WUSTL - Atassie: Dominanti

Fondazione FONAMA

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Traduzione di Natale Marzari

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Giunzioni neuromuscolari, Nervi, Spinale, Atassia, Anticorpi e Biopsia, Informazioni per i pazienti

ATASSIE EREDITARIE: DOMINANTI

Spinocerebellar Atassia (SCA)
1: Ataxin-1; CAG ripetute; 6p23
2: Ataxin-2; CAG ripetute; 12q24
3: Ataxin-3; CAG ripetute; 14q32
4: PLEKHG4; 16q22
5: β-III Spectrina; 11q13
6: α_1A Ca⁺⁺ canale; CAG ripetute; 19p13
7: Ataxin-7; CAG ripetute; 3p14
8: 13q21
10: ATTCT ripetute; 22q13
11: 15q14
12: PPP2R2B; 5q31
13: KCNC3; 19q13
14: PRKCG; 19q13.4-qter
15: 3p24
16: 8q23
17: TBP; CAG ripetute; 6q27
18: 7q31
19: 1p21-q21
20: 11
21: 7p21
22: 1p21-1q23
23: 20p13-p12.2
25: 2p15-p21
26: 19p13
27: FGF14; 13q34
28: 18p11
29: 3p26
SCA Unlinked

Atassia Sindromi

SCA: Differential caratteristiche

Episodica ataxias (EA)
EA 1 con Miochimia: KCNA 1; 12p13
EA 2, Parossistico: α_1A Ca⁺⁺ canale; 19p13
EA 3 + Vertigini e Tinnitus: 1q42
EA 4
EA con Choreoathetosis e spasticità: 1p
EA5: CACNB4β4; 2q22
EA + emicranie e CNS: SLC1A3; 5p13

Cajal

Altre dominanti atassia sindromi
Adulti-insorgenza leucodistrofia: 5q31
Branchial miocloni e Paraparesi spastica
CAPOS sindrome
Congenital atassia
Cough, Spasmodic
Sordità e Narcolepsy
DRPLA: DRPLA proteina; CAG ripetute; 12p13
Familiare demenza: ITM2B; 13q14
Glucosio trasportatore 1 carenza: 1p35
Holmes atassia
Huntington 2: Junctophilin-3; CAG/CTG ripetute; 16q23
Ritardo mentale: 19q13
Multiple hamartoma sindrome: PTEN; 10q23
Myelocerebellar
Neuronali intranucleari inclusione malattie
Nistagmo
Parenchymal degenerazione
Prion malattie: Proteina prione; 20p12
Rigidità e Peripheral Neuropatia
Sensory-Motor Neuropatia + Atassia: 7q22
SPAR
Spastic atassia sindromi
Thermoanalgesia e perdita di fungiform papillae
Tremore, Essential: 3q13
Vanishing materia bianca
Aplasia vermale
Von Hippel-Lindau Sindrome: VHL proteina; 3p26

Dominant Spinocerebellar Atassia (SCA): General³⁵

Incidenza: ~1 a 5 per 100,000
Media età di insorgenza: 3a decade
Mutation tipi
- CAG ripetizioni
  - Coding: SCA1; SCA2; SCA3; SCA6; SCA7; SCA17; DRPLA
  - Non-codificante: SCA12
- Altre ripetizioni
  - CTG: SCA8
  - ATTCT: SCA10
- Altre mutazioni
  - PRKCG: SCA14
  - FGF14: SCA27

Dominant Spinocerebellar Atassia (SCA): Differential diagnosi

Dominant SCA sindromi hanno molti sovrapponenti segni: Difficult to distinguish on clinico basi
comune caratteristiche to tutti: Andatura atassica; Dysarthria
caratteristiche in alcuni ataxias: Oculare malattie; extrapiramidali; Peripheral nervo; Intellectual deterioramento; Attacchi epilettici
caratteristiche con alcuni predictive valore per specifico gene difetti
- SCA: Sindromi cliniche
  - SCA1: Hypermetric saccades; I riflessi tendinei aumentato; Executive disfunzione; Evocate motori potenziali con Lunga conduzione volte; OPCA
  - SCA2: Slow saccadic Velocità; Il parkinsonismo; Miocloni o azione tremor; Pons atrofia (OPCA); Cuba
  - SCA3/Machado-Joseph: Gaze-evocata Nistagmo; Pronunciato spasticità; Polyneuropathy; Brazil e Portugal
  - SCA4: Cerebellare sindrome; Sensory neuropatia; Pyramidal segni
  - SCA5: Pure cerebellare sindrome; Bulbare segni; Early insorgenza; Slow progressione
  - SCA6: Pure cerebellare sindrome; Lack di storia famigliare; Tarda insorgenza > 50
  - SCA7: Pigmentary retinopatia; Hearing perdita; Insorgenza in 1st decade
  - SCA8: Cerebellare sindrome; Tarda spasticità; Lieve neuropatia sensoria
  - SCA10: Pure cerebellare sindrome e#177; Attacchi epilettici, complesso parziale; Mexico
  - SCA11: Pure cerebellare sindrome; Iperriflessia; Decorso benigno
  - SCA12: Tremore (Early braccia); Iperriflessia; Demenza; Corticale e Atrofia cerebellare
  - SCA13: Early insorgenza nella fanciullezza; Ritardo mentale
  - SCA14: Atassia; Miocloni (con Early insorgenza); declino cognitivo
  - SCA15: Pure cerebellare; Slow progressione
  - SCA16: Capo e Mani tremor
  - SCA17: disfagia; Intellectual deterioramento; Absence Attacchi epilettici; Segni extrapiramidali
  - SCA18: Muscle atrofia; Perdita sensoria
  - SCA19: Cognitive deterioramento, lieve; Miocloni
  - SCA20: Palatal tremor; Dysphonia
  - SCA21: extrapiramidali caratteristiche
  - SCA22: Pure cerebellare sindrome; Slow progressione; Iporiflessia
  - SCA23: Atassia; Perdita sensoria; Pyramidal segni
  - SCA25: Sensory neuropatia; Grave cerebellare atrofia
  - SCA26: Pure cerebellare sindrome
  - SCA27: Tremore; Dyskinesia; Psichiatrica episodi
  - SCA28: Ophthalmoplegia
  - DRPLA: Miocloni e Epilessia (Insorgenza < 20 anni); Choreoathetosis, Demenza, Psychosis (Insorgenza > 20 anni); OPCA
- NOTA: Friedreich atassia Può presenti come a late insorgenza, cronico idiopatica atassia sindrome
Polyneuropathy in SCA: Axonal; Sensory o Sensory-Motor
- SCA1: 42%; Più con più CAG ripetizioni
- SCA2: 80%
- SCA3: 54%; Più con fewer CAG ripetizioni
- SCA4: Perdita sensoria
- SCA7: 0%
- SCA8: Lieve neuropatia sensoria
- SCA12: Subclinical; 80%
- SCA14: Vibratory perdita
- SCA27: Lieve neuropatia assonale sensoria
- SCA18: Motor-Sensory
- SCA25: Sensory neuropatia
- I riflessi tendinei ridotta o assenti: SCA 2, 4, 19, 21, 22, Adulti più vecchi insorgenza SCA 2
- Anche vedi
  - Atassia, Rigidità e Peripheral Neuropatia
  - Sensory-Motor Neuropatia + Atassia

Altre tipiche clinico features¹⁶

SCA SINDROMI: DIAGNOSTIC TESTING³⁵
Clinica sign	1° Esami	2° Esami
Cerebellare atassia, Pure	SCA6, SCA5	SCA11, SCA14, SCA15, SCA16, SCA22
Spasticity	SCA3	SCA1, SCA7
Peripheral neuropatia	SCA3, SCA4, SCA18, SCA25	SCA1
Corticale malattie
Demenza	SCA17, DRPLA	SCA2, SCA13, SCA19, SCA21
Psychosis	DRPLA, SCA17	SCA3, SCA27 (Episodica)
Epilepsy	SCA10, DRPLA	SCA17
Disturbi del movimento
Chorea	DRPLA, SCA17	SCA1 (Tarda stage)
Miocloni	DRPLA	SCA2, SCA19
Tremore	SCA2, SCA8, SCA12	SCA16, SCA21, SCA27
Il parkinsonismo	SCA3, SCA12	SCA2, SCA21
Distonia	SCA3	SCA17
Oculare malattie
Ophthalmoplegia	SCA3, SCA2, SCA1
Slow saccades	SCA2	SCA1, SCA3, SCA7, SCA17
Pigmentary retinopatia	SCA7

Età all'insorgenza
- Giovani adulti: SCA 1, 2, 3, 21
- Adulti più vecchi: SCA 6
- fanciullezza: SCA 2, 7, 13, SCA27, DRPLA, 25
Anticipazione
- Alcune SCA: 1, 2, 3, 6, 7, 8, 10, 12, 17, 22 e DRPLA
- Più prominente in SCA 7 e DRPLA
Normale lifespan: SCA 6, 11
Occhi
- Slow saccades
  - Early/prominente: SCA 2, 7
  - Tarda: SCA 1, 3, 28
  - Molto raramente: SCA 6
- Downbeat Nistagmo: SCA 6; EA 2
- Maculopathy: SCA 7
Palatal tremor: SCA 20
UMN segni
- comune: SCA 1, 3, 7, 12
- Alcune: SCA 6, 8
- Rarely: SCA 2
extrapiramidali
- Akinesia/Rigidità/distonia: SCA 3, 21; SCA 12 (Akinesia)
- Chorea Early/prominente: DRPLA; Rarely SCA 2
- Dyskinesia: SCA 27
- Miocloni
  - comune: SCA 2, 14
  - Occasionale: SCA 1, 3, 6, 7, 19
- Dysphonia: SCA 20
Capo o Mani tremor: SCA 12, 16, 19, 27
Corticale
- Ritardo mentale: SCA 13, 21
- Cognitive difetti: SCA 1, 2, 3, 12, 13, 19, 21
- Attacchi epilettici
  - Adulti: SCA 10
  - insorgenza nella fanciullezza: DRPLA, SCA 7
- Demenza
  - comune: DRPLA; SCA17
  - Early insorgenza pazienti: SCA 2, 7
  - I più vecchi pazienti: SCA 12
Pontine coinvolgimento: SCA 1, 2, 3

Dominant Spinocerebellar Atassia (SCA): sintomatica Classificazione

ADCA I
- Cerebellare sindrome + Altre CNS (Pyramidal, extrapiramidali, Ophthalmoplegia, e Demenza)
- SCA1; SCA2; SCA3; SCA4; SCA8; SCA12; SCA17; SCA27; SCA28
ADCA II
- Cerebellare sindrome + Pigmentary maculopathy
- SCA7
ADCA III
- "Pure" cerebellare sindrome e#177; Lieve piramidali segni
- SCA5; SCA6; SCA10; SCA11; SCA14; SCA15; SCA22; SCA26; SCA NLa
Altre
- SCA13

Dominant Spinocerebellar Atassia (SCA): CAG ripetute malattie

Ataxias: SCA1; SCA2; SCA3; SCA6; SCA7; SCA12; SCA17; DRPLA

Clinica correlazioni con CAG ripetute espansioni dimensione

CAG REPEAT EXPANSION SIZE
Small	Medium	Large

SCA1

Atassia
Riflessi aumentato

Spasticity

SCA2

Tremore: Postural

Atassia
Riflessi ridotta

Atassia; Chorea;
Demenza

SCA3

Neuropatia
(Axonal)

Atassia; Nistagmo

SCA6

Atassia: Episodica

Atassia

SCA7

Atassia

Atassia
Macular degenerazione

Visione perdita
prima atassia

Spinocerebellar Atassia 1 (SCA 1)

(ADCA I)
l Ataxin-1

; Cromosoma 6p23

Epidemiologia
- 10% worldwide
- La maggior parte frequenti in South Africa (41%)
- Anche comune in: Japan, India, Italia Australia
- Insolita in: Portugal, Brazil, Centrali Japan
Caratteristiche genetiche
- Extra CAG trinucleotide ripetizioni in reading frame
  - Normale: 6 to 39 ripetizioni
  - Intermediate: 40 ripetizioni
  - Malattia: 41 a 83 ripetizioni
  - Malattia-associati 39 to 44 CAG ripetute sequenze hanno no CAT interruptions
- Lack del CaT interruptions in CAG ripetizioni
  - Makes gene instabile: ? Predisposes to
    - Nuove mutazioni nella malattie Gamma
    - Enlargement della malattia Gamma ripetizioni
  - Causes malattie in pazienti con marginal numbers del CaG ripetizioni (39 to 44)
- Increased numero del CaG ripetizioni: Correlazioni
  - Maggiore Gravità della malattia
  - Insorgenza precoce
  - No alterazioni in rapidity di progressione
- Omozigoti: Gravità della malattia Corrispondono to dimensione di più grandi allele
- Anticipazione: Paterna > Materna; ~ 10 anni/Generation
Ataxin-1 proteina
- ? Funzione
- Cell localizzazione
  - Neuroni: Predominantly nucleare
  - Sistemico: Citoplasmica
  - SCA-1: Pronunciato in nucleare inclusioni in Purkinje cellule
- Gene mutantee è traslato nella ataxin proteina con più glutamines in ripetute seguence
- Degradation
  - Normale: Via ubiquitina e proteasomes
  - SCA-1 malattie: Ridotta degradazione di mutante ataxin-1 con più CAG ripetizioni
- Region-specifico interazione proteina
  - leucina-ricchi di acidic nucleare proteina (LANP): Purkinje cellule
Caratteristiche cliniche: Variabile
- Frequenza: 6% a 27 % di dominanti ataxias; varia fra le differenti popolazioni
- Insorgenza
  - Età: 4 a 74 anni; Media = 4a decade
  - Anticipazione in famiglie
- Ophthalmologic
  - Gaze paresi: 50%
  - Slow/Assente saccades: 100%
  - e#177; Nistagmo
  - Suggeriscono pontine malattie
  - La maggior parte prominente later in malattie corso
- Atassia: Pancerebellar
  - Tronco > Limbs
  - Dysarthria
  - Andatura
  - EOM
- Disfunzione bulbare: Paralisi delle corde vocali e Stridore
- extrapiramidali: Successivamente in malattie corso
  - Distonia
  - Choreiform hyperkinesia
- Spinale: spasticità
  - Inferiori extremities: 75%
  - I riflessi tendinei: Increased; Presente a ginocchia
  - Plantar risposta: Extensor
- Polyneuropathy: Axonal
  - Frequenza: 42%; più alto con più CAG ripetizioni
  - Età: 26 to 45 anni
  - Sensory o sensoria-motori
  - Proprioceptive perdita
- Cognitive deterioramento
  - Lieve: 50%
  - Demenza: Insolita
- Decorso
  - Disabled: 5 anni dopo insorgenza
  - Bedridden: 10 anni dopo insorgenza
  - Morte: 10 a 20 anni dopo insorgenza
Laboratorio esaminazione
- Motor evocata potenziali: Slow periferici e centrale motori conduzione velocities
- MRI: Pontine e cerebellare atrofia
Pathology
- CNS
  - Cerebellum: specialmente connections
    - Nucleo dentato
    - Spinocerebellar tratto
    - oliva inferiore
    - Anche: Purkinje cellule
  - Midollo spinale
    - Clarke's nucleo e Spinocerebellar tratto degenerazione
    - corno anteriore
    - Colonna posteriore del midollo spinale
  - Brainstem: sostanza nera; Nucleo rosso; Olivopontocerebellar sistema
  - Altre: Globus pallido externa
  - Modello di topo: Symptomatolgy si ha prima cellule perdita nel CNS
- Cellular
  - Inclusioni intranucleari
    - Stain per polyglutamine ataxin-1 e ubiquitina
    - Principalmente in regioni la maggior parte delle affetti by malattie
    - Interagisce con ricchi di leucina acidic nucleare proteina (LANP), ubiquitina, HSP-40 chaperone
    - Visible nucleare aggregates non richiede per inizio di patogenesi
  - Modello di topo
    - Early perdita di Purkinje cellule dendritic spines e branches
    - Successivamente heterotopias
Links: Esami genetici

SCA 2

¹ (ADCA I)
l Ataxin-2

; Cromosoma 12q 24.1

Epidemiologia
- Frequenza: Somewhat comune dominanti cerebellare atassia (13% a 18%)
- comune in: US, Spain, India, Mexico, South Africa, Italia
- Insolita in: Brazil, Finlandia, Japan
Caratteristiche genetiche
- Expanded CAG trinucleotide sequenze ripetute
  - Normale
    - 14 a 32 ripetizioni
    - più comunemente dimensione = 22
    - Alleles spesso hanno stabilizing CAA interruptions
  - Malattia
    - Repeat Gamma: 33 a 77 (più comunemente dimensione = 37)
    - 33 ripetizioni associati con molto late insorgenza (9th decade) atassia
  - Repeat caratteristiche
    - Normale ripetizioni hanno CAA interruptions
    - CAG sequenze perfect (no interruptions) in > 95% di SCA2 pazienti
    - Sporadica SCA 2 Può hanno interrotto 34-CAG ripetute allele: 2 pazienti riportate
    - Localizzazione del CaG ripetizioni: Coding regioni del gene
  - Intergenerational Espansioni
    - comune con paterna > materni trasmissione
    - Paterna anticipation di insorgenza fino a 26 anni
Proteina
- 1,313 amino acidi (~150 kDa)
- Localizzazione: Ubiquitously espresso in encefalo e sistemiche tessuti
  - La livelli più alti: Ependyma e Choroid plessi
  - Alte: Cerebellare Purkinje cellule, sostanza nera grossi neuroni e Trochlear nuclei
  - Increased livelli: Età e SCA2
- Interacts con stessa e 1 altre cerebellare proteina
- Subcellular localizzazione
  - Golgi apparato
  - Ataxin-2 con espanse glutamina repeat²⁸
    - Distrugge (disperses) Golgi apparato
    - Induces cellule morte senza nucleare aggregates
- Topo knockout: Hyperphagia; Obesità
Clinica-Genetic correlazioni
- Più lunghe CAG sequenze ripetute
  - Insorgenza precoce: fanciullezza con più lunghe di ripetizioni
  - Miocloni; Distonia; Miochimia
  - Più rapida progressione
  - massimale saccade Velocità slower
  - Somewhat più effetto quando (CAG)_n ripetute in retinoic acido-indotte 1 gene quindi lunghezza
- ? Altre segni correlate alla durata della malattia
  - Ridotta DTRs
  - Oculomotorio disfunzione: Slow saccades 100%; Gaze paresi 50%
  - Sphincter disturbance
  - e#177; Cognitive deficit
Caratteristiche cliniche
- Clinica overlap con SCA 1 e 3; Variabilità intrafamiliare
  - Più frequenti lenta saccades, tremor e titubation, miocloni, e hyporeflexia
- Insorgenza
  - Variabile 6 to 67; 40% < 25 anni
  - Anticipazione in famiglie: Media = 20 anni
- Prognosi
  - Insorgenza precoce (< 20 anni): Faster progressione; Demenza e Chorea
  - Femmine: Abbreviata sopravvivenza
- Atassia: Tremore (Postural e In azione); Dysarthria; Andatura
- Polyneuropathy
  - Età: 18 to 62 anni
  - Frequenza: 80%; Increases con età
  - Inferiori estremità
  - Perdita sensoria: Vibratory sense ridotta
  - I riflessi tendinei: Ridotta
  - Pathology: Perdita assonale
- Motor
  - Fasciculations e Amiotrofia (20%)
  - superiori motori neuron: Upgoing pollici (20%)
  - Prossimale gambe debolezza (20%)
  - disfagia (49%)
- Oculare
  - Slow saccades: 100%
    - massimale Velocità: Slower con più lunga glutamina ripetute sequenze
  - Gaze paresi 50%
  - Ophthalmoparesis (40%)
  - Supranuclear paresi
  - Modelli suggeriscono pontine patologia
- Vescica disfunzione (40%)
- Il parkinsonismo
  - Sporadicamente presentazione o dominanti caratteristica in famiglia
  - Possono essere L-DOPA responsive
- No Visione perdita
MRI: Pontine e cerebellare atrofia
Pathology
- Brainstem: La maggior parte prominente
  - Pontine nuclei
  - oliva inferiore
- gangli basali: sostanza nera
- Cerebellum
  - Purkinje cellule
  - materia bianca
- celebrale e materia bianca anormalità
- Midollo spinale
  - Clarke's nucleo e#177; Spinocerebellar tratto degenerazione
  - Sensory: Colonna posteriore del midollo spinale; Dorsal radice ganglia
  - Tratto corticospinale
- Cellular
  - Increased perinuclear colorazione per ataxin-2
  - Nuclear aggregates: Non prominente; Alcune tronco cerebrale neuroni
Links: Esami genetici

SCA 3 (Machado-Joseph)

(ADCA I)
l Ataxin-3 (ATX3; MJD gene)

; Cromosoma 14q32.1; Dominant

Epidemiologia
- più comunemente worldwide: 20% a 50% di SCA
- comune in molti countries: 85% di SCA in Brazil
- Insolita in: India, Mexico, Italia, South Africa, Finlandia
genotipo-fenotipo Corrleations
- CAG trinucleotide ripetizioni
  - Normale Gamma: 12 a 40
  - Malattia: 51 a 86
- Più CAG ripetizioni
  - Insorgenza precoce
  - Più rapida progressione
  - Tipi I e II sindromi
- Più intergenerational instability della CAG lunghezza delle ripetizioni con
  - Maschi genitore
  - GGG (vs. CGG) polimorfismo a 3' fine di ACG in normale allele
  - CGG polimorfismo a 3' fine di ACG in 90% di SCA alleli
- Maschi genitore: Transmits mutante allele 73% di time
- Paterna > materni anticipation
- Repeats tend to enlarge con successive generazioni, ma Può contract
- Omozigoti hanno più gravi sindrome than eterozigoti
Proteina
- Citoplasmica: In neuronici soma e processi
- Nuclear inclusioni: solo in malattie (50%)
- Pathological ataxin-3
  - Conformationally alterato ataxin-3 legato a nucleare matrice
  - Exposed polyglutamine dominio
Caratteristiche cliniche: General
- Frequenza: comune dominantly ereditata atassia; 23% a 36% di SCA
- Fra famiglie
  - Variabile malattie: Numerose allelica sindromi cliniche
  - La maggior parte sindromi includono cerebellare segni
- Entro famiglie: Tends essere coerente sindrome
- Anticipazione: comune
- Ophthalmoparesis
  - Impaired vestibulo-oculare riflesso gain
  - Suggeriscono vestibular nervo o nuclei coinvolgimento
Sindromi cliniche
- SCA 3 (Tipo III): Spinocerebellar atassia e#177; Demenza; Up to 200 CAG ripetizioni
  - Clinica
    - Atassia
    - spasticità: Grave
    - Polyneuropathy: Sensory > Motor
      - Frequenza
        
        Generale: 54%
        
        Increases con età
        
        Più in tipo II sindrome pazienti
        
        No correlazione to numero del CaG ripetizioni
      - Età: 32 a 65 anni
      - Perdita sensoria: Temperature discrimination ridotta
      - Autonomic disfunzione: Occasionale; Ipotensione ortoStaticoa
      - NCV: CMAP e SNAP Ampiezzas piccole
      - Pathology²⁵
        
        Perdita assonale: Distal; specialmente grossi myelinated assoni
        
        Regeneration
        
        Degeneration: Alcuni pazienti
        Hypomielinizzazione: Lieve
    - Diplopia
    - Pochi distonici caratteristiche
  - Pathology: Spinopontine atrofia
  - Epidemiologia: tedesche e Olandesi-africana descent
- Machado-Joseph
  - Originally descritti caratteristiche
    - Descent: Azorean-Portuguese e altri
    - Clinica: Atassia, Segni extrapiramidali e Bulging occhi
  - Tipo I: Earliest insorgenza (5 a 30 yo)
    - Più lunghe CAG ripetizioni
    - Distonia; spasticità; facciale e Lingual Fasciculations; Bulging Eyes
  - Tipo II: Intermediate insorgenza (36 yo) e caratteristiche cliniche
  - Tipo III: Insorgenza più tarda (40 yo)
    - Cerebellare segni; Peripheral neuropatia; Ophthalmoplegia
  - Tipo IV: I più vecchi insorgenza (38-47 yo)
    - Fewest CAG ripetizioni
    - Il parkinsonismo
    - Neuropatia: Fasciculations; Perdita sensoria
    - Responsive to L-dopa
  - Tipo V: Paraparesi spastica
    - Giapponesi famiglie
- distinta caratteristiche in alcuni pazienti
  - Addormentato malattie
    - Gambe senza riposo sindrome
    - Periodic gambe movimenti in sonno
    - Respond to dopaminergic stimolazione
  - Impaired temperature discrimination: Tutti arti, tronco e faccia
  - Pseudoexophthalmos: Bulging occhi due by palpebre Retrazione
  - Faciolingual Miochimia
  - Distonia
- DRPLA variante: con oftalmologici segni
MRI: Ingranditi 4a ventricolo
Pathology
- gangli basali: Pronunciato
  - Globus pallido interna (Medial)
  - Subthalamic nucleo
  - sostanza nera
  - Nucleo rosso
- Cerebellare connections: Pronunciato
  - Nucleo dentato
  - Spinocerebellar tratto
  - Pontine nuclei
  - oliva inferiore risparmiati
- Brainstem: Cranial nervo nuclei
- Midollo spinale: Lieve
  - Clarke's nucleo
  - corno anteriore
  - Posteriori column
- Cellular: Inclusioni intranucleari
  - Stain per polyglutamine ataxin-3 e ubiquitina
  - Principalmente in regioni la maggior parte delle affetti by malattie
Links: Esami genetici

SCA 4

(ADCA I o III)⁵
l Pleckstrin omologia dominio-contenente proteina, famiglia G, membro 4 (PLEKHG4; Puratrophin-1)

; Cromosoma 16q22.1

Frequenza
- ADCA I sindrome: Scandanavian famiglia in Utah e tedesche famiglia
- ADCA III: 6 Giapponesi famiglie con pure cerebellare sindrome
Genetics
- Mutation: Singola-nucleotide C-T sostituzione in 5' non traslate regioni
- effetto fondatore: Tutti Giapponesi famiglie con stesso mutazione
- PLEKHG4 mutazione non documentato in ADCA-I famiglie
Puratrophin-1 proteina
- Domains
  - Spectrina Repeat
  - Rho Guanine-Nucleotide Exchange-Fattore
- Localizzazione: Cellule epiteliali
- Funzioni
  - Intracellulare segnalazione
  - Actina dinamiche
  - Targeted al Golgi apparato
- mutante proteina: Associata con aggregates in Purkinje cellule
Insorgenza
- scandinave ACDA I: 19 to 59 anni; Media = 39
- Giapponesi pure cerebellare sindrome: 45 a 72 anni; Media = 56
- Andatura atassica
- Anticipazione: 5 a 7 anni Più precoce per generazione
Clinica
- Atassia: Giapponesi famiglie con pure cerebellare sindrome
  - Andatura disturbance: 100%; Prossimale > Distal
  - arti: Dismetria
  - Dysarthria: 50% a 100%
  - Successivamente: anormale fine dito movimenti
  - Ipotonia
  - Saccadic pursuit: 57%
  - Progressione: Su più decadi to carrozzina
- Polyneuropathy
  - Pansensory: Distal; facciale
  - Debolezza: Distal 20%
  - Elettrodiagnostica: Perdita assonale (Sensory > Motor)
    - Sural SNAP: Assente in > 90%
    - CMAP: Ridotta in 38%
- Riflessi
  - I riflessi tendinei assenti: Ankles 100%; Knees 85%
  - Plantar risposta: Extensor in 10% a 20%
- Hearing perdita: Lieve
- No oftalmoplegia
Laboratorio
- MRI: Atrofia cerebellare
- Pathology
  - Cerebellum: Atrophy; Perdita di Purkinje cellule
  - Midollo spinale: Perdita di assoni in colonna posteriore del midollo spinale
  - Sensory
    - Dorsal radice cellule gangliari: Ridotta
    - Axons nei nervi periferici: Ridotta

SCA 5³³

(ADCA III)
l β-III Spectrina (SPTBN2)

; Cromosoma 11q13; Dominant

Epidemiologia
- US: 1 famiglia discendeva dal paterna grandparents di Abraham Lincoln
- Europa: Germany; France
Genetics⁴⁴
- Le mutazioni: Inframe delezioni; Missense (Leu253Pro)
Proteina
- Normale
  - altamente espresso in Purkinje cellule
  - Associata con Golgi e vescicole
  - Lega to dynActina subunità ARP1
- mutante: Loses Abilità per stabilizzare GluRδ2 e glutamato trasportatore EAAT4 a membrana plasmatica
Frequenza: Rare
Insorgenza
- Gamma 15 a 50 anni
- Media 33 anni
- Anticipazione: Probable
Clinica
- Oculare
  - Nistagmo: Downbeat, non sopprimeva by fixation
  - Impaired liscio pursuit
- Atassia: Postura, Andatura e Limbs.
- Dysarthria
- Altre caratteristiche in alcuni famiglie
  - Miochimia facciale
  - Gaze palsy: Orizzontale
  - Vibration sense insufficiente
Laboratorio
- MRI
  - Atrophy di cerebellare verme e emisferi
  - Risparmiati di supratentorial e tronco cerebrale strutture
- Conduzione nervosa: Normale

SCA 6

(ADCA III)
l α_1A calcio canale, voltaggio dipendenti (CACNA1A)

; Cromosoma 19p13

Epidemiologia
- 13% a 15% worldwide
- comune in: Germany, Taiwan, Australia, US e Japan (Northern), Olanda
- Insolita in: Spain, Italia, India, Mexico, Finlandia
Genetics
- SCA6 mutazioni: CAG trinucleotide ripetizioni
  - Number del CaG ripetute Gammas
    - Normale: 4 a 18 o 20
    - SCA6 malattie
      - 20 a 31
      - # di ripetizioni è più sottili # producente SCA sindrome
  - Intergenerational stability in numero di ripetizioni
    - ? Factors diverse dalle Dimensione delle ripetizioni cause anticipation
- Allelica con
  - Episodica atassia 2: Gene troncaturas
  - Hemiplegic l'emicrania: Missense mutazioni
- Frequenza: 10% a 30% di dominanti cerebellare ataxias
- Età di insorgenza:
  - Più precoce (~ 30 anni)
    - Più ripetizioni (25 a 27)
    - Omozigotosi o composizione eterozigosità (Alcuni pazienti)
  - Successivamente (~ 40 a 50 anni) con fewer ripetizioni (21 a 24)
  - Alcune intrafamilial variazioni
- Storia famigliare: Dominant 73%; Sporadica 27%
- Topo difetto
  - Tottering e leaner
  - Attacchi epilettici e cerebellare atassia
CACNA1A proteina
- P/Q tipo calcium canale subunità
- Interacts con synaptotagmin
- Anche vedi
Clinica
- Cerebellare caratteristiche
  - Insorgenza età
    - Adulti: 19 to > 55 anni; 60% > 50 anni
    - Variabile entro famiglie senza alterazioni in espansioni dimensione
  - Episodica Early in corso in alcuni pazienti: Sensazioni di instability con turning
  - Dysarthria
  - Atassia: Tronco > arti
  - Hypermetria: Increased dopo iperventilazione
  - Progressione
    - Solitamente lenta: Over 20 a 30 anni to gravi disabilità
    - Sporadicamente rapida: Wheelchair entro 5 anni di insorgenza
- Brainstem
  - Ophthalmologic: Nistagmo
    - Downbeating
    - Gaze evocata; Tutti directions
    - Rebound
    - Impaired: Vestibulo-Oculare riflesso; OKN; Smooth pursuit
    - Normale: Saccade velocities; Vestibulo-oculare riflesso gain
    - Coerente con pure cerebellare patologia
  - Vestibular: Sense di imbalance con Capo movimenti
  - disfagia: Tarda (10 a 20 anni)
- Sensory neuropatia
  - Lieve perdita di vibration e proprioception
- extrapiramidali: Nigrostriatal disfunzione
  - Bradicinesia
  - Il parkinsonismo
  - Distonia
  - Frequenza: Occasionale
- ? Demenza: Frontal lobe segni
MRI
- Atrofia cerebellare (Sagittal MRI): verme e Hemispheres
- Brainstem atrofia (Lieve)(Transaxial MRI): Pons; Middle cerebellare peduncle
- Nucleo rosso: Slight atrofia
Pathology: Localizzata to cervelletto e connections
- Cerebellare corteccia
  - Cellular
    - Perdita di Purkinje cellule; Proliferazione di Bergmann glia
    - No intranucleari inclusioni
  - Localizzazione: Superior verme > Hemispheres
- Inferior olivary complesso: Lieve
- Nucleo dentato: Lieve
Links: Esami genetici
Hemiplegic migraine²⁰: Differenti mutazione tipi dal SCA6
- Genetics
  - Solitamente correlate alle mutazioni missenso
  - ~90% di pazienti con ambedue hemiplegic l'emicrania e cerebellare segni hanno mutazioni
  - Le mutazioni con pure hemiplegic l'emicrania spesso differenti dei pazienti con cerebellare segni
  - Le mutazioni specifiche
    - T666M: Alte frequenza di hemiplegic l'emicrania (98%), Attacchi gravi + Coma (50%), Nistagmo (86%)
    - R583Q: Atassia (81%) senza Nistagmo
    - D715E: Lowest frequenza di attacchi di hemiplegic l'emicrania (64%); ? Tremore
- Clinica
  - Insorgenza Età: Media 12 anni; Gamma 6 to 86 anni
  - Durata di emiparesi: Giorni
  - Scatenata: Emotional; Capo trauma
  - Hemiparesis sempre associati con altre sintomi: Sensory; Visione; Linguaggio
  - 33% con gravi attacchi: Coma; Grave emiparesi
  - Complete recupero

SCA 7

(ADCA II)
l Ataxin-7; Cromosoma 3p14-p21.1

Epidemiologia
- 3% a 5% worldwide
- comune in South Africa, Finlandia e Mexico
Caratteristiche genetiche
- Expanded CAG, glutamina, DNA sequenze ripetute
  - Malattia: 37 a > 200 ripetizioni
  - Normale: 4 a 27 ripetizioni; più comunemente lunghezza 10 ripetizioni
  - Gonadal instability alto con ripetizioni in malattie Gamma
    - Paterna trasmissione: Large CAG ripetute Espansioni
      - Tipica: 15±20 ripetute espansioni in discendenti
      - Alcune molto grossi Espansioni: > 200
      - Under-representation di trasmissione maschile: Molte sperm con molto grossi espanse alleli, ? letale
    - Materna trasmissione: 5±5 ripetute espansioni
    - Gonadal mosaicism
  - Intermediate Gamma: 28 to 36 ripetizioni
    - Non-sintomatiche
    - Rare in generale popolazione
    - Increased frequenza in SCA7 famiglie
    - May randomly expand nella malattie Gamma, specialmente con trasmissione paterna
    - De novo espansioni del CaG ripetizioni dal intermedio alla malattia Gamma: Anche in Huntington's
- Clinica-Genetic correlazioni
  - 38 to 43 CAG ripetizioni: Asymptomatic giovani portatori, Lievemente sintomatiche quando older
  - 54 a 55 ripetizioni: Adolescent insorgenza; Full sindrome
  - Più lunghe lunghezza delle ripetizioni (> 200): insorgenza nella fanciullezza (18 to 36 mesi); Fatale corso ~ 2 anni
Proteina: Ataxin-7
- Nuclear localizzazione: Matrice, Nucleolar e Diffuse
- 130 a 140 kD proteina
- Subunit di GCN5 histone acetiltrasferasi-contenente complessi
- Ataxin-7 Legante proteina: Cbl-associati proteina (CAP; SH3D5)
- Sovraespressione di mutante ataxin-7 in cellule
  - Inclusion formazione: Fibrillar; Contiene caspasi-3
  - anormale proteina ripiegature: Increased calore-shock proteine e proteosomi subunità
  - Inibisce funzione di cone-bastoncelli homeobox proteina (CRX) in photoreceptors
Caratteristiche cliniche
- Epidemiologia
  - comune in Sweden e Finlandia
  - 3% di SCA in Australia
- Anticipazione
  - Caratteristiche cliniche: giovanier insorgenza e fenotipo più grave
  - Più comune e Maggiore con paterna ereditarietà
  - Media: ~ 20 anni
  - Insorgenza infantile: Molto grossa ripetute espansioni; Paterna ereditarietà
- Insorgenza: 1 mese to 76 anni
- Tipica sindrome clinica
  - Atassia
  - Retinal degenerazione
    - Spesso sintomo iniziale con > 59 ripetizioni
    - Macular degenerazione
    - Early blue-yellow color cecità
    - Visione perdita: Diminuisce acuità 83%; Cecità 28%
    - Optic atrofia 69%
    - Pigmentary retinopatia 43%
    - Insorgenza
      - Early insorgenza casi: Up to 9 anni prima atassia
      - Tarda insorgenza casi: Up to 25 anni dopo atassia
  - Ophthalmoplegia (70%)
    - Supranuclear
    - Slow saccades
    - Ptosi
  - Pyramidal segni
  - Hearing perdita
  - Progressione: Slow, over decadi
  - No periferici nervo patologia
- Infantile sindrome²¹
  - Repeat espansioni
    - Large (> 200)
    - Grandemente aumentato dimensione dal genitore to bambini: 4- to 9-fold
  - Ereditarietà: Paterna
  - Insorgenza: Congenital o 1st mesi
  - Extraneural caratteristiche
    - Cardiaco: dotto arterioso pervio; Cardiaco insufficiente
    - Microcefalia
    - Capillary leak sindrome
    - Hepatomegaly
    - Hemangiomas
  - Nervose
    - CNS: Ipotonia; sviluppomental ritardo
    - Occhi: Visione perdita; Nistagmo; Retinal pigment malattie
  - Decorso: Fatale over 2 a 3 anni
Pathology
- Pronunciato in cervelletto e connections
  - Purkinje cellule
  - oliva inferiore
  - Nucleo dentato
- gangli basali
  - Subthalamic nucleo
  - sostanza nera
- Altre
  - celebrale atrofia
  - Cellule del corno anteriore: Perdita dal mediale gruppo
  - Lunga tracts: Ridotta assoni in Posteriori; Spinocerebellar; Pyramidal
- Cellular patologia: Inclusioni intranucleari
  - Neuronali
  - La maggior parte frequenti in inferiore olivary (IO) complesso
  - Può aversi in siti senza gravi perdita neuronale
  - Ubiquitination: Variabile e#174; 60% in IO, < 1% in cerebrale corteccia
  - Do non contengono LANP
  - Proteina Può quindi accumulate in citoplasma
- mitocondrio: Abnormalities in alcuni pazienti
  - Morphologic alterazioni in muscolare o fegato
  - Ridotta Complessi IV attività
Modello di topo
- Sovra espressione di mutante, ma non normale, Ataxin-7 causa malattie
Links: Esami genetici

SCA 8

⁹
l SCA8 gene

; Cromosoma 13q21; Dominant (Solitamente)

Epidemiologia
- 3% worldwide
- comune in finnici popolazione
- Insolita in India, Mexico e Japan
- Penetranza con CTG espansioni mutazione: Incomplete
- Omozigotosi: Increases penetranza
Genetics: SCA8 associati con ingranditi CTG ripetute
- Ingranditi CTG ripetute
  - Simile to CTG mutazione in miotonica distrofia
  - CTG ripetute ripetute locazione: 3' Untraslato regioni di trascritte RNA
  - trascrive locazione: Brain e Polmone (basso livelli)
  - CTG lunghezza delle ripetizioni: Tetramodal
    - 15 a 21 (19%)
    - 22 a 37 CTG ripetuti (80%): 24 CTG il più comune
    - 40 a 91 CTG ripetuti: 0.7%
    - > 100 CTG ripetuti
      - SCA 8 pazienti: Solitamente 100 a 155 CTG ripetuti; Gamma 80 a 800
      - Psichiatrica pazienti: 1.5%
      - Normali: 0.7%
      - Molto grossa CTG Espansioni (> 800) trovata in occasionali normali
    - Mosaicismo somatico in numero di CTG ripetuti: Persino in normali
    - Intergenerational trasmissione di normale CTG alleli: Pronunciato instability in dimensione
  - Trasmissione di CTG alleli: Pronunciato instability; Materna anticipation più prominente
    - Paterna: Repeat lunghezza espansioni o contraction (-86 to +16)
    - Materna: Repeat lunghezza espansioni più comune (-11 a +600)
  - Altre malattie Espansioni in trascritte ma non traslate DNA
    - DM1 (CTG)
    - DM2/PROMM (CCTG)
    - SCA10 (ATTCT)
- Ingranditi CTG ripetute: Clinica correlazioni
  - Non specifico per SCA8
    - Ingranditi CTG ripetute si ha in normale SCA8 membri della famiglia
    - Ingranditi CTG ripetute si ha in normale e malattie controllo popolazioni
  - SCA8 famiglie
    - Malattia Gamma
      - varia fra le famiglie
      - Inferiori soglia 80 a 107
      - superiori Gamma ~ 300
    - Affected SCA8 membri della famiglia solitamente inherit CTG espansioni dal madre
    - Media CTG ripetute espansioni lunghezza più lunga in affetti famioly membri
    - Non correlazione fra CTG Dimensione delle ripetizioni e insorgenza età o progressione rate
SCA8: Clinica features¹⁵
- General fenotipo
  - Uniforme in famiglie
  - Variabile in sporadici casi con espanse CTG ripetuti
- Insorgenza
  - Media: 40 a 50 anni
  - Gamma: Congenital to 73
  - penetranza incompleta
- Cerebellare segni
  - Occhi movimenti malattie: Impaired liscio pursuit (100%); Nistagmo orizzontale (67%)
  - Atassia (100%): Tronco, arti e Andatura
  - Dysarthria (100%)
- Sensory neuropatia
  - Vibratory sense: Ridotta in 25%
  - Electrophysiology: Small SNAPs
- superiori motori neuron: Gravemente affetti persone
  - Spastic disartria
  - Riflessi: Tendon aumentato; Extensor plantare
- Progressione
  - Slow
  - Deambulazione aids necessaria: Dopo > 20 anni della malattia
  - Alcuni pazienti non-ambulatory: By 4a o 5th decadi
  - Gravità correlates con lunghezza delle ripetizioni e età
- Congenital insorgenza SCA8 paziente
  - Grave cerebellare segni in primi anno
  - camminata (con aid) a 5 anni
  - Myoclonic Epilessia a 3 anni
  - Ritardo mentale
SCA 8: Laboratorio
- MRI: Verme cerebellare e hemisphere atrofia

SCA 10

(ADCA III) ¹⁰
l SCA 10 gene (Ataxin 10)

; Cromosoma 22q13; Dominant

Genetics: Pentanucleotide ripetute ATTCT in SCA 10 gene
- Localizzazione: Introne 9
- Normale Gamma
  - 10 a 22 ripetizioni
  - Interruzioni presenti in alcuni più grandi (≥ 17) normale alleli
- Intermediate Gamma: 280 ripetizioni con penetranza variabile
- Malattia Gamma
  - 800 a 4,500 ripetizioni
  - Interruzioni
    - Presente in alcuni, ma non tutti, ripetute Espansioni
    - Possono essere malattie modifier
- Cambiamenti in ATTCT espansioni: Intergenerational e altre
  - Unstable lunghezza delle ripetizioni Può expand o contract
  - Instability Maggiore per paterna than materni trasmissione
  - Clinicamente anticipation può essere associati con intergenerational contraction piuttosto than espansioni di ATTCT ripetute
  - Mosaicism
    - Instabilità somatica
    - Blood leucociti, lymphoblastoid cellule, buccal cellule e sperm hanno variabile dimensioni delle ripetizioni
  - Little alterazioni in lunghezza di espanse ATTCT ripetute nel tempo
  - Clinica comparsa di anticipation Può non correlate con alterazioni in lunghezza delle ripetizioni
- Clinica: Larger numero di ripetizioni correlates con giovanier insorgenza età di SCA 10
- Altre malattie Espansioni in trascritte ma non traslate DNA
  - DM1 (CTG)
  - DM2/PROMM (CCTG)
  - SCA8 (CTG)
SCA 10 proteina
- Espressa largamente in encefalo
Epidemiologia: Mexican e brasiliana famiglie
Anticipazione
- Marcato: Up to 20 anni
- specialmente con paterna ereditarietà
Clinica: Predominantly cerebellare
- Insorgenza
  - Età: 10 a 40 anni
  - Andatura malattie
- Cerebellare
  - Atassia: Andatura e arti
  - Dysarthria
  - Occhi: Nistagmo, gaze evocata; Fragmented pursuit
- Attacchi epilettici
  - Complessi parziale e#177; Generalization
  - A insorgenza o later in malattie corso
  - Frequenza: 20% a 80% in differenti famiglie
- Personality alterazioni: Piatti colpite e apatia; Occasionale; 1 famiglia
- Progressione
  - Wheelchair necessaria in alcuni pazienti
  - Attacchi epilettici contribuire to mortalità
Laboratorio
- MRI: Atrofia cerebellare
- EMG/NCV: Normale

SCA 11¹¹ (ADCA III)

l Cromosoma 15q14-21.3; Dominant

Epidemiologia: 2 britanniche famiglie
Clinica
- Insorgenza: 25 e#177; 8 anni
- Cerebellare
  - Atassia corso: Lentamente progressive
  - Andatura malattie: 100%
  - Oculare: Saccadic pursuit; Nistagmo (Orizzontale > Vertical) (100%)
  - Dysarthria (100%)
  - arti atassia (93%)
- Altre
  - Iperriflessia (100%)
  - No extrapiramidali, debolezza, o sensoria segni
- Decorso della malattia
  - Slow progressione
  - Malattia durata: Decades
  - Life expectancy: Normale
Laboratorio
- Conduzione nervosa: Normale
- MRI: Isolated cerebellare atrofia

SCA 12¹²

l Proteina fosfatasi 2, regolatore subunità B, β (PPP2R2B)

; Cromosoma 5q31-q33; Dominant

Genetics
- CAG ripetute in 5' non traslate regioni del gene: ? Upstream di trascrizione inizia site
- Normale Dimensione delle ripetizioni: 7 a 32
- Expanded CAG Dimensione delle ripetizioni: 55 a 93
- Expanded CAG Repeat sequenze uninterrupted
- Minor instability in Dimensione delle ripetizioni over generazioni: -1 a +2
Proteina fosfatasi 2A (PP2A) proteina
- Serine/treonina fosfatasi
- PPP2R2B: Brain-specifico regolatore subunità di PP2A
- Regulatory processi
  - Cell crescita, ciclo progressione e division
  - Muscle contraction
  - Gene trascrizione
  - PP2A defosforilazione attività per
    - Tau
    - Vimentin
  - Apoptosis
Epidemiologia
- tedesche famiglia
- comune in India: 7% di ADCA
Clinica: Variabile fenotipo
- Insorgenza
  - Età: 8 to 55 anni; Media in 4a decade
  - Segni: Braccia tremor, o Andatura atassica e Dysarthria
- Cerebellare (100%)
  - Tremore: Braccia e Capo
  - Atassia: Andatura; Extremities; Dysarthria
  - Occhi movimenti malattie (33%): Slow saccades; Broken pursuit; Nistagmo
- Altre CNS
  - I riflessi tendinei: Increased (80%)
  - extrapiramidali: Paucità di movimenti; Assiali distonia
  - Demenza: In oldest pazienti
- Peripheral sistema nervoso
  - Miochimia facciale (33%)
  - Polyneuropathy (80%)
    - Spesso subclinica
    - Sensory, o Sensory motori
    - NCV: Perdita assonale
Laboratorio
- MRI o CT: Corticale e cerebellare atrofia

SCA 13¹³

l KCNC3

; Cromosoma 19q13.3-q13.4; Dominant

Epidemiologia
- francese e Philipino famiglie
- Femmine in 88% (7 di 8)
Genetics: Missense mutazioni
- Phe448Leu: Più grave fenotipo
- Arg420His
Insorgenza
- Età: Early fanciullezza, usual; 5th decade in 1 paziente
- Segni: Motor e Mental sviluppomental ritardo
- No anticipation
Caratteristiche cliniche
- Atassia
  - Gambe > Arms
  - Dysarthria (88%)
  - Nistagmo, orizzontali (75%)
- Motor disfunzione
  - Ritardato sviluppoment
  - Scarsa a correre
  - Incapacità a camminare (4a to 6th decade)
- I riflessi tendinei: Increased
- Ritardo mentale: Alcune famiglie
  - Con più gravi fenotipi
  - IQ 62 a 76
- Progressione: Slow
MRI: Cerebellare e Pontine atrofia

SCA 14¹⁴

l Proteina chinasi Cγ (PRKCG)

; Cromosoma 19q13.4-qter; Dominant

Le mutazioni: Missense³⁹
- Esones 4, 5, 10, 18
- Conserved residui in C1, cysteine-ricchi di regioni di Esone 4
  - H101Y, C114Y; Gly118Asp, S119P; G123R; G123E; G128D
- Catalytic dominio dell'enzima
  - G360S; F643L
- Altre: V692G; Inframe delezione; Splice site
PKCγ proteina
- Serine/treonina chinasi
- Espressione alto in encefalo, specialmente cerebellare corteccia, e midollo spinale
- Trasferiti fra membrana plasmatica e citosol durante il suo attivazione ciclo
- Lega to DAG e Zinc
- Nonsense mutazione in PKCγ in agu ratti: Parkinsonian-Malattia simile alla, recessive
Epidemiologia
- Familie: Giapponesi, English-Olandesi, francese (1.5%)
- Non identificati in tedesche famiglie
- Sporadica paziente identificati
- Alcuni pazienti con mutazione può essere asintomatica
Insorgenza
- Età
  - Gamma: 10 a 59 anni
  - Media 31 a 40 anni
  - Variabile entro famiglie
  - No correlazione fra età di insorgenza e gravità
- Segni
  - Andatura malattie
  - Tremore in giovanier insorgenza pazienti
Caratteristiche cliniche
- Atassia
  - Andatura malattie: Tutti patents
  - Gambe > Arms
  - Dysarthria
  - Pure atassia cnellater insorgenza
- Disturbi del movimento
  - Miocloni
    - più comunemente con insorgenza < 27 anni
    - Assiali o Limbs
  - Tremore: Extremities e Capo
  - Increspature delle SMAll Mani muscoli
- I riflessi tendinei: Increased a ankles
- Cognition
  - Solita: Normale
  - Impaired: Alcune membri della famiglia (33%)
- Alcune membri della famiglia con
  - Distonia
  - Peripheral neuropatia: Ridotta vibration sense
- Progressione: Slow; La maggior parte hanno continuo camminanti con cadute
Laboratorio
- MRI: Atrofia cerebellare, verme e#177; Hemispheres
- Pathology
  - Ridotta colorazione per PKCγ e ataxin 1 in Purkinje cellule
  - Staining per calbindin preservato

SCA 15¹⁶

l Cromosoma 3p24.2-3pter; autosomiche Dominant

Epidemiologia: australiana e Giapponesi famiglie
Insorgenza: Media 26 anni; Gamma 10 a 50 anni
Pure cerebellare atassia: Spesso lieve
- Andatura malattie 71%
- arti atassia 86%
- Dysarthria
- Oculare: Nistagmo, gaze evocata; Dysmetric saccades
Slow progressione: Pazienti solitamente rimangono ambulatory
Laboratorio
- MRI: Superior verme atrofia; Risparmiati di cerebellare emisferi e tonsils
- Conduzione nervosa velocities: Normale
? Varianti: Giapponesi famiglia (SCA29 )
- Linkage: 3p26
- Clinica: Atassia; Tremore; Miocloni
? Varianti: Congenital Non progressivo atassia (CLA4)
- Linkage: 3pter
- Clinica
  - Cerebellare
    - Andatura atassica
    - Alcuni pazienti: Dysarthria, Dismetria, Dysdiadochokinesia, Nistagmo
  - Cognitive disabilità
  - Distonia: Alcuni pazienti
- Immagini: Cerebellare ipoplasia

SCA 16¹⁷

l Cromosoma 8q23-24.1; Dominant

Epidemiologia: Giapponesi famiglia
Clinica
- Insorgenza
  - Età: Gamma 20 a 66 anni; Media 40 anni
  - Andatura atassica; Dysarthria; Capo Tremore
  - No anticipation
- Cerebellare atassia (100%): Andatura; arti; Parlata
- Eyes: Impaired liscio pursuit; Nistagmo
- Capo tremor (15%): Regular; Rotatory
- Forza: Normale
- Progressione: Slow; Variabile
Laboratorio
- MRI: Atrofia cerebellare; No tronco cerebrale alterazioni
- NCV: Normale

SCA 17: Atassia con intellettuale deterioration¹⁸

l TATA box-Legante proteina

; Cromosoma 6q27; Dominant

Nosologia: ? Stessa malattie come OPCA V
Epidemiologia: francese, Giapponesi, italiani e tedesche famiglie; 1 paziente sporadico
Genetics
- Normale CAG sequenze
  - Length: 25-42 ripetizioni
  - Imperfect: CAA interruptions
- Expanded CAG ripetute sequenze: 45 a 66 ripetizioni
- Intermediate CAG lunghezza con incomplete penetrace: 43 a 48 ripetizioni
- No meiotico instability
- Lengths in differenti generazioni di stesso famiglia: Possono essere permanente; Occasionale grossi variazioni
Clinica
- General: Complessi e fenotipo variabile
- Insorgenza
  - Gamma: 1st to 7th decade
  - Media: 3a decade
  - giovanier con più ripetizioni
  - Atassia
  - Altre CNS: Demenza; Disturbi psichiatrici; Il parkinsonismo
- CNS caratteristiche
  - Cerebellare
    - Atassia: arti e Tronco; Andatura
    - Bulbare: Dysarthria; disfagia
    - Oculare: Nistagmo; Slow saccades
  - superiori motori neuron
    - Iperriflessia
    - Extensor plantare risposta
  - disfagia
  - Intellectual deterioramento
    - Tipi: Demenza; Disturbi psichiatrici; Mutism
    - Spesso si ha Early in malattie corso
  - Attacchi epilettici
    - Atipica assenza; Alcune famiglie
    - Grand mal: Grave casi
  - Segni extrapiramidali
    - Distonia: Blefarospasmo, Torcicollo, Writer's crampi, Foot distonia
    - Chorea
    - Il parkinsonismo
- Endocrine: Hypogonadotropic ipogonadismo (Occasionale)
Laboratorio
- MRI: Atrofia cerebellare; Lieve cerebrale atrofia
Pathology²⁹
- Cerebellum: Assente Purkinje cellule; Rarified interna granule cellule piani
- Neuronali intranucleari inclusioni
  - Pannuclear e Coarsely granular
  - Larger che nella SCA2 e SCA3
  - Abundant in dorsomedian thalamic nucleo
- Simile distribuzione di alterazioni to SCA 6

SCA 18: Atassia con sensoria malattie e neurogenic muscolare atrofia

l Cromosoma 7q22-q32; Dominant

Epidemiologia: 1 American famiglia di irlandesi ancestry
Insorgenza
- Età: 13 a 27 anni
- Sintomi: Andatura difficoltà, specialmente nel scuro
Clinica
- Expressivity: Variabile gravità dei sintomi
- Perdita sensoria: 100%
  - Panmodale
  - Romberg positive
- I riflessi tendinei: Ridotta o Assente
- Atassia
  - Andatura atassica: 100%
  - Coordination diminuiti: Dysdiadochokinesia
  - Dismetria
  - Capo tremor
  - Dysarthria
  - Nistagmo: Alcuni pazienti
- Pyramidal tratto
  - Extensor plantare risposta: Alcuni pazienti
- Debolezza: 70%
  - Prossimale o Distal
  - Arms o Gambe
  - Muscle atrofia
- Hearing perdita: 20%
- Cognition: Normale
- Decorso
  - Progressione: Slow
  - Disabilità: Wheelchair a later età
  - Lifespan: Normale
Laboratorio
- Conduzione nervosa studi: Sensory neuropatia assonale
- EMG: Denervation
- La biopsia muscolare: Neurogeno atrofia
- le MRI del cervello: Atrofia cerebellare, Lieve

SCA 19: Atassia con cognitive impairment²⁴

l Cromosoma 1p21-q21; Dominant

Epidemiologia: Olandesi famiglia
Genetics
- ? Anticipazione
- Locus simile to SCA 22
Insorgenza: 20 a 45 anni
Clinica
- Atassia: Lieve; Andatura malattie e cadute; Saccadic EOM
- Tremore: Postural
- Cognitive deterioramento: Lieve; Disturbed abstract reasoning
- Miocloni (30%): Spinale o Corticale
- I riflessi tendinei: Ridotta (60%); Increased (20%)
- Sensazioni: Ridotta vibration e articolazioni posizione
Laboratorio
- Transcranial magnetica stimolazione: Leggermente aumentato centrale conduzione volte
- NCV: Solitamente normale; Occasionale lieve riduzione
- MRI: Marcato atrofia di cerebellare emisferi; Lieve vermal e cerebrale atrofia

SCA 20: Atassia con Dysphonia e Dentate Calcificazione³⁴

l Cromosoma 11; Dominant

Genetics: Locus vicino SCA 5; No SPTBN2 mutazioni trovata
Epidemiologia: Anglo-Celtic famiglia in Southeastern Australia
Insorgenza
- Età: 19 to 64 anni; Media 46 anni; 10 anni giovanier in 2nd generazione
- Dysphonia
Clinica
- Dysphonia
- Atassia
  - Andatura
  - Arms: Ballistic tracking più del ramp (dito:naso)
  - Oculare: Hypometric saccades on orizzontali e downgaze
- Palatal tremor
- Bradicinesia: Slow indice dito tapping
- Progressione: Slow
Laboratorio
- CT: Dentate calcificazione
- MRI: Pan-cerebellare atrofia; Basso dentate segnali
- Conduzione nervosa studi: Normale

SCA 21: Atassia con extrapiramidali features²³

l Cromosoma 7p21.3-p15.1; Dominant

Epidemiologia: francese famiglia
Insorgenza età
- Media 17 anni; Gamma 6 to 30 anni
- Probable anticipation
Clinica
- Cerebellare
  - Andatura malattie (100%)
  - arti atassia (85%)
  - Dysarthria (85%)
- extrapiramidali
  - Akinesia (80%)
  - Rigidità (30%): No risposta to L-DOPA
  - Tremore (60%)
- Cognitive difetto: Da lieve a grave; Alcuni pazienti
- I riflessi tendinei: Ridotta in 90%
- Decorso: Slow progressione
MRI: Atrofia cerebellare; Normale tronco cerebrale e gangli basali

SCA 22: Pure cerebellare ataxia²⁷

l Cromosoma 1p21-q23; Dominant

Epidemiologia: cinesi Han famiglia
Genetics: Locus simile to SCA 19
Insorgenza età: 10 a 46 anni; Anticipazione media di 10 anni
Clinica: Pure cerebellare malattie
- Atassia: 100%; Tronco; Andatura; Appendicular
- Bulbare: Dysarthria; Scannning speech; disfagia
- Oculare
  - intermittente microsaccadic pursuits
  - Normale saccadic Velocità
  - Gaze-diretto orizzontali Nistagmo: 67%
- Iporiflessia: 89%
- Normale mentation
- Decorso: lentamente progressive
Laboratorio
- MRI: Atrofia cerebellare, homogeneous; Normale tronco cerebrale
- EMG e NCV: Normale
- Somatosensory e auditory tronco cerebrale evocata potenziali: anormale

SCA 23³⁷

l Cromosoma 20p13-12.3; Dominant

Epidemiologia: Olandesi famiglia
Insorgenza
- Media 50 anni;/ Gamma 43 a 56 anni
- Cerebellare: Andatura e Parlata malattie

Cerebellare
- Andatura atassica
- Parlata malattie (60%)
- arti atassia
- Oculare: Slow saccades; Dismetria oculare
Perdita sensoria (60%): Vibration; Gambe
Pyramidal segni
- Iperriflessia (80%)
- Toes: Upgoing
- (40%)
Decorso: Lentamente progressive over decadi

Laboratorio
- MRI: Atrofia cerebellare
- Pathology
  - Atrophy: Cerebellum; Brainstem; Midollo spinale
  - Cell perdita: Purkinje; Dentate; oliva inferiore

SCA 25: Spinocerebellar atassia e Sensory neuropathy³⁰

l Cromosoma 2p15-p21; Dominant

Epidemiologia
- Southern francese famiglia
- penetranza incompleta
Insorgenza
- Età
  - Solita: fanciullezza
  - Gamma: 17 mesi to 39 anni
  - No anticipation
- Clinica
  - Atassia
  - Vomito e Gastrointestinal caratteristiche
Clinica: Variabile fra le membri della famiglia
- Cerebellare
  - Atassia
  - Movimenti degli occhi
    - Nistagmo: Alcuni pazienti
    - Movimento speed: Slow
  - Ipotonia
  - Andatura: Difficoltà a correre; Wheelchair use
  - No disartria
- Sensory neuropatia
  - Vibration perdita a ankles (100%)
  - dolore perdita: Alcuni pazienti
  - Gastric dolore: Episodica
  - Possono essere la maggior parte delle prominente caratteristica
- I riflessi tendinei: Assente a ankles; Ridotta altrove in alcuni
Laboratorio
- NCV: SNAPs assenti; Motor Velocità normale
- MRI: Global cerebellare atrofia, gravi; Normale tronco cerebrale

SCA 26⁴¹

: Pure cerebellare atassia
l Cromosoma 19p13.3; Dominant

Epidemiologia: norvegesi (North Dakota) famiglia
Clinica
- Insorgenza età
  - 26 to 60 anni
  - No anticipation
- Atassia
  - Tronco
  - Limbs: Arms e gambe
  - Dysarthria
  - Visione pursuit
    - Movimenti: Irregolare vertical e orizzontali
    - Nistagmo: Alcuni pazienti
- Normale
  - Intellegence
  - Forza
  - Sensazioni
  - Pyramidal
- Decorso: Lentamente progressive
Laboratorio
- MRI: Atrofia cerebellare

SCA 27: SCA con tremor e dyskinesia²⁶ (ADCA I)

l Fibroblast crescita fattore 14

; Cromosoma 13q34; Dominant

Epidemiologia: Olandesi famiglia
Genetics
- Mutation: F145S; Produce ridotta proteina stability
- ? Associazione con SCA8 a 13q21
FGF-14 proteina
- Subfamily: FGF omologhe Factors (FHF)
- Espressa principalmente in sistema nervoso
Insorgenza
- fanciullezza
- Tremore
Clinica
- Tremore: Limbs e Capo; Esacerbata da emotional stress e esercizio
- Atassia
  - Limbs: Arms > gambe; Insorgenza nellate teens
  - Andatura: Insorgenza 27 a 40 anni
  - Cranial nervi: Dysarthria; Nistagmo
- Dyskinesia: Orofacial
- Sensazioni: Ridotta vibration a ankles in alcuni pazienti
- Psichiatrica episodi (50%): Aggression; Depressione
- Cognitive difetto
- Progressione
  - Normale aspettativa di età
  - Difficoltà o incapacità a camminare by 7th o 8th decade
  - No anticipation
Laboratorio
- MRI: Cerebellum normale o atrofica
- Conduzione nervosa tests: Lieve assonale periferici neuropatia
Fgf14-topi knockout
- Ataxic andatura
- Widened stance
- Lack di forefoot-hindfoot correspondence
- Parossistico hyperkinetic discinesia

SCA 28: SCA con Ophthalmoparesis e Hyperreflexia⁴³ (ADCA I)

l Cromosoma 18p11.22–q11.2; Dominant

Epidemiologia: Una famiglia italiana
Genetics
- No anticipation
- Non-penetranza: Una 47 anno old paziente con malattie aplotipo ma non malattie segni
Clinica
- Insorgenza
  - Età: Gamma 12 a 36 anni; Media 19 anni
  - Cerebellare: Rimanere in piedi imbalance; Andatura incoordination
- Cerebellare
  - Andatura atassica
  - arti atassia
  - Dysarthria
  - Progressione: Slow; Camminare aid o Wheelchair in 8th decade
- Occhi
  - Nistagmo: Gaze evocata; Early in malattie corso
  - Ophthalmoparesis (80%): Tarda; Da lieve a grave
  - Ptosi: Successivamente in malattie corso
  - Slow saccades (60%): Tarda
- superiori motori neuron
  - Iperriflessia in gambe (80%)
  - Extensor plantare risposta (50%)
- Cognitive: Normale
Laboratorio
- le MRI del cervello: Atrofia cerebellare
- NCV: Normale
- La biopsia muscolare: Normale morfologia e mitocondriale ossidativa enzimi

SCA 30: Pure Cerebrale ataxia⁴⁷ (ADCA III)

l Cromosoma 4q34.3-q35.1; Dominante

Epidemiologia: 1 Famiglia australiana of Anglo-Celtica origine
Genetiche: Candidate gene ODZ3
Clinica
- Insorgenza: Mid- to late-vita
- Atassia
  - Disartria
  - Appemndicular
  - Andatura
  - Saccades: Hypermetric
  - Nistagmo: Gaze-evocati in 1 paziente
- Segni piramidali: Minor; Riflessi tendinei vivaci in gambe
- Sensorio: Normale
- Periferici nervi: Normale
- Progressione: Lenta
Laboratorio
- Vestibuloocular reflex gain: Normale
- MRI: Atrofia of superiore e dorsal Cerebrale vermis; Cerebellare hemisphere lievi atrofia

SCA 31: Pure Cerebrale ataxia⁵² (ADCA III)

l Penta-nucleotide (TGGAA)n repeat inserzione; Cromosoma 16q22.1; Dominante

Nosologia: Previously called SCA4
Epidemiologia
- ADCA III: giapponesi famiglie con late insorgenza pure Cerebrale sindrome
- 3a la più comune SCA in Giappone (Dopo SCA3 e SCA6)
Genetiche
- Inserzione composizione
  - Preceding quattro nucleotidi: "TCAC"
  - 3 penta-nucleotide e 1 deca-nucleotide, repeat componenti
    - (TGGAA)n: La maggior parte delle probabilmente patogeno
    - (TAGAA)n
    - (TAAAA)n
    - (TAAAATAGAA)n
- Inserzione point
  - 3'-tail di un AluSx
  - Introns di 2 geni transcribed in opposite direzioni
    - BEAN
    - Timidina chinasi 2 (TK2)
- Inserzione lunghezza
  - Variabili: 2,5–3.8 kb
  - Longer lunghezza correlata con: Earlier insorgenza age
  - Può variare entro a famiglia
- Transcription prodotto: UGGAA
  - Lega to SFRS1 e SFRS9
  - Transcribed in direction of BEAN
  - Form RNA foci
- Repeat sequenza correlati to satellite sequenza in centromerico heterochromatin
  - Altre heterochromatin inserzione: DFNB10
- Effetto fondatore: All giapponesi famiglie con same aplotipo
- Normale
  - Solito: No inseriti ripetizioni
  - Inserted ripetizioni, con no TGGAA sequenze, in 0.2%
  - Repeats non presente in SCA4
- Mutazione in PLEKHG4
  - Presente in molte, ma non all, pazienti
  - Previously riportarono come primary malattia-causante mutazione
- Nucleotide change (AB473217) a 65,114,245 in cromosoma 16: Anche presente in SCA31
Clinica
- Insorgenza
  - Età
    - Gamma: 45 to 72 anni
    - Media = 56-61
    - Lievi anticipation riportarono
    - Earlier in homozygote
  - Andatura atassica
- Atassia: giapponesi famiglie con pure Cerebrale sindrome
  - Andatura disturbance: 100%; Prossimale > distale
  - Arto: Dismetria
  - Disartria: 50% to 100%
  - Later: Anormali fine dita movimenti
  - Ipotonia
  - Inseguimento saccadico: 57%
  - Progressione: Over decenni to carrozzina
- Perdita uditiva: Lievi
- No oftalmoplegia
Laboratorio
- MRI: Atrofia cerebellare
- Patologia
  - Cerebello
    - Atrofia
    - Perdita di Cellule di Purkinie
    - (UAAAAUAGAA)n RNA foci in 30%–50% of Cellule di Purkinje nuclei

SCA (Unlinked)¹¹ (ADCA III): No cromosomiche linkage
l Cromosoma ?; Dominant

Epidemiologia
- britanniche famiglia
- Insorgenza: 38 anni
- Malattia durata: Decades
- Life expectancy: Normale
Clinica
- Cerebellare
  - Atassia corso: Lentamente progressive
  - Andatura alterazioni: 100%
  - Oculare: Saccadic pursuit; Nistagmo (Orizzontale) (40%)
  - Dysarthria (80%)
  - arti atassia (100%)
- Altre: No extrapiramidali, piramidali, debolezza, o sensoria segni
Laboratorio
- MRI: Atrofia cerebellare

Dentatorubral-Pallidoluysian Atrophy (DRPLA)

l DRPLA gene

; Cromosoma 12p13.31; Dominant

Genetics
- CAG ripetizioni: Malattia 49 - 88; Normale < 26; Intermediate 37 a 48
DRPLA proteina
- In neuronici citoplasma
- Troncata proteina con eccesso ripetizioni in nucleare e perinuclear regioni
genotipo-fenotipo Correlazioni
- Omozigoti hanno più gravi sindrome than eterozigoti
- Parental sesso
  - Paterna trasmissione: Solitamente aumenta lunghezza delle ripetizioni by 5 o più
  - Materna trasmissione: Decrementa lunghezza delle ripetizioni o incremento < 5
- Repeat lunghezza
  - Più lunghe: giovanier insorgenza; Miocloni Epilessia
  - Più breve: Older insorgenza; Atassia e Chorea
- Repeat lunghezza in encefalo > by numerosi ripetizioni che nella altre tessuti
Caratteristiche cliniche
- Miocloni Epilessia; Atassia; Chorea; Demenza
- Anticipazione; Insorgenza in 1st to 6th decade
- comune in Japan
- Mielopatia: Omozigoti per DRPLA geni con intermedio # (40 o 41) di ripetizioni
- Allelica con Haw River Sindrome
  - Subcortical demielinizzazione; Neuroaxonal distrofia; No Attacchi epilettici
Omozigoti per DRPLA geni con intermedio # (40 o 41) del CaG ripetizioni
- May hanno recessive, in modo predominante spinali sindrome
  - Spastic paraplegia
  - Vibratory perdita: Inferiori extremities
  - Truncal atassia
  - Insorgenza: 3a o 4a decade

Atassia con Spasmodic Cough⁴⁵

Epidemiologia: Portuguese famiglie
Insorgenza
- Età: 25 a 55 anni; Media 35 anni
- Cough: Prima atassia by 5 a 38 anni
Clinica
- Cough
  - si ha in picchi: minuti
  - Spesso no chiara precipitating fattore
  - Never durante sonno
  - Possono essere associati con sneezing
  - Possono essere aborted by drinking cold acqua
  - Meno pronunciato dopo insorgenza di atassia
- Atassia
  - Insorgenza: 40 a 65 anni
  - Andatura imbalance
  - Dysarthria
  - Decorso: Progressive ma benigno
- Oculare
  - Downbeat Nistagmo
  - Diplopia
- I riflessi tendinei: Spesso vivaci
- Peripheral neuropatia: Presente in pochi pazienti; Lieve
MRI
- Atrofia cerebellare: Con malattie progressione
- Normale branistem

Holmes atassia

Pure atassia sindrome
Molto lentamente progressive
Anche vedi: Recessive atassia

Cerebelloparenchymal degenerazione (CPD I)

Caratteristiche cliniche
- Insorgenza: Tarda; 5th o 6th decade
- Andatura malattie
- Dysarthria
- Demenza
Pathology: Perdita di Purkinje cellule; Normale pontine nuclei

Aplasia vermale cerebellare

Non-progressivo dal nascita
Truncal atassia; arti dysmetria; Nistagmo
Femmine predominanza

Prion malattie:

l Proteina prione; Cromosoma 20p12

Meccanismo della malattia: Proteinase K resistant forma PrP27-30 accumulates nel CNS
Gerstmann-Straüssler-Schienker
- Le mutazioni: Pro102Leu; Ala117Val (occasionali pazienti)
- Caratteristiche cliniche
  - Insorgenza 3a to 7th decadi con atassia
  - Tratto lungo segni e demenza 2 a 10 anni dopo
Creutzfeldt-Jakob
- Mutation: Glu200Lys
- Caratteristiche cliniche
  - Atassia
  - Demenza: Subcortical
  - Rigidità
  - Polyneuropathy
    - Pathology: Demielinizzazione e assonale perdita
    - NCV: Lievemente prolungata F-onde e slowed conduzione velocities

l Creutzfeldt-Jakob: Sporadica

Insorgenza: Media 6th decade; Gamma 16 to 82 anni
Polyneuropathy³⁸
- Clinica (20%)
  - Muscle atrofia: Distal o Diffuse
  - I riflessi tendinei: Solitamente presenti
- Electrophysiology (86%): Lieve alterazioni
  - Sensory: Distal assonale perdita (80%)
  - Motor: Denervation in distale muscoli (50%); Occasionale prossimale denervazione
- Pathology: Motor Perdita di neuroni in ventral horn in alcuni pazienti

CAPOS sindrome

l Dominant vs. Mitocondriali Ereditarietà

Cerebellare atassia
- Insorgenza < 5 anni: Episodica atassia con fever
- Successivamente fissati
Areflexia senza polineuropatia
Pes cavus
Optic atrofia
Sensorineural perdita di uditivo

Vertical e nistagmo orizzontale
l autosomiche; Non collegati to Cromosoma 19

Nistagmo:
- Simile to SCA6 e EA2
- Downbeating
- Gaze evocata; Tutti directions
- Rebound
- Impaired: Vestibulo-Oculare riflesso; OKN; Smooth pursuit
MRI: Lieve cerebellare vermian atrofia

Multiple hamartoma sindrome (Cowden; Lhermitte-Duclos)

l Phosphatase e Tensin omologa (PTEN)

; Cromosoma 10q23.3

PTEN
- Regolano neuronici soma dimensione e cellule crescita
- May inibisce cellule migration
- Espressa in cute, tiroide e CNS
- Phosphoinositide fosfatasi: Simile funzione to miotubularina
Epidemiologia: Femmine predominanza
Sistemico
- Hamartomas: Cute; Mucous membrane; Tiroide; Mammella; GI
- Faccia: Verrucous lesioni; Trichilemmomas; Furrowed lingua
- Endocrine: Tiroide; Gynecomastia
- GU: Hydrocele; Varicocele
Neurologico
- Progressive atassia
- Ritardo mentale
- Increased intracranica pressione
- Attacchi epilettici
- Megalencephaly
- Cerebellare patologia: Gangliocytoma; Granule cellule Ipertrofia
Associata neoplasms
- Bannayan-Riley-Ruvalcaba
- displastico cerebellare gangliocytoma
- Cancro alla mammella
- Merkel cellule (Primario neuroendocrine) cute carcinoma
- Renale cellule adenocarcinoma
- Giovanile polyposis sindrome
Scoliosi

Cerebellare atassia, Sordità e Narcolepsy

l autosomiche dominanti

Early caratteristiche
- Cerebellare atassia
- Sordità: Sensorineural
- Narcolepsy (80%)
Segni sviluppoing con malattie progressione
- Optic atrofia
- Psichiatrica sintomi
Muscle bipsy: biochimica segni di disfunzione mitocondriale

Von Hippel-Lindau Sindrome

l VHL proteina; Cromosoma 3p26-p25; Dominant

Cerebellare hemangioblastoma: Possono essere sporadici
Altre CNS
- Midollo spinale hemangioma
- Subarachnoid emorragia
Feocromocitoma
- Hypercalcemia
- ipokalemia
- Hyperreninemic hyperaldosteronism
Altre neoplasms: fegato; Renale Pancreas; Polmonare; Retinal; Epididymal

Myelocerebellar Malattia

l autosomiche Dominant

Clinica
- Atassia
  - Insorgenza: Early fanciullezza to Giovani adulti
  - Andatura malattie
  - Nistagmo
  - Dismetria
- Tratto lungo segni: Motor
  - I riflessi tendinei: Increased
  - Babinski: Positive
- Perdita sensoria: Vibratory sensazione Ridotta in gambe
- Decorso
  - Progressive atassia
  - Morte in fanciullezza in alcuni dovuta a hematologic malattie
Laboratorio
- Ematologici
  - Pancytopenia
  - Ipoplastici anemia
  - Acute myelomonocytic leucemia
  - Anemia: insorgenza nella fanciullezza
  - Ridotta Bone marrow mitotic attività
- Chromosomal
  - Monosomy 7 mosaicism
  - sensibilità to bleomycin
- CT scan: Atrofia cerebellare
- Electrophysiology: Ridotta nervo conduzione velocities

Cerebellare atassia con Ritardo mentale¹³
l Cromosoma 19q13.3; Dominant

Epidemiologia: 1 francese famiglia
Insorgenza: fanciullezza 83%; No anticipation
Cerebellare
- Atassia: Da lieve a grave
- Nistagmo
I riflessi tendinei: Increased
Ritardo mentale: Lieve

ereditaria atassia con thermoanalgesia e perdita di fungiform papillae

Branchial miocloni con Paraparesi spastica e Cerebellare atassia

Familiare essenziali tremor

l Dominant; Cromosoma 3q13

Spinocerebellar atassia con Rigidità e Peripheral neuropatia

l Dominant

Atassia: Tarda insorgenza
extrapiramidali: Rigidità; Bradicinesia; Dysarthria
spasticità
Muscle atrofia
Peripheral neuropatia: ? Demyelinating

Glucosio trasportatore 1 carenza sindrome

l SLC2A1

; Cromosoma 1p35-p31.3; Dominant o Sporadica

SLC2A1 proteina
- Funzione: Glucosio trasportatore attraverso sangue-encefalo barriera
- Localizzazione: Erythrocytes; Brain cellule endoteliali
Clinica
- Infantile Attacchi epilettici: Increased by digiuno
- Ritardato sviluppoment
- Microcefalia: Acquisita
- Atassia: Alcuni pazienti (R126H mutazione missenso)
Laboratorio
- Blood glucosio: Normale
- CSF glucosio: Basso
- CSF Lattato: Basso-to-normale

Familiare Demenza
l Integral proteine di membrana 2B (ITM2B)

; Cromosoma 13q14; Dominant

Le mutazioni del gene: Mutazione puntiforme; Duplicazione
ITM2B
- Membrane proteina
- Espressa in encefalo e altre tessuti
Clinica malattie
- Demenza, familiare britanniche
  - Insorgenza: 40 a 60 anni
  - Demenza
  - spasticità
  - Atassia
- Demenza, familiare Danish
  - Atassia
  - Demenza
  - Hearing perdita
  - cataratte
Pathology
- Congofila angiopathy: CNS e Sistemico

Episodica Ataxias

EA 1 + Miochimia: KCNA 1; 12p13; Dominant
EA 2, Parossistico: α_1A Ca⁺⁺ canale; 19p13; Dominant
EA 3 + Vertigini e Tinnitus: 1q42; Dominant
EA 4: Dominant
EA con Choreoathetosis e spasticità: 1p; Dominant
EA + emicranie e CNS: SLC1A3; 5p13; Dominant

EA 1: Episodica Atassia / Miochimia Sindrome

l Potassium Voltaggio-Gated Canale (KCNA 1)

; Cromosoma 12p13

Genetic: Missense mutazioni puntiformi
KCNA 1 proteina
- Forma Kv1.1 canali in PNS e CNS
- Le mutazioni cause alterato neuronici eccitabilità
Insorgenza: fanciullezza to 2nd decade
Caratteristiche cliniche
- Fenotipo Può variare entro families⁴⁰
- episodi: Atassia
  - Atassia: No fissati atassia fra episodi
  - No Nistagmo
  - Vertigini senza vertigo
  - Visione blurring
  - Provocate da: Abrupt postural alterazioni, Emozione, Vestibular stimolazione
  - Durata
    - Brevi: attacchi last minuti
  - Choreoathetotic movimenti: May quindi Avviene durante gli attacchi
  - episodi Avviene nella maggior parte delle ma non tutti pazienti con KCNA1 mutazioni
- Neuromiotonia (Continuo spontanea muscolare fibre attività)
  - Gravità: Lieve to costante e gravi
  - Mani posture: Like spasmo carpopedale
  - Decorso: Occcurs durante e fra episodi di atassia
  - costante neuromiotonia associati con
    - Increased tone
    - Muscle Ipertrofia
    - Skeletal deformità
  - Phe249Leu mutazione: Varianti sindrome
    - Insorgenza: Variabile età con neuromiotonia
      - Acute in fanciullezza: Neuromiotonia e Rigidità
      - più lievi in adulti: arti rigidità
    - Rigidità: Generalizzata o in Extremities; Episodica
    - Hyperhidrosis: Alcuni pazienti
- Altre associazioni
  - Attacchi epilettici
  - Skeletal deformità: Associata con più gravi neuromiotonia
    - Corta stature
    - Kyphoscolosis
- Muscle
  - Variabile fibre dimensione
  - Tipo I predominanza
  - Colorazione PAS: Glicogeno deplezione
- Trattamento: Fentoina, Carbamazepina, Non Acetazolamide

EA 2: ereditaria Parossistico Cerebellare Atassia

l α_1A calcio canale, voltaggio dipendenti (CACNA1A)

; Cromosoma 19p13

CACNA1A Genetics
- più comunemente: Puntiforme mutazioni o piccole delezioni
  - Nonsense: Piombo to distruzione della reading frame; R1281X; R1549X
  - Missense: C287Y; G293R; F1406C; F1493S; R1666H; E1761K
  - CAG ripetute: 2 famiglie
- Le mutazioni distribuita attraverso gene
- De novo mutazioni: 25%
- Allelica con SCA6 (trinucleotide ripetizioni) e familiare hemiplegic l'emicrania
- Le mutazioni con gravi baseline atassia: C287Y; G293R
CACNA1A proteina (Ca_v2.1)
- Voltaggio dipendenti calcio canale
- mutante CACNA1A protein²²
  - Perdita di funzione
  - Associazione con più gravi baseline atassia
    - Deficienct membrana plasmatica targeting
    - Misfolded canale proteina
Clinica features³²
- Insorgenza: Early fanciullezza to Adolescenti; < 20 anni
- Atassia: Episodica
  - Scatenata
    - Fisico esercizio
    - Emotional stress
  - Attacco durata
    - Spesso last 1/2 a 6 ore
    - > 10 minuti
  - Nistagmo
  - Truncal instability
  - Dysarthria
  - Associata sintomi
    - Vertigini (50%)
    - Nausea
    - Vomito
    - Cefalea
  - Generalizzata debolezza (50%)
- Interictal cerebellare segni
  - Nistagmo
    - Downbeating
    - Gaze evocata; Tutti directions
    - Rebound
    - Impaired: Vestibulo-Oculare riflesso; OKN; Smooth pursuit
  - Atassia: Staticoa
    - Lieve alterazioni possono persistere fra attacchi
    - Più grave atassia fra atacks con alcuni mutazioni
    - Progressive: Over anni
- Motor: Myasthenic weakness¹⁹
  - Distribuzione: Generalizzata
  - Fatigue
  - Debolezza può aversi durante spells
  - Debolezza può precedere insorgenza di episodica atassia
- Altre caratteristiche
  - Distonia: Collo o Arms; May accompany episodi
  - Attacchi epilettici
  - Hemiplegic episodi: 10%
- Trattamento
  - Acetazolamide: 75%
  - 4-aminopiridina (5 mg tid): K⁺ canale bloccaggio³⁶
  - ? Piridostigmina
Neuromuscolare junction³¹
- EMG a singola fibra: Presinaptico insufficiente
  - Jitter e Blocking: Improve con aumentato stimolazione frequenza
- Microelectrode studi
  - End plate potenziale: Ridotta; sensibili to tipo N bloccaggio con ω-conotoxin
  - Quantal contenuto: Ridotta
- Ultrastructural studi
  - Nerve terminali: Small
  - Postsinaptico membrane: Normale o lievemente oversviluppoed
- NCV e EMG: Spesso normale

Episodica atassia con parossistica coreoatetosi e spasticità (Distonia-9)

l Cromosoma 1p; Dominant

Caratteristiche cliniche
- Insorgenza: 2 a 15 anni
- episodi
  - Atassia
  - involontari movimenti e distonia di extremities
  - Paresthesias: Perioral e gambe
  - Cefalea
  - Durata: 20 minuti
  - Frequenza: 2x per giorno a 2x per anno
  - Fattori precipitanti: Alcohol, Fatigue, Emotional stress, Fisico esercizio
- Spastic paraplegia: In alcune persistente fra episodi
- Trattamento: Acetazolamide

Episodica atassia 3

: Con vertigo e tinnitus
l Cromosoma 1q42; Dominant

Epidemiologia: Canadian Mennonite famiglia
Clinica
- Insorgenza età: 1 a 42 anni
- Miochimia: Interictal; 50%
- attacchi
  - Durata: 1 minute to 6 ore
  - Provocation: Kinesigenic
  - Atassia, Vestibular
  - Vertigini: Illusion di rotation di sviluppo
  - Tinnitus
  - Cefalea
  - Occhi: Visione blurring; Diplopia
Trattamento: Acetazolamide

Episodica atassia 4 (PATX)

l Dominant

Epidemiologia: North Carolina famiglie
Insorgenza: 3a to 6th decade
Clinica
- episodi: Vertigini; Diplopia; Atassia
- Atassia: Lentamente progressive
- Oculare: Difettoso lenta pursuit
- No Miochimia
- No risposta to acetazolamide

Episodica atassia 5

l CACNB4β4

; Cromosoma 2q22-q23; Dominant

CACNB4β4 proteina
Sindromi cliniche
- Atassia
  - Genetics
    - Mutation: C104F
    - penetranza incompleta
  - Epidemiologia
    - francese-Canadian famiglia
    - Insorgenza: 3a o 4a decade
  - Clinica: Simile to EA2
    - Episodica atassia
      - Attacco durata: Hours; occasionalmente settimane
      - Trattamento: Acetazolamide
    - Interictal Atassia
      - Imbalance di andatura
      - Truncal
      - Dysarthria: Lieve
    - Nistagmo
      - Interictal
      - Downbeat: spontaneo
      - Gaze-evocata
- Attacchi epilettici
  - Mutation: C104F
  - tedesche famiglia
  - Generalizzata Epilessia
  - Praxis-indotte Attacchi epilettici
- Giovanile mioclonica Epilessia
  - Mutation: Arg482X
  - Clinica
    - Bilaterale Scatti mioclonici di shoulders e braccia: No perdita di consciousness
    - Sporadica assenza Attacchi epilettici
    - Generalizzata tonico-clonici Attacchi epilettici
Malattia nel topo
- autosomiche recessive
- lethargic
- Atassia, gravi
- Motor anormalità, focale
- Periods di behavioral immobilità
  - Accompanied by bilateralmente synchronous, generalizzato corticale spike-wave scariche
- Physiology: Ridotta excitatory sinaptico trasmissione in somatosensory thalamic neuroni

Episodica atassia + Attacchi epilettici, emicranie e Alternating hemiplegia⁴²
l SLC1A3 (EAAT1 proteina)

; Cromosoma 5p13; Dominant

Epidemiologia: Sporadica paziente
Genetics: Missense; 1047C to G; Pro to Arg
EAAT1 proteina
- Glial glutamato trasportatore ( GLAST)
- Espressa principalmente in caudal tronco cerebrale e cervelletto
- Mutation
  - Ridotta capacità per glutamato apporto
  - Dominant negative effetto quando polymerized con altre EAAT1
Clinica
- Insorgenza
  - Età: Early fanciullezza
  - Episodica ipotonia
- Motor: Ritardato pietra miliare
- Atassia
  - episodi: Insorgenza 6 mesi
  - Trigger: Febrile malessere
  - Durata: 2 a 4 giorni
  - Fra episodi: Lieve truncal atassia
- emicranie
- Episodica CNS
  - emiplegia: Alternating
  - campo perdita visiva: Hemianopia
  - Attacchi epilettici
  - Coma
- EOM: Simmetrica deterioramento di
  - Smooth pursuit
  - Optokinetic Nistagmo
  - Fixation-soppressione di VOR
- Altre caratteristiche fra episodi
  - Ritardo mentale: Lieve
  - I riflessi tendinei: Increased
MRI
- Atrofia cerebellare, lieve
- FLAIR iperintensità durante episodi
EEG: Attacchi epilettici

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References
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2/2/2007

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