della normale morte cellulare
      • Apoptosi: Aumentata solamente 12 ÷ 16 settimane, Non postnatale
    • Postnatale: Cambiamenti morfologici in alcuni neuroni motori
      • La riduzione nel Nissel centrale
      • Spostamento periferico dei nuclei
    • Radici anteriori: Atrofiche
• Esame genetico
  • Delezioni SMN in > 95%: Esoni 7 e 8 esaminati per le delezioni
  • Esaminazione dei portatori
    • Quantificazione del numero dei geni SMN1
    • Non scopre i portatori con più di 1 gene SMN1 su un cromosoma
• Trattamento e cura
  • Supporto respiratorio
  • Cura della scoliosi
  • Nutrizione
• Trattamenti sperimentali: Aumento dell'espressione della SMN2
  • Inibitori della istone deacetilasi (HDAC): Non aumento specifico
    • Fenilbutirrato
    • Valproate: 250 mg ÷ 500 mg bid po
• Modelli di topo: I topi normalmente non hanno il gene SMN2
  • Assenza della SMN1 con espressione transgenica della SMN2: Maggiore espressione della SMN2 ® Malattia meno grave
  • SMN1 eterozigoti con ~50% di riduzione della proteina SMN: Fenotipo della SMA di tipo 3 

Atrofia muscolare bulbo-spinale (BSMA; Sindrome di Kennedy; collegata a X)

Proteina recettore degli androgeni Caratteristiche cliniche Correlazioni genetico-cliniche Epidemiologia Caratteristiche di laboratorio Insorgenza Meccanismi patogeni Patologia
	Atrofia muscolare bulbo-spinale Ginecomastia

• Proteina recettore degli androgeni
  • Famiglia: Recettore degli ormoni steroidei/tiroidei 
  • Fosfoproteina
  • Domini
    • Terminale N: Contiene ripetizione poliglutaminica (Esone 1)
    • Centrale
      • Legante al DNA
      • Contiene 9 residui di cisteina invarianti
      • Si lega agli ioni zinco in 2 dito a zinco
      • Segnale di localizzazione nucleare
    • Terminale C
      • Si lega a 2 ligandi biologicamente attivi
        • Testosterone
        • Diidrotestosterone
  • Localizzazioni cellulari
    • Recettore slegato nel complesso aporecettore con la proteina shock termico
    • Legato l'ormone
      • Il recettore trasloca al nucleo
      • Si lega come dimero al DNA attraverso il dominio dito a zinco
  • Funzione neuronale: Ha un ruolo nella sopravvivenza cellulare e nella crescita dendritica
  • Collegamento esterno: Recettore degli androgeni
• Lunghezza delle ripetizioni CAG: Correlazioni genetiche e cliniche
  • Ripetizioni CAG normali ⁴⁶
    • lunghezza: 9 ÷ 39 ripetizioni
    • Media delle lunghezze nelle popolazioni
      • Africani Americani: 19÷20
      • Caucasici: 21÷22
      • Asiatici: 22÷23
      • Ispanici: 23
    • Localizzazione: Esone 1
  • BSMA: Ripetizioni CAG lunghe
    • BSMA: 40÷65 ripetizioni CAG
    • Effetti della lunghezza delle ripetizioni CAG
      • Più lunghe
        • Malattia ad insorgenza più precoce
        • ? Malattia SBMA più grave
        • Spermatogenesi danneggiata
        • Nessun effetto sulle specifiche caratteristiche cliniche
      • Lunghezza inversamente correlato con l'attività trascrizionale del recettore per gli androgeni
    • Trasmissione
      • Lunghezza delle ripetizioni normale: Trasmessa senza cambiamenti; Mutazione de novo rara
      • Ripetizioni espanse: Espansioni o contrazioni nel 25% degli eventi meiotici
      • Trasmissione paterna: Numero maggiore delle espansioni delle ripetizione CAG 
      • Trasmissione materna: Contrazione o espansioni del numero delle ripetizioni CAG 
  • Cancro della prostata
    • Minori ripetizioni CAG (< 18)
      • Aumentata frequenza, specialmente a giovane età
      • Estensione extraprostatica, metastasi distanti, o ad alto grado istologico
    • Cellule prostatiche del tumore
      • Mutazioni missenso somatiche doppie dentro le ripetizioni AR CAG
        • (CAG)22CAA ÷ (CAG)12CTG(CAG)6CTGCAA
      • Interrompe il tratto poli Q con 2 leucine
    • Mutazioni puntiformi AR: Cellule del cancro alla prostata metastatiche
  • Insensibilità androgena
    • Completa : Codoni di stop prematuri
    • Parziale
      • Sindrome di Reifenstein : Mutazioni puntiformi
      • Sindrome di Kennedy: Atrofia muscolare bulbo-spinale
  • Altri disturbi associati con la lunghezza delle ripetizioni AR CAG 
    • Insufficienza uditiva ereditaria
    • Schizofrenia
    • Iperplasia prostatica benigna
    • Rischio di sviluppo di cancro alla mammella e dell'endometrio
• Meccanismi patogeni: Aumento della funzione tossica ® Degenerazione neuronale
  • Tratto poliglutaminico grande ® Parziale proteolisi dovuta all'anormale ripiegamento del recettore degli androgeni
  • Possono essere prodotte forme tronche del recettore per gli androgeni
  • Localizzazione degli aggregati: Citoplasma e nuclei
  • Aggregati
    • Possono contenere
      • Frammenti del recettore androgeno: Solo gli epitopi del terminale N
      • Componenti del proteasoma e ubiquitina; Capi proteasomici PA700 
      • Componenti chaperoni e nucleari con lunghi tratti poliglutaminici
      • Mitocondri
      • Altro: Coattivatore del recettore steroideo 1; NEDD8, Hsp70, Hsp90; HDJ-2/HSDJ; proteina legante a CREB
    • Formazione soppressa dal chaperone HDJ-2
    • ? Tossici per le cellule 
      • Per la tossicità può essere necessaria la localizzazione nucleare degli aggregati 
      • Espansioni delle ripetizioni della forma tronca della AR più tossiche della proteina ad intera lunghezza 
      • Nessuna correlazione tra la frequenza degli aggregati e citotossicità
  • Proteine probabilmente coinvolte nel meccanismo della tossicità delle ripetizioni CAG
    • Caspasi: Può distaccare il recettore per gli androgeni
    • Proteina legante a CREB (CBP) ⁴²
      • Recettore androgeno della poliglutamina espansa : Interferisce con la trascrizione del VEGF mediata da CBP
      • VEGF: Può recuperare le cellule coltivate con il recettore per gli androgeni mutante
    • Processi Sir2 ⁵⁰
      • L'aumento dei livelli di Sir2.1 riduce la tossicità della ripetizione poliglutaminica
      • Il Resveratrolo può ridurre la tossicità della ripetizione poliglutaminica
  • Perdita di funzione del recettore degli androgeni
    • Mutazioni ripetuta non CAG nel recettore per gli androgeni riducono la funzione: Non producono la BSMA stessa
    • La riduzione della funzione del recettore per gli androgeni con espansioni CAG: Può esacerbare la malattia BSMA
• Epidemiologia
  • La più comune SMA ad insorgenza adulta
  • Frequenza generale: 1 ogni 50.000
  • SBMA specialmente comune in
    • Vasa regione dell'occidente della Finlandia: Aplotipo fondatore scandinavo
    • Alcune regioni in Giappone: Effetto fondatore
  • Altri effetti fondatore
    • Differenti aplotipi fondatori in vari paesi europei e asiatici
    • Nessun aplotipo fondatore identificato nei pazienti canadesi
• Insorgenza
  

  Bocca nella BSMA tendente al sorriso e al riposo

  • Età: Media 27 anni; Gamma 15 ÷ 60 anni
  • Primi sintomi e segni: Adolescenza ³²
    • Sofferenza muscolare: Crampi o dolore
    • Affaticamento: Generale; Masticazione
    • Ginecomastia: Può essere asimmetrica
    • Debolezza: Non comune inizialmente; Può essere distale
  • Sintomi a 30 anni
    • Debolezza degli arti inferiori > superiori
    • Occasionalmente crampi
• Caratteristiche cliniche
  • Debolezza
    • Distribuzione
      • Prossimale: Simmetrica; Braccia e gambe
      • Faccia: Superiore e inferiore
      • Lingua: Debolezza; Atrofia; Fascicolazioni
    • Disfunzione bulbare
      • Disfagia: Aspirazione
      • Disartria
      • Massetere debolezza
    • Simmetrica
    • Lentamente progressiva: Su decenni
  • Altre caratteristiche muscolari
    • Fascicolazioni
      • Grandi
      • Faccia (Specialmente inferiore), lingua, tronco e arti
      • Contrazione evocate o spontanee
    • Atrofia: Specialmente faccia e lingua
    • Crampi: 50%
  • Riflessi tendinei: Assenti o ridotti
  • Sensorio: Spesso Alterazioni subcliniche
    • Vibrazioni: Ridotte; Gambe > braccia
    • Potenziali di azione dei nervi sensori piccoli (SNAP)
  • Tremore
    • Mani
    • Posturale e azione
    • Malattia a manifestazione precoce: 4a decade

      Lingua nella BSMA Atrofizzata; Debole; Si muove rapidamente

  • NESSUN segno nei motoneuroni superiori
  • Correlati alla insensibilità androgena
    • Ginecomastia (50% ÷ 70%)
    • Fertilità ridotta: Oligospermia
    • Atrofia testicolare
    • Disfunzione erettile
  • Inguine ernia: 33%
  • Altro endocrino
    • Diabete mellito in alcuni pazienti
    • Microadenoma pituitario: Raro
• Manifestazioni cliniche: Femmine eterozigote
  • Generale: Lievi manifestazioni più tardi nella vita
  • Crampi muscolari: 58%
  • Fascicolazioni: 20%
  • Atrofia della lingua e fascicolazioni: 20% in 7a e 8a decade
  • Elettrofisiologia: Denervazione cronica nel 57%
• Laboratorio
  • Elettrodiagnostica
    • I contorcimenti sono scariche raggruppate delle unità motorie, non fascicolazioni
    • Denervazione parziale cronica con reinnervazione
    • Ampiezza dei CMAP: Ridotta 23% ÷ 40%
    • Ampiezza degli SNAP: Ridotta in 80% nel surale
    • SSEP corticali: Assenti o latenza prolungata
  • Siero
    • CK: Alta; Può essere elevata nel decorso iniziale della malattia
    • Estradiolo e gonadotropina serici: Elevati
    • Disturbi lipidici
      • Iperlipoproteinemia di tipo II
      • Iperlipoproteinemia di tipo IV
      • Ipobetalipoproteinemia
  • Biopsia muscolare
    • Denervazione parziale cronica
    • Atrofia a gruppi delle fibre muscolari
    • Fibre muscolari angolari sottili: Occasionali
    • Ipertrofia delle fibre muscolari
    • NESSUNA fibra di tipo raggruppante
    • Nuclei interni
    • Predominanza delle fibre muscolari di tipo I
  • Patologia
    • Neuroni motori inferiori: Riduzione del numero in midollo spinale e tronco cerebrale
    • Sensori cellule gangliali sensorie: Riduzione del numero nei gangli della radice dorsale
    • Aggregati
      • In neuroni motori, cute e altro tessuti esprimenti recettore per gli androgeni
      • Intranucleari e citoplasmatici
• Collegamento esterno: e-Medicine

Atrofia muscolare bulbo-spinale con Ginecomastia (Autosomica dominante)¹

• Insorgenza
  • 2a o 3a decade
  • Voce nasale
  • Tremore posturale
• Sindrome dei motoneuroni inferiori
  • Lingua: Atrofia; Fascicolazioni
  • Arti
    • Debolezza: Lieve asimmetria; Prossimale + tibiale anteriore
    • Atrofia
    • Fascicolazioni
  • Riflessi tendinei: assenti
  • Normale: Sensazioni e funzioni dell'autonomo
• Nervi cranici: diminuito sguardo in alto e convergenza (50%)
• Sistemico
  • Ginecomastia
  • Nessun altro segno di insensibilità androgena
• Laboratorio
  • CK serica: Leggermente elevata
  • EMG: Denervazione acuta e cronica
  • Potenziali motori evocati (Stimolazione magnetica: Tempi della centrale conduzione prolungati

Atrofia muscolare spinale 2 ⁵

• Clinica
  • Insorgenza: 1 anno
  • Debolezza
    • Prossimale > distale
    • Simmetrica
    • Gambe > braccia
    • Funzioni motorie: Siede ma non sta in piedi e non cammina mai
  • Ipotonia
  • Atrofia muscolare
  • Riflessi tendinei: Assenti
  • Tremore: Lieve
  • Scheletrico: Circonferenza del capo piccola; Piede valgo
  • Cognitivo: Normale
  • Progressione: ?; Si possono sviluppare disturbi respiratori
• Laboratorio
  • CK serica: Normale
  • Elettrofisiologia
    • EMG: Fibrillazioni; Potenziali di azione di grande ampiezza
    • NCV: CMAP di piccola ampiezza ; Lieve rallentamento; sensori normale
  • Biopsia muscolare
    • Atrofia a gruppi
    • Predominanza delle fibre muscolari di tipo I

Atrofia muscolare spinale: Distale

Neuropatie motorie distali ereditarie (HMN distale): Caratteristiche generali ⁴⁹

• Insorgenza: Debolezza distale estensori delle dita dei piedi
• Clinica
  • Debolezza
    • Distribuzione: Distale braccia e gambe
    • Decorso: Progressivo
  • Sensorio: Normale
  • Deformità nei piedi
• Altre caratteristiche in alcuni pazienti
  • Paralisi delle corde vocali
  • Debolezza diaframmatica
  • Segni piramidali

Neuropatia motoria distale ereditaria I (HMN 1; HMN distale I)

• Insorgenza: Giovanile ÷ 40 anni; ? Anticipazione
• Clinica
  • Debolezza e atrofia
  • Distale
  • Simmetrica
  • Nessun coinvolgimento bulbare o dei motoneuroni superiori
  • Riflessi tendinei: Ridotti
  • Sensazioni: Normali
  • Progressione: Lenta
• Laboratorio
  • Velocità di conduzione nervosa: Normale
  • Biopsia muscolare: Atrofia da denervazione

• Epidemiologia: Famiglia australiana
• Nosologia
  • SLA giovanile
  • HMN distale
• Clinica
  • Insorgenza
    • Età: Media 10 anni; Gamma 3÷40 anni
    • Camminata e corsa disordinate
  • Debolezza
    • Gambe: Caviglia estensori e intrinseca dei muscoli dei piedi
    • Mani: Lieve o nessuna
  • Motoneuroni superiori
    • Tono muscolare: Aumentato (67%)
    • Risposta dell'estensore plantare (56%)
  • Riflessi tendinei: Preservati
  • Sensorio: Normale o vibrazioni ridotte
  • Deformità nei piedi: Piede cavo; Dita dei piedi a martello
  • Progressione: Lenta
• Laboratorio
  • Studi elettrofisiologici
    • NCV motoria: Media normale; Tibiale rallentata; CMAP normali
    • SNAP: Ridotte con l'età
  • Patologia nervosa: Perdita assonale
  • MRI: Normale

Neuropatia motoria distale ereditaria di tipo 2 (HMN 2A; HMN distale II)

• Genetica
  • Mutazioni HSPB8: Missenso; Lys141Asn, Lys141Glu
  • Stesso gene mutato della: CMT2L
  • Locus simile a
    • SMA congenita degli arti inferiori
    • Neuropatia scapoloperonea
• Proteina HSPB8
  • Proteina shock termico
  • Alta espressione nei neuroni motori e sensori del midollo spinale
  • Interagisce con HSBP1
  • La proteina mutata promuove la formazione di aggregati intracellulari
• Insorgenza
  • 14 ÷ 35 anni
  • Debolezza estensori delle dita dei piedi
• Debolezza
  • Estensori delle dita dei piedi
  • Progressione in 5 anni a completa paralisi di tutti i muscoli distali delle gambe
  • Gambe > braccia
• Velocità di conduzione nervosa: Normale

Neuropatia motoria distale ereditaria (HMN 2B)

• Epidemiologia: Famiglie di Inghilterra, Croazia, Belgio, Austria
• Genetica
  • Mutazioni missenso: R127W; S135F; T151I; P182L
• Stesso gene mutato della: CMT 2F

Neuropatia motoria distale ereditaria con segni nei motoneuroni superiori ²²

• Genetica
  • Allelica con
    • SLA4
    • AOA2
  • Locus simile a
    • SPG19
• Epidemiologia: Famiglie belghe, austriache e inglesi 
• Insorgenza
  • 4 ÷ 49 anni
• Clinica
  • Debolezza
    • Gambe e braccia
    • Distale: Intrinseca mani e caviglie
    • Bulbare: Normale
  • Sensorio: Solitamente normale
  • Riflessi tendinei: Normali o aumentati
  • Segno di Babinski: Positivo nel 50%
  • Piede cavo (50%)
• Laboratorio
  • Elettrofisiologia
    • Velocità di conduzione nervosa: Normale o lievemente ridotta
    • CMAP: Ampiezza ridotta
    • Sensorio: SNAP di ampiezza normale; Velocità di conduzione borderline o lievemente lenta
    • Latenza della conduzione motoria centrale: Lenta
    • EMG: Denervazione distale
  • Patologia del nervo surale: Alterazioni minori
  • MRI: Alterazioni della materia bianca in 1 paziente

SMA distale: Predominanza degli arti superiori (HMN 5A; SMAD1)

• Genetica
  • Allelica con CMT 2D
  • Mutazioni: Missenso; G240R, L129P, G526R, E71G
• Proteina GARS
• Insorgenza
  • Media: 17 anni
  • Debolezza: Mani
• Clinica
  • Debolezza
    • Eminenza tenar e 1° interosseo dorsale
    • Estremità inferiore coinvolte nel in 50% dopo 2 anni
  • Segni piramidali rari
  • Progressione molto lenta

SMA distale: Predominanza degli arti superiori (HMN 5B)⁶

• Epidemiologia
  • Famiglie europee
  • La più comune D-HMN
• Genetica
  • Mutazioni
    • Missenso
    • Esone 3
    • Asn88Ser; Ser90Leu
    • Localizzate al sito di glicosilazione N
  • Stesso gene mutato in
    • Lipodistrofia congenita Berardinelli-Seip di tipo 2: Mutazioni nulle
    • SPG 17 (Sindrome di Silver)
  • Effetti della mutazione
    • Altera il sito di glicosilazione N
    • Formazione di aggregati
• Proteina seipina
  • Proteine integrale di membrana: Reticolo endoplasmatico
  • Glicosilata
• Insorgenza
  • Età: Media 15 anni; Gamma 2 ÷ 40 anni
  • Debolezza: Mani
  • Sindrome variante: Debolezza inizialmente nelle gambe
• Clinica
  • Debolezza
    • Mani
      • Coinvolgimento precoce
      • Eminenza tenar > 1° interosseo dorsale
      • Asimmetrica
    • Estremità inferiore
      • Debolezza peroneale (60%)
      • Simmetrica
      • Deformità nei piedi (95%)
    • Prossimale: Normale
  • Motoneuroni superiori
    • Riflessi tendinei: Vivaci
    • Tono: Può essere aumentato nelle gambe
    • Risposta plantare: Flessore
  • Perdita sensoria: Vibrazioni ridotte nelle gambe
  • Iperidrosi (40%): Mani e piedi
  • Progressione
    • Molto lenta su decenni
    • Nessun paziente disabilitato gravemente
• Elettrofisiologia
  • CMAP: Piccoli
  • NCV motoria: Normale o lievemente ridotta
  • NCV sensoria: Lieve riduzione, specialmente nei pazienti più anziani
  • EMG: MUP grandi; Reclutamento ridotto
  • Tempi di conduzione dei motori centrali: Prolungati (60%)

Atrofia muscolare ulnare-mediano distale ereditaria ⁷

• ? Variante HMN 5
• Debolezza
  • Distale
  • Braccia all'insorgenza; Gambe successivamente
  • Simmetrica
• Insorgenza: Fanciullezza - Adolescenza
• Segni dei motoneuroni superiori
  • Riflessi tendinei vivaci
  • Riflessi plantari: Flessore, equivoco o estensore
• Sensorio: Normale
• Elettrodiagnostica
  • Normale velocità di conduzione nervosa
  • Latenza distale prolungata
    
    

Neuronopatia motoria distale ereditaria 7A (HMN 7A; dHMN-VII) (Coinvolgimento delle corde vocali)

• Insorgenza
  • Adolescenza o più giovane
  • Disturbi della voce o dell'andatura
• Clinica
  • Debolezza distale
    • Insorgenza: Mani; Distribuzione mediana
    • Progressione a debolezza distale delle gambe
    • Atrofia: Preminente distalmente
    • Solitamente simmetrica ma occasionale asimmetria
  • Coinvolgimento delle corde vocali
    • Distribuzione: Spesso asimmetrica; Talvolta bilaterale
    • Insorgenza: 1a o 2a decade
    • Voce: Rauca; Bassa
    • Insufficienza respiratoria: 2° paralisi bilaterale delle corde vocali
  • ± Perdita di udito neurosensoria
  • Riflessi tendinei: Ridotti distalmente nelle braccia e nelle gambe con la progressione della malattia
  • Sensazioni: Normali
  • Decorso: Progressione lenta
• Elettrodiagnostica
  • EMG: Denervazione distale nei piedi e nelle mani
  • NCV: Velocità normale ; CMAP piccoli distalmente
• Non collegata a CMT 2C

Neuronopatia motoria distale ereditaria 7B (Coinvolgimento delle corde vocali) ³⁴

• Epidemiologia: Singola famiglia
• Genetica
  • Mutazione: Missenso; G59S
  • Altre mutazioni DCTN1
    • Possono essere associate con la suscettibilità alla SLA
    • Malattia di Perry : Parkinsonismo, depressione, perdita di peso, ipoventilazione, immunocolorazione TDP 43 del cervello
• Proteina dinactina
  • Il più grande subunità del dinactina complesso da 10 milioni di dalton
  • Si lega a
    • Microtubuli
    • Dineina citoplasmatica
    • Vedi anche: Proteina Rab CMT 2B
  • Funzioni
    • Associata con il trasporto assonale di vescicole e organellI
    • Il bloccaggio della dinactina legante alla dineina: Blocca la motilità delle vescicole lungo i microtubuli
    • Può promuovere la stabilità delle sinapsi alle giunzioni neuromuscolari
  • Mutazione
    • Localizzate nella subunità p150^Glued
    • Può distorcere il ripiegamento del dominio legante ai microtubuli: Riduce il legame della  tubulina
    • Induce l'auto aggregazione della  dinactina e con la dineina (in vitro)⁵⁶
      • Associata con i mitocondri
      • L'aggregazione viene invertita dalla sovraespressione della Hsp70
• Insorgenza
  • Prima età adulta
  • Difficoltà respiratorie dovuta alla paralisi delle corde vocali
• Caratteristiche cliniche
  • Debolezza facciale: Progressiva
  • Paralisi delle corde vocali
  • Debolezza: Distale; Mani poi Piedi
  • Sensorio: Normale
• Sindrome variante: SLA o AS suscettibilità alla AS
  • Genetica
    • Ereditarietà: Dominante o sporadica
    • Mutazioni: Missenso; Thr1249Ile, Met571Thr, Arg785Trp, Arg1101Lys
    • Penetranza incompleta
  • Clinica
    • Insorgenza
      • Età: 48 ÷ 64 anni
      • Debolezza: Braccia, gambe, collo posteriore o bulbare
    • Debolezza
      • Braccia, gambe o bulbare
      • Progressione: Lenta; Durata dei sintomi = 4 ÷ > 9 anni
    • Segni dei motoneuroni superiori: Presenti
      • Riflessi tendinei: Vivaci
    • Demenza fronto-temporale
      • Alcuni pazienti senza malattia dei motoneuroni
      • 1 famiglia
  • Laboratorio
    • EMG: Denervazione diffusa
    • MRI: Normale

HMN distale: Congenita ¹⁵

• Caratteristiche cliniche
  • Insorgenza: Congenita; Contratture
  • Debolezza
    • Simmetrica
    • Gambe: Distale
    • Braccia: Prossimale e mani
  • Riflessi tendinei: Assenti nelle gambe
  • Progressione: Molto lenta o nessuna
• Laboratorio
  • CK serica: Normale
  • Studi di conduzione nervosa: Velocità normale
  • Biopsia muscolare: Predominanza di tipo I

SMA distale: Predominante nelle gambe ¹⁹

• Epidemiologia: Singola famiglia italiana
• Insorgenza: 8 ÷ 30 anni; Difficoltà a camminare sui calcagni
• Clinica
  • Debolezza
    • Gambe: Distale; Tibio-peronea
    • Braccia: Lieve; Più tardi nel decorso della malattia
    • Prossimale: Lieve; Braccia e gambe; Tarda nel decorso
  • Udito: Perdita neurosensoria nei pazienti più anziani
• Laboratorio
  • EMG: Denervazione nei muscoli distali
  • Conduzione nervosa: CMAP piccoli; NCV normale
  • Biopsia muscolare: Denervazione cronica
  • Potenziali uditivi evocati: Perdita di udito cocleare
• Vedi: SMA congenita degli arti inferiori

SMA distale 3 (DSMA 3) ²¹

• Epidemiologia
  • Famiglie libanesi e  europee
  • La maggiore parte dei pazienti probabilmente da un singolo antenato
• Genetica: Normale gene IGHMBP2
• Insorgenza: Infanzia ÷ prima età adulta; Debolezza distale
• Clinica
  • Debolezza e atrofia
    • Distale
    • Piedi > mani
    • Diaframma: Nella insorgenza infantile
    • Prossimale e tronco: Con progressione della malattia
  • Nervi cranici: Normali
  • Sensazioni: Normali
  • Riflessi tendinei: Ridotti o normali
  • Nessun coinvolgimento dei motoneuroni superiori
  • Decorso: Progressione lenta
• Elettrofisiologia
  • EMG: Denervazione
  • NCV: Normale
• Biopsia muscolare: Denervazione

HMN distale: Insorgenza nella fanciullezza

• Caratteristiche cliniche
  • Insorgenza: Prima fanciullezza
  • Debolezza: Distale; ± Quadricipite
  • Progressione: Molto lenta; Sopravvivenza almeno fino alla mezza età

Atrofia muscolare spinale distale infantile con paralisi del diaframma (SMARD1; HMN 6)

• Gene IGHMBP2
  • Mutazioni: Missenso; Nonsenso; Delezione da frameshift (esone 5) e sito di splicing donatore
• Proteina IGHMBP2 ⁶⁶
  • Fattore di trascrizione: Proteina di legame al DNA
  • Elicasi 5' --> 3'  dipendente dall'ATP: Svolge gli RNA e DNA doppi
  • Localizzazione
    • Simile alla proteina SMN1
    • Co-localizza con il meccanismo di processamento del RNA sia nel citoplasma che nel nucleo
    • Associata con ribosomi
  • Distribuzione tissutale: Generalizzata
  • Mutazioni: Danneggia l'attività della ATPasi e della Elicasi
• Caratteristiche cliniche
  • Insorgenza
    • Età: Congenita ÷ 2 anni
    • Ritardo nella crescita intrauterina
    • Insufficienza respiratoria
    • Ipotonia
  • Sofferenza respiratoria: Grave
    • Paralisi diaframmatica
    • Muscoli intercostali: Relativamente risparmiati
  • Debolezza: Predominantemente arti superiori e muscoli distali
  • Riflessi tendinei: Ridotti
  • Contratture: Occasionali; Lievi; Alle ginocchia e alle caviglie
  • Dita: Grasse
  • Decorso
    • Comune: Morte o insufficienza respiratoria a < 3 mesi
• Laboratorio
  • CK serica: Normale
  • Raggi X torace: Eventrazione del diaframma
  • Patologia del midollo spinale
    • Superiore affetto più gravemente dell'inferiore
    • Radici anteriori piccole
    • I neuroni motori rimanenti mostrano cromatolisi
  • Nervi (Surale): Perdita di assoni mielinizzati
  • Muscoli
    • Atrofia neurogena senza reinnervazione
    • Fibre grosse: Tipo I
• Variante ⁶⁷
  • Genetica: Si può avere la stessa mutazione e famiglia come malattia grave
  • Insorgenza: 2° anno
  • Debolezza
    • Distale poi prossimale
    • Disfagia
  • Respiratoria
    • Ipoventilazione nel sonno
    • Capacità vitale: Normale
  • Sopravvivenza oltre l'infanzia
• Modello di topo: Degenerazione neuromuscolare (nmd)
  • Splice donatore mutazione
  • Espressione funzionale della IGHMBP2 ridotta al 20÷25% dei controlli
  • Aspettativa di vita: 12 ÷ 138 giorni
  • Debolezza e atrofia muscolare
    • Progressive e gravi
    • Arti posteriori poi arti anteriori
    • Nessun coinvolgimento del frenico nervo o del diaframma
  • Perdita di Motoneuroni innervazione
  • Malattia genetica da gene modificatore: Sul cromosoma 13 del topo
  • Altri tessuti coinvolti se l'espressione del IGHMBP2 viene sostituita nei nervi
    • Cardiomiopatia dilatativa: CK serica alta e CK-MB
    • Muscoli scheletrici: Miopatia, lieve

Neuropatia motoria distale ereditaria di tipo Jerash (DSMA 2; HMNJ)

• Insorgenza: 6 ÷ 10 anni
• Clinica
  • Debolezza
    • Distale
    • Gambe, poi braccia entro 2 anni
    • Atrofia muscolare: Mani e piedi
    • Andatura steppante
  • Riflessi tendinei
    • Vivaci alle ginocchia; 6 ÷ 25 anni
    • Caviglie: Assenti
  • Dita piegate verso l'alto: Nei più giovani di 15 anni
• Laboratorio
  • Elettrofisiologia
    • Motorio: CMAP piccoli; NCV normale
    • Sensorio: SNAP normali
    • EMG: Denervazione cronica
  • CK serica: Normale
  • Biopsia: Nervo surale
    • Lieve riduzione del numero degli assoni mielinizzati
    • Occasionali rigenerazioni
  • Biopsia: Muscolare
    • Atrofia a gruppi
    • Fibre obiettivo
    • Predominanza di tipo I

SMA distale, collegata a X 3 (SMAX3) ⁴¹

• Epidemiologia: Famiglie brasiliane, autraliane e nordamericana
• Genetica ⁷²
  • Mutazioni
    • Missenso
    • Localizzazioni: P1386S; T994I
  • Disturbi allelici
    • Malattia di Menkes : Mutazioni con perdita di funzione
    • Sindrome del corno occipitale
    • Difetti che permettono un residuo di trasporto del rame
    • Spesso via mutazioni per perdite alla giunzione di splice coinvolgenti basi non canoniche
• Proteina ATP7A
  • ATPasi di tipo P trasportante il rame
  • Rame normale: Localizzato nella rete trans Golgi nella concentrazione basale del rame
  • Rame elevato: Ricollocato alle piccole vescicole e alla membrana plasmatica
  • Mutazioni
    • Livelli della proteina ATP7A: Normali
    • Funzioni: Insufficiente traffico della ATP7A in risposta al carico di rame
• Insorgenza
  • Età: 1 ÷ 61 anni; Più anziani in una famiglia australiana
  • Deformità nei piedi
  • Disturbi dell'andatura
• Clinica
  • Debolezza e atrofia
    • Gambe
      • All'inizio del decorso della malattia
      • Distale
      • Tibio-peronea
    • Mani
      • Solito: Con la progressione della malattia
      • All'inizio del decorso della malattia: 1 paziente
    • Prossimale: Normale
    • Sensibile alla temperatura: Pazienti occasionali più deboli con il freddo
    • Progressione
      • Lento
      • Deambulazione: Rimane indipendente
  • Riflessi tendinei: Variabili; Assenti diffusamente o nelle gambe; Possono essere normali
  • Risposta del plantare: Neutra
  • Scheletro: Piede cavo
  • Autonomo: Normale
  • Capelli: Normali
  • Articolazioni e cute: Normali
  • Femmine eterozigote: Normali
• Laboratorio
  • CK serica: Normale
  • Elettrofisiologia
    • Ampiezza dei CMAP: Ridotta o assenti
    • NCV: Lievemente ridotta o normale
    • EMG: Denervazione cronica
    • SNAP: Normali
  • Patologia
    • Nervo (Surale): Normale
    • Muscoli: Denervazione
  • Normale
    • Rapporto delle catecolamine nel plasma
    • Microglobulina β 2 nelle urine

Neuropatia motoria distale ereditaria ⁴⁵

• Epidemiologia: Famiglia del sud Italia

Neuropatia motoria distale ereditaria (HMN 2C) ⁷¹

• Epidemiologia: Singola famiglia nordamericana
• Genetica
  • Mutazione: Missenso; R7S
  • Altro: Disturbi delle piccole proteine shock termico
    • HSPB8: HMN2A e CMT 2L
    • HSPB1: HMN2B e CMT 2F
    • Cristallina αB: Miopatia miofibrillare e cataratte polari posteriori
• Proteina HSPB3
  • Funzioni delle HSP piccole: Proteine chaperoni
  • Espressa nel corno ventrale del midollo spinale
  • Interagisce con HSPB2 e HSPB8
• Clinica
  • Insorgenza
    • Età: 3a decade
    • Debolezza: Gambe
  • Debolezza
    • Distale
    • Gambe: Grave a caviglie
    • Braccia: Mani con atrofia
  • Sensazioni: Normali
  • Riflessi tendinei: Ridotti alle caviglie
• Laboratorio
  • EMG: Denervazione distale nelle gambe e mani
  • NCV: Velocità normale

Atrofia muscolare spinale: Altre

• Mutazioni
  • Localizzazione generale
    • Esone 15
    • Funzione del dominio: Interazioni con gigassonina
  • Missenso (Met539Ile; Ser547Gly)
  • Sinonime (c.1731 C/T, Asn577Asn): Portano alla
    • Espressione ridotta della UBE1
    • Modello della metilazione dell'esone 15 alterato
• Proteina UBE1
  • Sistema proteasomi-ubiquitina sistema
  • Enzima E1
  • Inizia l'attivazione e la coniugazione delle proteine simili all'ubiquitina
  • Legame alla gigassonina
• Caratteristiche cliniche
  • Insorgenza: Congenita o Infantile
  • Debolezza
    • Prossimale: Simile alla Werdnig-Hoffmann
    • Facciale: Faccia miopatica
  • Scheletrico
    • Contratture: Prossimali e dita; congenita
    • Fratture: Congenite
    • Dismorfismo facciale
  • Genitale: Testicoli non discesi
  • Morte
    • Solitamente < 2 anni
    • Associata con insufficienza respiratoria
  • Storia familiare: Aborti spontanei
• Patologia
  • Muscoli: Denervazione
  • Perdita di cellule del corno anteriore
• Escludere la SMA collegata a 5q congenita
  
  

• Insorgenza: Fanciullezza ÷ 40 anni
• Maschi affetti più gravemente
• Progressione lenta
• Alcune famiglie con paralisi delle corde vocali
  
  

• Clinica
  • Insorgenza: > 40 anni; Media = 49 anni
  • Debolezza prossimale e atrofia
  • Riflessi tendinei ridotti
  • Sensorio e bulbare: Normale
• Laboratorio
  • CK serica alta
  • EMG: Alterazioni neurogene
  • Biopsia muscolare: Neurogena
• Allelica con: SLA 8

• Epidemiologia: Molteplici famiglie
• Allelica con
  • SMA scapoloperonea
  • HMSN 2C
• Clinica
  • Età dell'insorgenza: Congenita
  • Debolezza
    • Gambe solamente: Prossimale e distale
    • Non progressiva
  • Contratture
    • Artrogriposi
    • Ginocchia e caviglie
• Laboratorio
  • CK serica: Leggermente elevata
  • Elettrofisiologia
    • EMG: Denervazione cronica; Unità motorie giganti
    • NCV: Normale motorio e sensorio
• Diagnosi differenziale
  • SMA distale degli arti inferiori

• Insorgenza: Fanciullezza con camminata ritardata
• Debolezza
  • Gambe: Prossimale e distale
  • Non progressiva
  • Coinvolge selettivamente le estremità inferiori
• Contratture: Ginocchia; Piede equino
• Elettrodiagnostica
  • EMG: Denervazione cronica con reinnervazione
  • NCV: Normale

• Epidemiologia: Okinawa, Giappone
• Clinica
  • Insorgenza: 17 ÷ 50 anni; Crampi
  • Motorio
    • Debolezza
      • Prossimale > distale
      • Inferiori > superiori
      • Simmetrica
    • Crampi
    • Fascicolazioni
    • Atrofia muscolare
    • Decorso: Progressione fino a disabilità grave
  • Riflessi tendinei: Assenti
  • Sensorio
    • Perdita: Vibrazioni e posizione delle articolazioni > Dolore
    • Disestesie: Distali
  • Tremore
  • Diabete mellito: 40% con iperglicemia
• Laboratorio
  • Iperlipidemia: 30%
  • CK serica: Alta; 200 ÷ 500
  • MRI del CNS: Normale
• Esame elettrodiagnostico
  • Ampiezza dei CMAP: Ridotta
  • Ampiezza degli SNAP: Ridotti o assenti
  • EMG: Denervazione: Fascicolazioni
• Patologia: Midollo spinale
  • Numero delle cellule del corno anteriore diminuito
  • Marcata perdita di assoni mielinizzati nel colonna posteriore del midollo spinale

• Genetica: SMN normale
• Clinica
  • Motorio
    • Ipotonia
    • Difficoltà respiratorie
    • Massa muscolare: Diminuita
    • Decorso: Morte nell'infanzia
  • Ossa
    • Osteopenia generalizzata
    • Fratture congenite
  • Altro in alcuni pazienti
    • Articolazioni: Contratture multiple
    • Difetto cardiaco congenito
    • Ipertricosi
• EMG: Neurogena
• Patologia
  • Muscoli: Atrofia; Denervazione; Fibre grosse di tipo I
  • Midollo spinale: Perdita di cellule del corno anteriore; Astrogliosi

• Mutazione: Omozigotica; Nonsenso ⁶⁸
• Proteina VRK1
  • Chinasi serine/treonina
  • Fosforila p53 e CREB
  • Localizzazione: Nucleare + qualcuna nel citoplasma e nella membrana cellulare
  • Ruolo nella formazione e nell'involucro nucleare
  • Espressione: Ubiquitaria incluso il cervello
• Insorgenza
  • Casi gravi: Prenatal o alla nascita; Morte entro mesi
  • Casi più lievi: < 6 mesi
  • Movimenti fetali: Ridotti
  • Ipotonia
  • Difficoltà di alimentazione
• Clinica
  • Motorio
    • Ipotonia
    • Debolezza
      • Iniziale: Movimenti ridotti
      • Diffusa
      • Disturbi dell'alimentazione
      • Progressiva: Deambulazione raggiunta in alcuni poi persa
    • Pietre miliari: Ritardo e declino
  • Riflessi tendinei: Ridotti o aumentati
  • Cerebellare: Atassia; Nistagmo
  • Ritardo psicomotorio
  • Contratture: Variabili; Artrogriposi nei casi gravi; Lievi nei pazienti ad insorgenza tardiva
  • Decorso: Gamma della sopravvivenza mesi ÷ 12 anni
• Laboratorio
  • CK serica: Normale
  • MRI: ipoplasia cerebellare o assenza, includendo verme; Ipoplasia del ponte nei casi gravi
  • EMG: Neurogena
  • NCV: Normale o velocità motoria e sensoria lievemente rallentata; Piccola ampiezza dei CMAP e degli SNAP
• Patologia
  • Muscoli: Denervazione; Fibre di tipo raggruppante; Atrofia a gruppi
  • Nervi: Perdita di grossi assoni mielinizzati nel nervo surale in alcuni pazienti
  • CNS
    • Midollo spinale: Perdita del moto neurone
    • Cervelletto: Ipotrofico; Assenza del nucleo dentato; Altri difetti strutturali
    • Tronco cerebrale: Ipotrofico; Cisti nella fossa posteriore
    • Gangli basali: Perdita neuronica
    • Atrofia corticale

• Genetica
  • Mutazione: Missenso; Phe647Ser
• Epidemiologia: Famiglia africana del Mali, consanguinei
• Proteina PLEKHG5
  • Funzione: Attivatore del fattore nucleare κB
  • Distribuzione: Ubiquitaria; Alta nei nervi periferici, midollo spinale e cervello
  • Proteina mutata: Livelli ridotti nelle cellule; Perdita della funzione di attivatore del NFκB; Aggregati
  • Proteine con dominio PH o PH/RhoGEF condiviso: Dinamina 2; Alsina
  • Mutazioni PLEKHG4: SCA4
• Insorgenza
  • Età: 2 ÷ 11 anni
  • Debolezza
• Clinica
  • Debolezza
    • Distribuzione: Generalizzata; Prossimale e distale
    • Respiratoria: Con progressione della malattia
    • Scapole alate
    • Faccia e nervi cranici (Bulbare): Normali
    • Decorso
      • Progressiva su una decade a disabilità grave
      • Fenotipo più lieve in alcuni pazienti
  • Riflessi tendinei: Ridotti o assenti
  • Contratture: Anche; Gomiti; Mani
  • Spina: Iperlordosi; Scoliosi
  • Intelligenza: Normale
  • Nessun segno nei motoneuroni superiori
• Laboratorio
  • EMG: Denervazione muscolare
  • NCV: Normale motoria e sensoria
  • Biopsia muscolare: Denervazione

SLA ereditaria

Generale: Ereditaria vs SLA sporadica

• SLA 1
  l Superossido dismutasi 1 (SOD1) ; Cromosoma 21q22.1; Solitamente dominante
  
  

  Caratteristiche cliniche   Generale   Sindromi specifiche Mutazioni   Localizzazione   Aspetti funzionali   Correlazioni specifiche Patologia Statistiche di popolazione Altro sulla SOD Proteina SOD

  
  
  • Statistiche di popolazione
    • Frequenza delle mutazioni SOD nelle sindromi SLA
      • 10% ÷ 20% delle SLA famigliari
        • Solitamente dominante: Può saltare una generazione
        • Occasionale recessiva: D90A
        • Identificata una nuova mutazione sporadica: H80A; Malattia rapidamente progressiva ³¹
      • 1% ÷ 3% della SLA sporadica
      • 1% ÷ 3% di tutte le SLA
    • Penetranza: Generale 85% all'età di 85 anni
  • Mutazioni: Localizzazione e carattere
    • Identificate più di 140 malattie differenti correlate alle mutazioni
    • Localizzazioni
      • Solitamente negli esoni 1, 2, 4 e 5
      • Qualcuna nell'esone 3: Identificate 6 mutazioni nell'esone 3 
      • 6 mutazioni differenti identificate nel codone 93 (Gly93) nell'esone 4
      • Le mutazioni più comuni: D90A; A4V; I113T; L144F
      • Punti caldi: A4; C6; N86; G93; D101; L126; N139;L144
    • Caratteristiche comuni
      • Mutazioni puntiformi missenso eterozigotiche
      • Ereditarietà dominante con penetranza completa
        A4V; G37R; L38V; G41S; H43R; H46R; D76V; L84F; L84V;
        N86K; E100G; D101F; I104F; G108V; C111Y; I112M; G114A;
        L126X; G127X; G141E; L144F; V148G; V148I
    • Altri tipi
      • Codone di stop: Esone 5 non necessario per l'azione tossica della SOD mutata
        • Mutazioni nonsenso producono un polipeptide della lunghezza di 121 tp 156 aa (Normale 153)
        • Identificate 17 mutazioni nonsenso 
      • Introne: IVS4AS, A-G, -11 (11 basi a monte dell'introne-giunzione dell'esone 5)
      • Delezione
      • Intronica: Sito di splicing alterato; regione 3' non traslata
      • Recessiva
        • D90A; ? D96N
        • Dose effetto (Omozigotiche più grave): L84F, N86S, L126S
      • Penetranza incompleta
        A4T; L8Q; V14G; G16S; N19S; E21G; ΔG27/P28; N65S; G72S; D76Y;
        N86S; A89V; D90A etero; G93S; A95T; D101N; S105L;
        I113T; V118L; V118KTGPX; L126S; N139H
        • Pazienti non affetti più spesso femmine
    • Collegamento esterno: Database delle mutazioni SLA
  • Mutazioni: Aspetti funzionali
    • La maggiore parte delle mutazioni colpiscono la subunità ripiegante della proteina o il dimero di contatto.
    • Le mutazioni possono alterare alcuni siti leganti il Cu
    • L'attività dell'enzima SOD mutante varia
      • Inattiva: H46R e Gly85Arg
      • Normale: E40G; L84F; Asp90Ala; G93A e G93D; D109Y
    • Stabilità della proteina
      • Instabili: L126X; G127X
      • Normalmente stabili: A89V; D90A
    • Correlazione tra il rapporto mutante:normale della SOD1 nei RBC ⁵³
      • Rapporto più basso: Più breve durata della malattia
    • Nessuna correlazione tra la durata della malattia e il peptide SOD mutante ...
      • Abilità ad eliminare il superossido
      • Emivita
      • Solubilità
      • Resistenza alla digestione proteolitica
      • Propensità ad aggregare spontaneamente dentro strutture sedimentabili
      • Relativa affinità per Cu
    • Mutazioni di stop tutte negli esoni 4 e 5: Sito attivo nell'esone 3 preservato
  • Proteina SOD
    • Abbondante: 1% delle proteine citosoliche
    • Struttura: Omodimero
    • Ogni subunità contiene Cu⁺⁺ e Zn⁺⁺ in siti attivi simili a cavi
    • Localizzazione subcellulare: citoplasmatici e mitocondriale
    • Funzione
      • Detossifica O₂^- a H₂O₂
      • Previene il danno ossidativo
      • Associata agli enzimi prevenenti il danno ossidativo: Catalasi; Glutatione perossidasi
      • Lo Zn⁺⁺ mantiene la stabilità del pH della reazione di dismutasi
    • Altre molecole SOD
      • SOD2: Mitocondriali; Manganese
      • SOD3: Extracellulare; Rame-Zinco
  • Clinica: Caratteristiche generali della SLA da SOD1 ereditaria 
    • Clinicamente simile alla SLA sporadica
      • L'insorgenza con debolezza monomelica delle gambe suggerisce la SLA famigliare
    • La maggiore parte delle mutazioni con caratteristiche cliniche variabili fra i pazienti
    • Omozigosità
      • Causa spesso un fenotipo più grave dello stato eterozigotico: Asn86Ser; Asp90Ala
    • Alcuni pazienti possono avere principalmente segni nei motoneuroni inferiori
    • Insorgenza
      • Età media = 46
        • 10 anni più giovani della SLA sporadica
        • 3 anni e mezzo più giovani della FALS
        • 90% di penetranza all'età di 70
      • Nessuna anticipazione
      • Fase preparetica: Alcuni con mialgie, crampi alle gambe e parestesie dolorose
      • Debolezza: Arti asimmetrica
    • Durata (Media per tutte le FALS) = 3, 4 ÷ 5,6 anni
      • Simili per le FALS SOD e non SOD
    • Segni dei neuroni motori inferiori
      • Comuni
      • Specialmente predominante nei casi rapidamente progressivi
    • Segni dei motoneuroni superiori
      • Può essere più comuni con un decorso lentamente progressivo
      • Riportate mutazioni con Asp76Tyr e Asp90Ala omozigotica
      • Segni nei motoneuroni superiori dominanti: Non riportati
    • Insorgenza bulbare
      • Insolita
      • Ad insorgenza in età successiva
      • Riportati con alcuni mutazioni
    • Crampi: G12R; G37R; D90A; E100G
    • Altre Neurale caratteristiche
      • Neuropatia sensoria: A89V; D90A
      • Sintomi del sistema extramotorio: ? Più frequenti 
      • Demenza: Rara; A4T; G41S; I113T; L144F; ? Più comune nel gruppo non SOD
      • Insufficienza dell'autonomo: D90A; Val118Leu; 1 paziente ³
      • Paresi EOM sopranucleare : Può avvenire successivamente nel decorso della malattia; H80R; I104F
      • Disfunzione della vescica: G41S; Asp90Ala (Omozigotiche)
        

Sindromi SLA : Correlazioni con le specifica mutazioni SOD

l Esone 1; Ala4Val   La mutazione più comune   Rapida insorgenza e progressione (1,0 anni)   Frequentemente segni solamente nei motoneuroni inferiori l Esone 2; His46Arg   @ Cu al sito di legame della SOD   Insorgenza successiva; Nelle gambe   Bulbare insolita   Progressione lenta (17 anni) l Esone 2; Delezione di 6 bp (ΔG27/P28) 65   La mutazione riduce la trascrizione   Bassi livelli della proteina SOD1 mutante   Fondatore filippino   Bassa penetranza   Durata della malattia: 4,3 anni l Esone 4; Leu84Val   Motoneuroni inferiori solamente   Progressione rapida (18 mesi)   ? Insorgenza più precoce in maschi l Esone 4; Asp90Ala   Insorgenza: 20 ÷ 94 anni; Gambe; Fase preparetica     Crampi alle gambe; Mialgie; Parestesie dolorose   Disfunzione della vescica   Progressione: Lenta; Gambe ® Braccia   Ereditarietà     Recessiva: Finnica (2,5% portatori)     Dominante: Altri pazienti l Esone 4; Ile104Phe   Caratteristiche cliniche intrafamigliari variabili     Età dell'insorgenza: 6 anni - asintomatica     Decorso: 2 ÷ 14 anni fino ai segni bulbari     Insorgenza negli arti: Braccia o gambe l Esone 4; Ile113Thr   Riportato in pazienti con la SLA sporadica   Relativamente comune; Bassa penetranza   Tarda Insorgenza: Media 59 anni   Decorso: Variabile; 2 ÷ 20 anni l Esone 5; Codone 126   Delezione di 2 paia di basi   Progressione rapida Proteina mutata non rintracciabile nel cervello

l Caratteristiche generali della sindrome Predominante nei motoneuroni inferiori A4V; G72C; Leu84Val; Gly93Cys; E100K; D101N; S134N Progressione lenta Gly37Arg (18 anni); Gly41Asp (11 anni); Leu144Ser; Leu144Phe (9 anni); Gly93Cys (13 anni); Gly93Ser Progressione rapida Ala4Thr (18 mesi); A4V; C6G; C6F V7E; L8Q; G10V; G41S; H43R; H48Q Asn86Ser Omozigotiche (5 mesi); D101G; D101H; D101Y; Leu106Val (1,2 anni); I112T; R115G; D125H; 126 2bp del; S134N; Val148Gly (2 anni); V148G Tarda insorgenza His46Arg; Gly85Arg (55 anni); D90A I113T;; Ala140Gly; Leu144Phe Insorgenza precoce Gly37Arg; Leu38Val; A89V; L104F (6 anni); ?Leu106Val Più comune nelle femmine Gly41Asp Insorgenza bulbare Cys6Gly; L8Q; His48Gln; Asp76Tyr; Asp90Ala (Omozigotiche); D101Y; I112M; T116R; Cys146Arg; Val148Ile; I149T; Ile151Thr Insorgenza nelle gambe G10V; H46R; L84F; D90A; Gly93Cys; Gly93Ser Mutazioni SOD nella SLA "sporadica" La più comune: Asp90Ala; Ile113Thr Altre: V14G; G16S; E21K; G72S; D101N; V118InsAAAAC; E133delGAA Penetranza incompleta

• Varianti genetiche: Altre caratteristiche
  • Ala4Val
    • Ripiegamento della proteina SOD mutata meno stabile del normale ³⁰
    • Clinica: Malattia rapidamente progressiva
  • Phe20Cys ⁶⁰
    • Insorgenza
      • Gambe
      • Debolezza o fascicolazioni
      • Più tarda nelle femmine
    • Decorso: Media 1,9 anni
    • Segni bulbari presenti successivamente
  • Gly85Arg (Patologia del topo transgenico)
    • Decorso clinico rapido; Attività della SOD1 normale
    • Inclusioni astrocitiche: Contengono SOD1 e ubiquitina; Aumentano con la progressione della malattia
    • Aggregati nei neuroni motori: Contengono SOD1
    • Trasportatore del glutamato gliale ridotto con la progressione della malattia
    • ? 1° malattia negli astrociti
  • Asp90Ala
    • Popolazione finnica
      • Ereditarietà recessiva: Eterozigoti asintomatici
      • Geni derivati da singolo fondatore: D90A 20.000 anni fa; Allele recessivo 1.500 anni fa
      • Fattore protettivo collegato ²⁹: Nella regione regolatoria della SOD1; ? Riduce la trascrizione della SOD mutante
      • Clinica: Progressione lenta negli omozigoti
    • Altre locali geografiche 
      • Ereditarietà dominante
      • Progressione negli eterozigoti: Tipico decorso SLA
    • Attività della SOD1: Normale
  • Modelli di ratti SOD ¹⁸
    • Alta espressione della G93A
      • Insorgenza: 110 giorni
      • Progressione rapida della malattia (8 giorni)
      • Degenerazione dei neuroni motori
      • Patologia vacuolare
    • Alta espressione della H46R-4
      • Insorgenza: 140 giorni
      • Progressione più lenta (24 giorni)
      • Patologia dei neuroni motori
      • Deposito e aggregazione di proteine
  • Altri topi transgenici
    • Vacuoli mitocondriali, o
      
    • Accumulazione di neurofilamenti
• Patologia della SLA SOD1: Può variare nelle diverse mutazioni
  • Caratteristiche comuni: Alcuni differenti dalla SLA sporadica
    • Perdita cellulare: Neuroni del tratto corticospinale e del corno anteriore
      • Relativamente normali nuclei motori del tratto corticospinale e del tronco cerebrale: Gly93Cys
    • Alterazioni della colonna posteriore del midollo spinale
      • Specialmente nel fascicolo cuneato (Zona della radice mediana) a livello cervicale
      • Mutazioni: A4V; A4T; Gly93Cys; Gly93Ser; I113T; Non H48Q
    • Pallore del tratto spinocerebellare
    • Modelli di topo
      • Attivazione di tipi di cellule non neuronali: Astroglia e microglia
      • Attivazione sequenziale delle caspasi 1 e 3
  • Inclusioni di conglomerati ialini (HCI) ²⁷
    

    Inclusione di conglomerato ialino

    • Cellule: Neuroni motori sopravviventi
    • Localizzazione subcellulare: Intracitoplasmatica
    • Contengono SOD, neurofilamenti, periferina ± ubiquitina
    • Nessuna correlazione tra la frequenza degli aggregati e la morte cellulare
    • Mutazioni: Ala4Val, A4T, H48Q, D101N, I112T, I113T, delezione di 126 bp
    • Hanno specificità per le mutazioni FALS SOD1
  • E100G: Tipo demenza SLA 
    • Inclusioni di granuli dentati
    • Gliosi dei lobi frontali


• SLA X
  l Cromosoma Xp11-q12; Dominante
  • Insorgenza adulta
  • Nella letteratura non sono disponibili informazioni cliniche specifiche
  • Famiglia non meglio specificata: Collegata a X; Semidominante
    • Insorgenza
      • Età: Adulti; 2a ÷ 5a decade
      • Disfunzione bulbare
    • Disfunzione bulbare e pseudobulbare
      • Preminente
      • Disartria
      • Disfagia
    • Progressione: Lenta
  
  
• SLA 3 ¹⁷
  l Cromosoma 18q21; Dominante
  • Epidemiologia: Grande famiglia europea (francese)
  • Insorgenza: Gambe; Età media 45
  • Clinica
    • Segni dei motoneuroni superiori: Comuni
    • Segni dei neuroni motori inferiori: Comuni
    • Debolezza: Arti e bulbare
    • Altro non coinvolto del CNS: Nessun dolore, perdita sensoria, demenza o disturbi cerebellari
    • Progressione: Media 5 anni
  • Laboratorio
    • EMG: Denervazione diffusa
  
  
• SLA 6³⁶
  l Fusione, derivata dalla traslocazione 12÷16, del liposarcoma maligno (FUS; FUS/TLS) ; Cromosoma 16p11.2; Dominante o recessiva
  • Epidemiologia
    • Molteplici famiglie in Europa e USA
    • SLA famigliare: Frequenza 4% ÷ 5%
    • SLA sporadica: Frequenza 0,5% ÷ 0,7%; G507D, R518G, R521C, R521H, Esone 6
  • Genetica: Mutazioni
    • Missenso, o delezione o inserzione in frame
    • Punto caldo: Esone 15; R521
    • Altre mutazioni negli esoni 3, 5, 6 e 14
    • Mutazione recessiva: H517Q
    • R521C: Associata con debolezza simmetrica, prossimale braccia, collo e assiale
  • Proteina FUS
    • Localizzazione cellulare
      • Normale: Nucleare
      • Malattia
        • Accumulazione di proteine citoplasmatiche
        • Presenti negli aggregati cellulari nel corno anteriore nelle SLA sporadica e ereditaria eccetto la SOD1
    • Funzioni
      • Metabolismo del DNA e del RNA
        • Domini interagenti del RNA: Localizzati nella regione mediana della proteina
      • Implicata nella genesi tumorale e nel metabolismo del RNA
      • Neuroni carenti di FUS: Arborizzazione della spina diminuita con morfologia anormale
        • Nelle colture di sezioni neuronali dell'ippocampo: La FUS è in granuli di RNA i che vengono trasportati ai dendriti della spina
        • Traslazione locale del RNA in risposta alla stimolazione  del recettore metabotropico del glutamato (mGluR5)
    • Topo knockout: Mortalità perinatale; Sterilità maschile; Sensibilità alle radiazioni
  • Clinica
    • Età dell'insorgenza
      • Media 38 ÷ 67 anni; Gamma 29 ÷ > 70 anni
      • Arti o bulbare
      • Penetranza variabile a 70 anni: 39% ÷ 83%
    • Segni dei neuroni motori inferiori
      • Comuni
      • Debolezza: Distribuzione
        • Arti e bulbare
        • Può essere simmetrica
        • Iniziale: Prossimale in alcuni pazienti; Estremità superiori o inferiori
    • Segni dei motoneuroni superiori: Comuni
    • Progressione: Variabile fra famiglie: Gamma 0,5 ÷ 20 anni
  • Autopsia
    • Perdita di neuroni motori: Corno anteriore del midollo spinale e nucleo dell'ipoglosso
    • Pallore della mielina nei tratti corticospinali anteriori
    • Macrofagi circondanti cellule di Betz rattrappite nella corteccia motoria (neuronofagia)
    • Colorazione lipofuscina aumentata nei neuroni
  • Sindrome variante: Ereditarietà recessiva
    • Famiglia capoverdiana
    • Mutazione: H517Q omozigotica
    • Insorgenza: Prossimale estremità superiori
    • Diffusione: Alle estremità inferiori; Non nella regione bulbare
    • Progressione: Lenta; Fino a 14 anni
  
  
• SLA 7³⁸
  l Cromosoma 20p13; Dominante
  • Sicurezza di linkage: Probabile
  • Epidemiologia: 1 famiglia
  • Età dell'insorgenza: Media = 57 anni
  • Clinica: Criteri di El Escorial
  • Decorso: Media = 3 anni
  
  
• SLA 8⁴³
  l Proteina B di membrana associata alle vescicole (VAPB) ; Cromosoma 20q13.33; Dominante
  • Epidemiologia
    • 7 famiglie brasiliane
    • Rara in altre popolazioni
  • Genetica
    • Stessa mutazione missenso in tutte le famiglie: Pro56Ser
    • Allelica con: SMA prossimale ad insorgenza adulta
  • Proteina VAPB
    • Localizzazione: Associato con ER e Golgi membrana di Golgi
    • Proteina mutata: Aggregati intracellulari non associati alle membrane
  • Insorgenza
    • Età: 25 ÷ 55 anni
    • Crampi
    • Fascicolazioni
    • Debolezza: Qualche pazienti
  • Clinica: 3 sindromi varianti
    • Eterogeneità: Inter e intrafamigliare
    • SLA atipica
      • Insorgenza: 25 ÷ 44 anni
      • Segni bulbari: Disfagia (73%)
      • Motoneuroni inferiori
        • Debolezza: Braccia e gambe; Tronco e lingua in alcuni pazienti
        • Crampi: Restare a lungo in piedi; Doloranti; Facilmente precipitati
        • Fascicolazioni
      • Motoneuroni superiori: Qualche paziente
      • Riflessi tendinei: Ridotti
      • Tremore posturale
      • Perdita sensoria: Qualche paziente
      • Decorso
        • Lentamente progressivo
        • 1 paziente con insufficienza respiratoria
    • SLA, rapidamente progressiva
      • Sopravvivenza: < 5 anni
      • Segni dei neuroni motori inferiori
      • Segni piramidali
      • Si ha nella stessa parentela come sindrome SLA atipica
    • Atrofia muscolare spinale, a tarda insorgenza
      • Insorgenza 35 ÷ 55 anni
      • Debolezza: Predominantemente prossimale
      • Fascicolazioni
      • Crampi
      • Riflessi tendinei: Ridotti o assenti
      • Nessun coinvolgimento bulbare o piramidale
  • Laboratorio
    • CK serica: Normale o leggermente elevata
    • EMG: Denervazione, prossimale, distale e lingua; Potenziali di unità motoria giganti
    • NCV: Normale motoria e sensoria
    • Biopsia muscolare: Neurogena
      • Gruppi di fibre grandi e piccole angolari
      • Fibre di tipo raggruppante
  
  
• SLA 9 ⁵⁵
  l Angiogenina (ANG) ; Cromosoma 14q11; Dominante o sporadica
  • Epidemiologia
    • La maggiore parte identificate in popolazioni irlandese e scozzese
    • Insolita negli USA
    • Mutazioni trovate in alcuni pazienti senza storia familiare di SLA
  • Genetica
    • Mutazioni missenso: Q12L; K17I; K17E; R31K; C39W; K40I; I46V
    • Mutazione K17I identificata in un maschio sano
  • Proteina angiogenina
    • Mediatrice della formazione dei vasi sanguigni
      • Promuove l'invasività endoteliale necessaria per formazione dei vasi sanguigni
      • Induce la vascolarizzazione dei tessuti normali e maligni
        • Necessario per l'attività del VEGF
      • Famiglia delle ribonucleasi : Abolisce la sintesi delle proteine idrolizzando i tRNA cellulari
      • Indotta da ipossia
      • Trasportata al nucleo dopo l'assorbimento dalle cellule endoteliali
    • Presente in un ampio spettro di cellule: Specialmente nel fegato
    • Localizzazione cellulare
      • Contiene il segnale di localizzazione nucleare
      • Proteina secreta
  • Insorgenza
    • Età: 27 ÷ 76
    • Insorgenza bulbare: 50%
  • Clinica
    • "SLA tipica"
    • Decorso: 0,8 ÷ 10 anni di sopravvivenza
  
  
• SLA 4: insorgenza giovanile
  l Senatassina ; Cromosoma 9q34; Dominante
  • Genetica ⁴⁴
    • Mutazioni
      • Missenso
      • Localizzazioni: L389S; R2136H; T3I
      • Differisce dalle mutazioni di stop o di troncamento nella senatassina nella AOA2
    • Allelica con
      • HMN distale con segni nei motoneuroni superiori
      • AOA2 (Recessiva)
    • Locus simile a
      • SPG19
  • Epidemiologia: Inghilterra; Sud Maryland
  • Insorgenza: 2a decade; Media = < 6 ÷ 21 anni
  • Clinica
    • Inizio: Disturbi dell'andatura
    • Debolezza: Distale in mani e piedi; Successivamente anche prossimale; Atrofia distale
    • Disturbi bulbari: Infrequenti
    • Segni dei motoneuroni superiori: Iperriflessia 86%; Dita dei piedi piegate verso l'alto 17%
    • Sensorio: Normale o alterazioni minori in pochi pazienti più anziani
    • Grado di gravità variabile
  • Decorso
    • Lentamente progressivo su decenni
    • 5a e 6a decade: Carrozzina; Perdita di funzione delle mani
    • Fenotipo più lieve: Lieve disturbo dell'andatura
  • Elettrofisiologia: Neuropatia motoria cronica
    • EMG: Denervazione, Distale > prossimale
    • NCV: Ampiezza ridotta di CMAP; NCV normale; Sensorio normale
  • Patologia
    • Riduzione del numero di cellule del corno anteriore, specialmente lombare
    • Percorsi nervosi: Perdita di fibre della colonna posteriore del midollo spinale; Perdita di neuroni nei DRG
    • Rigonfiamento assonale: Radici, grigia spinale, dentato, nervi cranici 3 e 4
    • Atrofia del midollo spinale
  
  
• SLA-FTD 1 ⁹ : SLA + Demenza frontotemporale
    l Cromosoma 9q21-q22; Dominante o sporadica
  • Clinica
    • Insorgenza: Adulti, media 54 anni
    • Sclerosi laterale amiotrofica
      • Segni corticospinali
      • Segni dei neuroni motori inferiori
    • Demenza
      • Fronto-Temporale: Comportamento impulsivo; Ridotta Abilità a condurre le mansioni giornaliere
      • Segni di rilascio frontale
      • Insorgenza spesso contemporanea alla SLA
      • Frequenza: 75% dei pazienti SLA nella famiglia
    • Colonna posteriore del midollo spinale: Perdita assonale
    • Decorso della malattia: La maggiore parte < 4 anni; Media 3,8 anni; 15 anni in 1 paziente
  • Laboratorio
    • Imaging: Atrofia cerebrale frontotemporale
    • Patologia: Atrofia frontotemporale e gliosi; Nessun groviglio neurofibrillare
  
  
• SLA-FTD 2 ⁵⁴ : SLA + Demenza frontotemporale
    l Cromosoma 9p21.3-p13.2; Dominante
  • Epidemiologia
    • Famiglie inglesi, francesi e scandinave
    • Frequenza: 60% delle SLA-FTD ereditarie
  • Insorgenza
    • Età
      • Gamma: 39 ÷ 84 anni
      • Media 58
      • Più anziani dei non collegati alle SLA-FTD famigliari
    • Clinica
      • Caratteristiche motorie prima della demenza (30%)
      • Demenza (FTD) prima della motoria (32%)
  • Clinica
    • Malattia del neurone motorio
      • Motoneuroni superiori
        • Riflessi tendinei: Vivaci
        • Risposta del plantare: Verso l'alto in alcuni pazienti
      • Motoneuroni inferiori
        • Debolezza
        • Fascicolazioni
      • Regioni coinvolte: Bulbare (100%); Braccia; Gambe
    • Demenza
      • Sintomi psichiatrici: 50%
      • Apatia
      • Cognitivamente insufficiente
      • Socialmente isolata
      • Può avvenire in alcuni pazienti senza malattia dei motoneuroni
    • Sopravvivenza: 1 ÷ 8 anni; Media 3,6
  • Laboratorio
    • EMG: Denervazione
    • Muscoli: Atrofia neurogena
    • MRI
      • Atrofia frontotemporale: Bilaterale
      • Ipoperfusione: Frontale e temporale; Bilaterale
    • CNS
      • Inclusioni
        • Ubiquitinate nelle cellule del corno anteriore, corpi di Bunina o corpi di Hirano
        • Citoplasmi neuronali positivi alla TDP 43: Corteccia e corda spinale
        • Non tau positive
      • Atrofia frontoparietale
  
  
• SLA-FTD 3 ⁵⁸: Disturbo simile alla SLA ± demenza frontotemporale
    l Proteina modificante la cromatina (CHMP2B) ; Cromosoma 2p11.2; Sporadica
  • Epidemiologia
    • SLA sporadica
    • SLA: 1%
    • SLA predominante nei motoneuroni inferiori (PMA): 10%
  • Genetica
    • Mutazioni
      • Missenso
      • Ile29Val; Thr104Asn; Gln206His
    • Altre mutazioni causano: Demenza fronto-temporale
  • Proteina
    • Nosologia: Proteina dei corpi multivescicolari carichi 2B
    • Componente del complesso di smistamento delle vescicole (ESCRTIII)
      • Altre mutazioni nel complesso delle proteine di smistamento delle vescicole: SLA2; ALS8
    • Espresso in tutte le aree del cervello
    • Mutazioni: stabilità della proteina ridotta
  • Clinica
    • Insorgenza
      • Età: 7a e 8a decade
      • Disfunzione bulbare
    • Sindrome dei motoneuroni inferiori: (Ile29Val; Thr104Asn; Gln206His)
      • Clinica
        • Debolezza
          • Bulbare (Lingua)
            • Disartria
            • Debolezza
            • Atrofia
          • Mani o gambe
          • Respiratoria
        • Fascicolazioni: Lingua e arti
        • Riflessi tendinei: Ridotti o normali
        • Nessun segno nei UMN
        • Nessuna FTD
        • Progressione: Insufficienza respiratoria in 15 mesi
      • EMG: Denervazione diffusa
    • Mutazione I29V: Sindrome da demenza frontotemporale 
      • Possono essere variazioni benigne o mutazioni patogene
      • Insorgenza: Demenza
      • Clinica
        • Disartria e disfagia spastiche
        • Debolezza: 1 braccio e entrambe gambe
        • Riflessi tendinei: Vivaci
  • Patologia
    • Neuroni motori
      • Perdita
      • Inclusioni ubiquitilate
    • Anticorpi p62 (sequestrosoma 1): Inclusioni oligodendrogliali nella corteccia motoria
  
  
• Parkinsonismo-demenza-sclerosi laterale amiotrofica complesso 2
  l DJ-1 (PARK7) ; Cromosoma 1p36; Recessiva
  • Epidemiologia: Famiglia del sud Italia
  • Clinica
    • Parkinsonismo: Insorgenza precoce; Alcune famiglie con la sola PD
    • Debolezza: Braccia e gambe
    • Riflessi tendinei: Vivaci
    • Insufficienza cognitiva
  • Laboratorio
    • EMG: Denervazione
    • CSF: Normale
  
  
• SLA con insorgenza bulbare, decorso benigno e corpi cellulari di Bunina ¹⁰
  l Autosomica dominante
  • Epidemiologia: Famiglia giapponese
  • Insorgenza: Disfunzione bulbare; 5a e 6a decade
  • Clinica
    • Nervi cranici: Atrofia dei muscoli facciali e della lingua; Disartria
    • Debolezza: Braccia ± gambe; Respiratoria
    • Riflessi tendinei aumentati
    • Normali: Sensazioni; Intelletto; Vescica
  • Decorso: Progressivo su 10 anni
  • Patologia
    • Riduzione del numero dei neuroni motori superiori ed inferiori
    • Corpi di Bunina: nei neuroni motori inferiori
    • Normale: Colonna posteriore del midollo spinale
  
  
• SLA: Neurofilamenti della catena pesante (NF-H) con alleli varianti
    l Cromosoma 22q12.1-q13.1; ? Dominante o sporadica
  • Mutazioni
    • Tipo di mutazione: Delezione inframe o inserzione
    • Localizzazione della mutazione
      • NFH grandi dal lato del braccio dominante
      • Terminale C ipervariabile 
        • Aminoacidi Lys-Ser-Pro (KSP)
        • Sequenza KSP nei normali neurofilamenti della catena pesante
          • Ripetuta > 40 volte
          • Localizzata nella regione ipervariabile
          • Comunemente fosforilata
            • Siti per la proteina chinasi serina/treonina diretta dalla prolina
          • Localizzata nella proiezione del braccio laterale che attraversa i neurofilamenti
    • Topi mutanti
      • Sovraespressione dei neurofilamenti: Associata con la malattia dei motoneuroni
      • Neurofilamenti delle subunità knock-out: Calibro degli assoni ridotto
  • Associazioni genetico-cliniche
    • SLA sporadica: Mutazioni nel 1% dei pazienti
      • Ruolo in malattia: ? Fattore di rischio piuttosto che effetto causativo
      • Ridotta espressione dei NFL nella pazienti con la SLA sporadica senza mutazioni SOD1 o NF
    • SLA ereditaria: Pedigree scandinavo
      • SLA in 4 membri di 2 generazioni
      • Delezione nella coda dei NF-H: Nucleotidi 1989-2030
      • Caratteristiche cliniche: Variabili
        • Demenza
        • Disfagia
        • SLA monomelica
  
  
• SLA 10: Mutazioni TDP 43 ⁶²
    l Proteina Tar legante il DNA (TDP 43; TARDBP) ; Cromosoma 1p36.22; Dominante o sporadica
  • Epidemiologia
    • Famiglie: Americane, canadesi, inglesi, francesi, cinesi
    • SLA famigliare: 3% ÷ 6%
    • Pazienti con la SLA sporadica : Frequenza ~1 ogni 200; Descritti 8 pazienti
  • Genetica: Mutazioni
    • Missenso
    • Localizzazioni
      • Spesso esone 6
        • Contiene il dominio ricco di glicina
        • Terminale C
        • Interagisce con le proteine di splicing (hnRNP)
        • G287S; Gly290Ala; Ser292Asn; Gly294Ala; Gly298; Ala315Thr;
            Glu331Lys; Met337Val; G348C; R361S; A382T; N390D; N390S
      • Altre mutazione: D169G (Esone 4)
  • Proteina TDP 43 
    • Espressione: Ubiquitaria
    • Distribuzione subcellulare
      • Nucleo e Il citoplasma
      • Ridotta nel nucleo delle cellule con aggregati TDP 43 citoplasmatici
    • Lega DNA e RNA: Regola la trascrizione e lo splicing
    • Possono essere coinvolti nella biogenesi di micro RNA, apoptosi e divisione cellulare
    • La TDP 43 fosforilata è presente negli aggregati neuronali nella SLA e e nella demenza frontotemporale
    • Localizzazione delle mutazioni: Terminale C nelle regioni coinvolte nelle interazioni proteina-proteina
  • Clinica
    • Insorgenza
      • Età: 5a ÷ 8a decade
      • Debolezza
        • Gambe: La più comune
        • Bulbare e braccia: Alcuni pazienti
    • Debolezza
      • Gambe prima delle braccia: 80%
      • Distale + prossimale
      • Respiratoria
    • Riflessi tendinei: Vivaci
    • Spasticità: Lieve o nessuna
    • Bulbare: Pochi pazienti
    • Cognizione: Solitamente normale
    • Decorso
      • Lentamente progressivo (5 ÷ 10 anni) nella maggioranza
      • Rapido (1 ÷ 2 anni) in alcune famiglie (Gly290Ala; Gly298Ser)
  • Laboratorio
    • Esame di conduzione nervosa: Normale
    • EMG: Denervazione, prossimale e distale; Fascicolazioni
    • Patologia del CNS
      • Corni anteriori del midollo spinale: Perdita neuronale, gliosi, e corpi di Bunina
      • Tratti corticospinali: Pallore
      • Perdita delle cellule di Betz nella corteccia motoria primaria
      • Inclusioni di TDP 43: Neuroni motori superiori e inferiori + altrove nel CNS
  
  
• SLA: Periferina mutazioni ⁴⁸
    l Periferina ; Cromosoma 12q12-q13; Sporadica
  • Mutazioni: 4 identificate
    • Inserzione di nucleotidi nell'introne 8
    • Delezione di 1 bp nell'esone 1: Frameshift
    • Missenso: R133P; D141Y
  • Proteina periferina
    • Filamenti intermedi (tipo III)
    • Localizzazione: Sistema nervoso periferico; Livelli inferiori nei neuroni motori
    • Livelli aumentati dopo lesione neuronale
    • Sovraesspressione nel topo: Malattia del neurone motorio
    • Le mutazioni distruggono l'assemblaggio dei neurofilamenti
    • Associate con le inclusioni ubiquitinate
      • Inclusioni rotonde e simili ai corpi di Lewy
      • Inclusioni di conglomerati ialini
      • Sferoidi assonali: Si rinvengono negli assoni prossimali ai neuroni motori malati
  • Clinica: 4 pazienti
  • Età dell'insorgenza: 57 anni
  • Decorso: 5 anni
  • Insorgenza: Debolezza asimmetrica delle gambe
  • Diagnosi di SLA
  
  
• SLA 11 ⁶³
    l FIG4 Cromosoma 6q21; Dominante o sporadica
  • Epidemiologia
    • 10 pazienti di ascendenza europea
    • Frequenza: 1% ÷ 2% dei pazienti con la SLA
  • SLA
    • Mutazioni
      • Eterozigotiche
      • Missenso o terminazione
      • Nessun paziente con la mutazione Ile41Thr comune nella CMT 4J
    • Allelica con: CMT 4J
  • Proteina FIG4  
  • Età dell'insorgenza: Media 56 anni; Gamma 29 ÷ 77 anni
  • Modelli clinici
    • SLA o PLS
    • Sito di insorgenza: Bulbare, gambe o braccia
    • Riflessi tendinei vivaci
    • Alterazioni della personalità: Lievi; 2 pazienti
    • Progressione della malattia
      • Lento ÷ Rapida
      • Durata della malattia: Media 9 anni; Gamma 1 ÷ 29 anni
  • Laboratorio
    • EMG: Denervazione da normale a moderata
    • SSEP: Normale in 1 paziente
    • Biopsia muscolare: Rare fibre muscolari atrofiche
    • Autopsia: Perdita di motoneuroni inferiori
  • Modello animale: Topo 'tremore pallido' (plt) 
  
  
• SLA ⁷³
    l Aminoacidi ossidasi D (DAO) Cromosoma 12q24; Dominante
  • Epidemiologia: 1 famiglia
  • Genetica: Mutazione R199W
  • Proteina DAO
    • Tessuti: Fegato, reni, cervello (Neuroni e astrociti)
    • Perossisomi
    • Omodimero
    • Flavoenzima
    • Ossida: Serina D, alanina D, prolina D
    • Effetto della mutazione: ? Dominante negativa
  • Clinica
    • Insorgenza: Debolezza e atrofia delle mani
    • Caratteristiche dei motoneuroni superiori
    • Coinvolgimento dei motoneuroni inferiori
    • Segni bulbari
    • Progressione della malattia: Rapida; 1 ÷ 2 anni
    • Età a morte: Media 44 anni; Inizio dei 40 nel 75%; Gamma 42 ÷ 73 anni
  • Patologia nei portatori obbligati
    • Perdita di neuroni motori: Midollo spinale cervicale e lombare
    • Patologia del tratto corticospinale laterale
    • Lobi frontali e temporali: Preservati
    • TDP 43 nei neuroni motori: Localizzata ai nuclei; Nessuna inclusione
    • Attività della DAO nel midollo spinale: Ridotta
  
  
• SLA: Ereditaria, altro
  • Categoria eterogeneo di: Collegate a non SOD; Insorgenza adulta; Sindromi SLA ereditarie 
  • Comprendono l'80% delle sindromi SLA dominanti
  
  
• ? SLA del Pacifico occidentale

• SLA 2: SLA ad insorgenza nella fanciullezza: Sopravvivenza lunga; Solitamente Recessiva
  l Alsina ; Cromosoma 2q33; Recessiva
  • Genetica ¹⁶
    • Mutazioni
      • Correlato alla malattia: Terminale carbossilico
      • SLA2: delezioni nell'esone 3 o 4
      • Distrugge la fase di lettura
    • Allelica con
      • PLS giovanile: Causata da differenti mutazione nello stesso gene
      • SPG ad insorgenza infantile
  • Proteina  ⁴⁰
    • Contiene 3 domini fattori di scambio nucleotide-guanina (GEF) per le GTPasi
    • Localizzazione
      • Faccia citoplasmatica della membrana endosomica
      • Richiede il dominio aminoterminale GEF "simile a RCC1 (regolatore della condensazione della cromatina"
    • Possibili funzioni
      • ? Coinvolta nella attività in prossimità della membrana delle GTPasi piccole
      • ? Correlata al trasporto delle vescicole e al traffico intracellulare
    • Espressione tissutale
      • Neuroni nel cervello e nel midollo spinale
      • Abbondanza bassa in tutti i tessuti
    • Mutanti
      • Hanno tutte una emivita breve
      • Rapidamente degradate dai proteasomi
  • Insorgenza: Media 6,5 anni; Più frequentemente < 10 anni; Occasionali 3a decade
  • Caratteristiche cliniche (Tipo 3)
    • Spasticità: Faccia; Arti (Paraplegia)
    • Affezione pseudobulbare
    • Amiotrofia: Lieve; Distale; Gambe > braccia; Aumenta con l'età
    • sensori e Vescica: Normale
    • Progressione: Molto lenta; Deambulazione ridotta dopo i 40 anni
  • Laboratorio
    • Proteine CSF: Normali
    • Velocità di conduzione nervosa: Normale
    • Biopsia dei nervi: Lieve riduzione del numero degli assoni grossi e sottili
  
  
• SLA 5: SLA ad insorgenza nella fanciullezza
  l Spatacsina ; Cromosoma 15q21.1; Recessiva
  • Epidemiologia
    • 10 famiglie
    • ? La più forma comune della SLA recessiva
  • Genetica ⁷⁰
    • Mutazioni spatacsina
      • Molteplici
      • Missenso comune; Alcuni frameshift
    • Famiglie consanguinee
    • Molte altre famiglie collegate a loci simili 
    • Allelica con SPG 11
  • Proteina spatacsina
  • Clinica: Debolezza, atrofia delle braccia e spasticità in tutti arti (Tipo 1)
    • Età dell'insorgenza: Gamma 7 ÷ 23 anni; Media 16
    • Spasticità
      • Arti
      • Faccia e mascella
      • Bulbare
      • Iperriflessia
      • Risposta del plantare: Estensore
      • Andatura
    • Amiotrofia e debolezza: Occasionalmente predominanti
      • Distale
      • Mani e piedi
      • Lingua
      • Fascicolazioni
    • Decorso
      • Lentamente progressivo
      • Sopravvivenza: durata 27 ÷ 40 anni
    • Cognizione: Normale
    • Vescica: Normale
  • Laboratorio
    • EMG: Denervazione
      • Picchi d'onda positivi
      • Fibrillazioni
      • Fascicolazioni
    • Conduzione nervosa
      • Ampiezza dei CMAP: Piccola
      • Ampiezza degli SNAP: Normale
      • NCV: Normale
    • Patologia
      • Tratti piramidali: Piccola
      • Perdita di cellule del corno anteriore
      • Nervo surale: Riduzione del numero degli assoni mielinizzati
      • Corpo calloso: Normale
    • Proteine nel CSF: Normali


• SLA: Insorgenza nella fanciullezza, recessiva ⁶⁴
  l Cromosoma 6p25, 21q22; Recessiva
  • Epidemiologia: 1 famiglia nello Utah, 4 pazienti
  • Clinica
    • Età dell'insorgenza: 4 ÷ 10 anni
    • Ptosi: Lieve
    • Debolezza e atrofia
      • Distale
      • Braccia e gambe
      • Simmetrica
      • Insufficienza respiratoria: Tarda nel decorso, 1 paziente
    • Bulbare e cranici
      • Linguaggio: Disartrico; Spastico
      • Disfagia
      • Debolezza facciale, lieve
    • Motoneuroni superiori
      • Spasticità: Gambe > braccia
      • Riflessi tendinei: Vivaci in gambe ± braccia
      • Risposta del plantare: Verso l'alto o assente
    • Perdita sensoria: Lieve; Distale; Vibrazioni
    • Ginecomastia: 1 paziente
    • Progressione: Lenta; Perdita di deambulazione dopo decenni
  • Laboratorio
    • NCV
      • Velocità normale
      • CMAP: Ampiezza ridotta in gambe
      • SNAP: Ampiezza ridotta
    • EMG: Denervazione, distale
    • Biopsia dei nervi: Minima perdita di assoni sensori
    • Biopsia muscolare: Atrofia a gruppi; Fibre di tipo raggruppante
  
  
• SLA recessiva: Altri tipi
  • Sindrome clinica: Debolezza e spasticità grave, specialmente nelle gambe (Tipo 2)
    • Sintomi negli arti inferiori
    • ? forma della paraplegia spastica famigliare

SINDROMI DEI MOTONEURONI BULBARI: Ereditarie e altro

• Definizione
  • Paralisi bulbare progressiva dell'infanzia
  • Disturbo dei neuroni motori bulbari
• Caratteristiche cliniche
  • Insorgenza: 1 ÷ 12 anni
  • Nervi cranici
    • Ptosi
    • Debolezza facciale
    • Disfagia
    • Udito normale
  • Stridore respiratorio
  • Iperriflessia
• Sottotipi
  • Dominante: Rara
  • Recessiva: Insorgenza precoce
    • Insufficienza respiratoria
    • Progressione rapida: Morte < 2 anni dall'insorgenza
  • Recessiva: Ad insorgenza più tarda
    • Minore coinvolgimento respiratorio
    • Bulbare: Disartria; Disfagia
    • Debolezza facciale
    • Progressione lenta
• Laboratorio
  • CSF: Normale
  • CK serica: Normale
  • EMG: Denervazione; Potenziali delle unità motorie di grande ampiezza
  • Neuropatologia
    • Perdita di neuroni nei nuclei dei nervi motori cranici
    • Occasionali: Perdita di cellule del corno anteriore; Coinvolgimento cerebellare

• Epidemiologia
  • 50% dei pazienti casi sporadici
  • M:F = 1:3
  • Molti casi famigliari femmine
  • I maschi hanno spesso un decorso più grave
  • Famiglie di origine: Arabica; europea; Pakistana
• Genetica
  • Tipi di mutazione: Delezione; Missenso; Stop
  • c.1325_1326delTC; E36K; E71X; R132W; Y213X; F224L; V413A; L442RfsX35; F457L
• Proteina c20orf54
  • Transmembrana
  • Trasportatore della riboflavina
• Caratteristiche cliniche
  • Insorgenza
    • Età
      • La maggiore parte nella 2a decade; 25% 1a decade
      • Gamma: Infanzia ÷ inizio della 3a decade
      • Può essere variabile dentro le famiglie
    • Sviluppo iniziale normale
    • La perdita uditiva spesso precede la sindrome motoria
    • Può seguire un episodio di infezione virale
  • Nervi cranici
    • Sordità: Bilaterale; Neurosensoria
    • Debolezza: Specialmente 7, 9,e 12
      • Facciale: Bilaterale
      • Bulbare
        • Lingua: Atrofia e fascicolazioni
        • Disfagia
    • Occhi
      • La maggiore parte: Movimenti oculari normali
      • Oftalmoplegia esterna: 1 paziente
  • Motorio
    • Debolezza
      • Specialmente estremità superiori, collo e tronco
      • Insufficienza respiratoria: Casi più gravi
    • Tono: Ridotto
    • Atrofia muscolare
  • Riflessi tendinei: Normali o ridotti
  • Esaminazione sensoria: Normale
  • CNS
    • Atassia troncale: Alcuni pazienti
    • Intelligenza normale
  • Scheletrico: Contratture, distale; Scoliosi
  • Altre: Occasionali caratteristiche
    • Malattia cardiaca congenita
  • Decorso della malattia
    • Irregolarmente progressivo
    • Insorgenza precoce: Decorso più rapido (6 ÷ 18 mo)
    • Morte
      • Morte nei pazienti più gravi: Insufficienza respiratoria; 1 ÷ 2 anni
      • Alcuni pazienti ancora vivi nella 6a decade
• Laboratorio
  • Risposte del tronco cerebrale uditivo : Assenti
  • EMG: Alterazioni di denervazione
  • NCV: Velocità motoria normale; SNAP ridotti o assenti

• Epidemiologia
  • Comune nel sud dell'India
  • Storia familiare di disturbo simile: 2%
  • Maschi = femmine
• Insorgenza
  • Età: giovanile; Gamma 2a e 3a decade; Media 16 anni
  • Perdita uditiva: 53%
  • Debolezza delle braccia: 38%
• Clinica
  • Debolezza
    • Arti
    • Asimmetrica
  • Nervi cranici
    • Debolezza facciale
    • Sordità: Neurosensoria (30% ÷ 80%)
    • Coinvolgimento bulbare (40%): Disfagia; Disartria
    • Lingua: Debolezza; Fascicolazioni
  • Motorio
    • Segni dei neuroni motori inferiori (85%): Braccia > gambe
    • Segni piramidali (80%)
    • Atrofia
    • Fascicolazioni
    • La maggiore parte rimangono deambulanti
  • Riflessi
    • Riflessi tendinei: Possono essere vivaci nelle gambe
    • Plantare: Può essere estensorio (50%)
  • Sensorio: Normale
• Decorso: Lentamente progressivo
• Patologia: 1 paziente
  • Cellule del corno anteriore: Ridotte
  • Colonna ventrolaterale: Perdita assonale
  • Coinvolti i nuclei di altri nervi cranici: 3, 5, 6, 7, 10
  • Nuclei cocleari: Perdita neuronica
  • Altri tratti coinvolti: Spinocerebellare e spinotalamico
  • Coinvolte anche altre regioni del CNS 
  • Cellulare: Reazione della microglia; Nessuna patologia citoscheletrica
• Diagnosi differenziale: Simile alla Brown-Vialetto-van Laere
• Variante: Caratteristiche del CNS (13%)³³
  • Disfunzione bulbare (100%)
  • Atrofia ottica
  • Disturbo cerebellare: Andatura atassica
  • Segni piramidali
  • Minipolimiocloni
  • Storia familiare positiva: 29%

• Modelli di ereditarietà
  • collegata a X
  • Autosomica dominante con penetranza ridotta
• Clinica
  • Decorso
    • Insorgenza: Congenita
    • Età alla diagnosi: 6 anni
    • Non progressivo
    • Maschi > femmine: 3:1
    • Casi famigliari: 6% ÷ 21%
  • Paralisi bulbare
    • Movimenti anormali della lingua e delle labbra (98%)
    • Scatti vivaci della mascella (90%)
    • Ostruzione delle vie aeree : Presentazione specialmente neonatale
    • GI: Sgocciolio; Scarsa nutrizione; Aspirazione; Riflusso GE
    • Linguaggio: Disartrico
  • Tetraparesi spastica (91%): Lieve
  • Corticale
    • Disturbi del linguaggio: Espressivi > Recettivi
    • Difficoltà di apprendimento (81%)
    • Disturbi neuropsichiatrici (41%)
    • Epilessia (28%): Neonatale; Febbrile; Epilessia
  • Difetti congeniti (61%)
    • Contratture: Mascella e altro
    • Palatale
    • Micrognatismo
    • Denti fusi
  • Movimenti degli occhi: Anormali (13%)
• Laboratorio
  • Imaging del CNS
    • Anormali in 32%
    • Polimicrogiria perisilviana: Unilaterale o bilaterale
  • Studi di deglutizione: Anormali, specialmente nelle fasi orale e faringea 

• Sindrome Foix-Chavany-Marie: Diplegia faciofaringoglossomasticatoria 
• Perdita del controllo volontario: Preservata la funzione automatica
• Anatomia: Lesioni persilviane bilaterali 

Disturbi multisistemici

• Esoaminidasi A: Gangliosidosi GM2 a tarda insorgenza (Tay-Sachs)
    l Esoaminidasi β A (HEXA) ; Cromosoma 15q23-q24; Recessiva
  
  • Caratteristiche genetiche
    • Sostituzione Gly269Ser nella catena α
      • La mutazione più comune nella forma adulta
        
      • Solitamente in composizione eterozigotica con mutazione nulla
    • Altre mutazioni con malattia più leggera
      • Missenso: Arg499His; Arg499Cys; Arg504His; Arg504Cys
      • Sito di splicing: IVS7-7G
    • Altre mutazioni (nulle): Malattia più grave
      • Esone 11: Inserzione di 4 bp
        
      • Esone 12: Mutazione G > C nella giunzione di splice
        
      • Esone 1: A > T nel codone di inizio
    • Diagnosi errate
      • Pseudo carenza  degli alleli: Arg247Trp; Arg249Trp
      • Falsi negativi: Variante B1; Anormale reattività a GM2 ma non al substrato artificiale
  • Proteina HEXA
    • Localizzazione: Enzima dei lisosomi
    • Funzione: Frammentazione dei gangliosidi
    • Sindromi di malattia: < 10% della attività della Hex A normale
    • Sindromi a tarda insorgenza: Maggiore attività della Hex A
  • Caratteristiche cliniche
    • Insorgenza: Crampi in gambe
    • Debolezza
      • Prossimale > distale; Simmetrica
        
      • Può essere il solo segno, o essere presente con caratteristiche del CNS
    • Attività spontanee
      • Crampi
      • Fascicolazioni
    • Sensorio: Insolito ¹⁴
      • Parestesie: Distale; Insorgenza nella 2a decade
      • Perdita: Lieve; Pansensoria; Gambe distale
    • Riflessi tendinei: Normali, Ridotti nelle gambe, o vivaci
    • Spasticità: Alcuni pazienti
    • Cerebellare: Andatura atassica; Nistagmo
    • Funzione corticale
      • Demenza
      • Disturbo simile al maniaco depressivo
      • Può essere normale
      • Parte facilmente 
    • Disturbi dei movimenti: Distonia e coreoatetosi
  • Laboratorio
    • MRI con atrofia cerebellare in molti, ma non in tutti i pazienti
    • Biopsia dei nervi: Neuropatia assonale moto-sensoria
    • Biopsia muscolare: Atrofia a gruppi
    • NCV: CMAP e SNAP di piccola ampiezza
    • EMG: Unità motorie grandi; Fibrillazioni
    • Patologia: Corpi citoplasmatici membranosi (MCB) nei neuroni dell'autonomo
  • Fenotipo dei motoneuroni inferiori anche con la malattia di Sandhoff
  
  
• Machado-Joseph (spec. di tipo I)
    l Ripetizioni della tripletta CAG; Cromosoma 14q32.1; Dominante
  • Caratteristiche cliniche
    • Tipo I = Insorgenza più precoce (20 ÷ 30 anni) con ripetizioni CAG più lunghe
      
    • Distonia; Facciale e fascicolazioni linguali; Occhi rigonfi
    • Segni cerebellari con amiotrofia distale nella insorgenza tardiva (Tipi II e III)
    • Allelica con atassia spino-cerebellare (SCA) III
      
      
• Malattia con corpi poliglucosanici : Insorgenza adulta
  l Enzima di ramificazione del glicogeno (GBE1) ; Cromosoma 3p12; Recessiva
  
  • Epidemiologia
    • Maggiormente nei pazienti ebrei askenazi
    • Pazienti non askenazi: Tedeschi, italiani
  • Genetica: Mutazioni missenso
    • Ebrei askenazi pazienti: Tyr329Ser
    • Tedeschi e italiani: Arg515His e Arg524Gln
  • Proteina GBE1
    • Converte l'amilosio in amilopectina
  • Caratteristiche cliniche: CNS + polineuropatia ³⁹
    • Decorso
      • Insorgenza
        • Adulti: > 40 anni
        • Altre forme nell'infanzia con miopatia e malattia epatica
      • Lentamente progressiva
    • Polineuropatia
      • Gambe > braccia
      • Motorio: Debolezza, distale
      • Perdita sensoria: Modalità a fibre grosse
    • Mielopatia
      • Spasticità: Gambe
      • Vescica neurogena
      • Riflessi tendinei: Vivaci nelle gambe
      • Risposta dell'estensore plantare
    • Demenza (67%): Corticale e Subcorticale
  • Laboratorio
    • MRI
      • Atrofia corticale
      • Alterazioni della materia bianca: Periventricolare; Subcorticale
      • Distribuzione: Bilaterale; Simmetrica
      • Non aumentante
      • Atrofia diffusa: Cervello e midollo spinale
    • Studi di conduzione nervosa: Neuropatia
      • Perdita assonale
      • Coinvolgimento sensorio e motorio
  • Patologia
    • Dx dal nervo surale o biopsia cutanea ascellare
    • Corpi poliglucosanici: CNS e PNS
    • Infiammazione perivascolare: Occasionale
  l Corpi poliglucosanici nella SLA
  
  
• Neuropatia motoria con cataratte e anormalità scheletriche
  l Cromosoma 10q23.3-q24.2; Dominante con anticipazione
  • Vedi SPG 9
  • Caratteristiche cliniche
    • Insorgenza: 1 ÷ 37 anni
    • Cataratte
    • Debolezza
      • Distale braccia e prossimale gambe
        
      • Esacerbazione durante la gravidanza; Successiva remissione 
    • Segni dei motoneuroni superiori
    • Scheletrico
      • Bassa statura; Base cranica displastica; Ossa carpali piccole
  
  
• disinibizione-demenza-parkinsonismo-amiotrofia complesso (DDPAC; demenza frontotemporale )
  l Proteina tau associata ai microtubuli (MAPT) ; Cromosoma 17q21.1; Dominante
  • Allelica con
    • Demenza frontotemporale con parkinsonismo
    • Demenza frontotemporale con malattia dei motoneuroni (Mutazione K317M)
    • Paralisi sopranucleare progressiva
    • Tauopatia e insufficienza respiratoria (Ser352Leu)
    • malattia di Pick
  • Clinica
    • Insorgenza: Età media 45 anni; Alcolismo o depressione
    • Demenza: Comportamentale e giudizio > Linguaggio e prassi; Sindrome di Kluever-Bucy
    • Disinibizione: Alcolismo; Iperreligiosità; Mangiare eccessivo, comportamento sessuale
    • Parkinsonismo
    • Amiotrofia
    • Variabilità dei sintomi fra i pazienti
  • Patologia
    • Corteccia superficiale: Alterazioni spongiformi
    • Midollo spinale: Perdita dei moto neuroni
  
  
• Malattia del neurone motorio con demenza e oftalmoplegia
  l Autosomica recessiva
  • Epidemiologia: 1 paziente
  • Clinica
    • Debolezza: Bulbare; Braccia; Insufficienza respiratoria
    • Oftalmoplegia: Escursione dello sguardo ridotta, specialmente verso l'alto; Sopranucleare
    • Progressione: Su 1 anno
  • Laboratorio
    • EEG: Diffuso rallentamento
    • CT: Atrofia dei lobi frontali e del mesencefalo
    • Cervello: Corno anteriore e tratti corticospinali anormali; Corpi di Bunina
  
  
• Alopecia, difetti neurologici ed endocrinopatia (ANE)
  l RBM28 ; Cromosoma 7q31.32-7q32; Recessiva
  • Epidemiologia: Gruppo di affini arabi
  • Genetica
    • Mutazione: Missenso; Leu351Pro
  • Proteina RBM28
    • Componente dei complessi snRNP
    • Espressione ubiquitaria
    • Regola la biogenesi dei ribosomi
    • Mutante: Deplezione dei ribosomi; Anormalità strutturali del reticolo endoplasmatico rugoso
  • Clinica
    • Cute
      • Perdita di capelli
        • Variante ampiamente per gravità
        • Biopsia cutanea: Assenza dei follicoli piliferi maturi; Catenina β ridotta
      • Pigmento
        • Iperpigmentazione del reticolato flessorio
        • pigmentati dei nevi facciali: Molteplici
      • Grasso sottocutaneo: Perdita
    • Motorio
      • Progressivo declino
      • Disfunzione motoria combinata superiore ed inferiore
      • Insorgenza: 2a decade
    • CNS
      • Ritardo mentale: Moderato ÷ grave
    • Endocrino: Ipogonadismo ipogonadotropico centrale
      • Pubertà ritardata o assente
      • Insufficienza adrenale centrale
      • Ginecomastia
    • Scheletro
      • Bassa statura
      • Microcefalia
      • Ipodontia
      • Ridotta
      • Deviazione ulnare delle mani
  • MRI
    • Ghiandola pituitaria ipoplastica con ipotalamo preservato
    • Normale gangli basali e materia bianca

Malattia del neurone motorio: Modelli di topo

• Vacillamento ⁵²
  l Proteina 54 di smistamento delle proteine vacuolari (Vps54)
  • Mutazione: Missenso L967Q
  • Malattia del neurone motorio
  • Spermiogenesi difettosa
• Degenerazione neuromuscolare (nmd): SMARD1
• Carenza dei muscoli: Cromosoma 19 di topo
  • Insorgenza: Debolezza degli arti posteriori
  • Nervi periferici: Degenerazione assonale
  • Neuroni: Corno ventrale e tronco cerebrale motorio; Degenerazione vacuolare
  • Morte: 8 mesi
• Neuronopatia motoria progressiva (PMN)²⁸
  l Chaperone E specifico della tubulina (TBCE) ; Cromosoma 13 di topo
  • Mutazione: Trp524Gly
  • Funzione della proteina TBCE: Ripiegamento della tubulina α; Formazione di eterodimeri di tubulina α e β 
  • Perdita di neuroni motori e assoni mielinizzati
  • CNS
    • Tratti - Fascicolo gracile; Rubrospinale; Reticolospinale
    • Normale: Tratto corticospinale
    • Modello di patologia: Rifluente
  • Morte: 6 settimane
  • TBCE: Malattia umana
    • Sindrome Kenny-Caffey
    • Sindrome Sanjad-Sakati :
    • Caratteristiche cliniche
      • Ipoparatiroidismo congenito
      • Ritardo mentale
      • Dismorfismo facciale
      • Crescita insufficiente
• CNTF knockout: Topo cromosoma 19
• SOD transgenica
• Neurofilamenti catena pesante : Sovraesspressione
• PQBP-1 transgenica ³⁵
  • PQBP-1
    • Fattore di trascrizione e/o processamento del mRNA
    • Interagisce con i prodotti del gene della malattia poliglutaminica
  • Clinica: Debolezza progressiva con l'aumentare dell'età
  • Patologia: Perdita neuronica nel corno anteriore spinale; Perdita di assoni motori

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