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Traduzione del 19 marzo 2021

SINDROMI VITAMINICHE, MINERALI E NUTRIZIONALI

• CNS
  • Cognizione: B₁; Niacina; B₁₂; Piombo; As; Hg
  • Cervelletto: E; Hg
  • Corticospinale: B₁₂; Cu
  • Colonna posteriore del midollo spinale: B₁₂; Cu
• Integumento
  • Cute: B₁; Piombo; As; Tallio; Esacarbonio; Alcol
  • Unghie: As; Tallio
• Muscolo: E, Selenio
• Gastrointestinale
  : E; Piombo; As; Tallio
• Cardiaco: B₁
• Renale: Hg
• Ematologico
  • Anemia: B₁₂; Cu; Piombo
  • Pancitopenia: As

Carenza di tiamina (B1) (beri-beri)

B1 Biochimica Carenza   Clinica   Laboratorio Disturbi da tiamina

Tiamina

"Una certa afflizione molto fastidiosa, che colpisce gli uomini, è chiamata dagli indigeni Beri-beri (che significa pecora). Io credo questo, coloro che sono colpiti da questa malattia, le cui ginocchia si agitano e le gambe si ripiegano, e che camminano come pecore. Sia una sorta di paralisi, o piuttosto tremore: e questo impregna effettivamente a volte il movimento e le sensazioni delle mani e dei piedi e dell'intero corpo...." Jacobus Bonitus, Java, 1630

• Biochimica
  • Fonti: Lievito, maiale, legumi, cereale grano, riso (Integrale)
  • Forma metabolicamente attiva: Tiamina pirofosfato (TPP)
    • Struttura: Il gruppo idrossilico è sostituito dal gruppo estere difosfato
    • La TPP è un coenzima per due tipi di enzimi
      • Enzimi
        • Deidrogenasi chetoacida α
        • Transchetolasi
      • Meccanismo enzimatico: Scinde un legame C-C adiacente ad un gruppo carbonile 
    • Gli enzimi dipendenti dalla TPP richiedono anche un catione divalente, comunemente Mg⁺⁺
  • Sistemi enzimatici: Cofattore
    • Deidrogenasi chetoglutarato α: Ciclo di Krebs
    • Piruvato deidrogenasi: Piruvato → acetil CoA
    • Transchetolasi: Derivazione del pentoso monofosfato  
  • Funzioni generali
    • Decarbossilazione degli acidi cheto α a frazioni CoA
    • Frazioni CoA: Necessarie per il ciclo TCA; Derivazione del pentoso
    • Funzioni tissutali: Formazione della mielina; Funzione del canale Na⁺ di membrana
  • Metabolismo
    • Assorbimento
      • Solubile in acqua
      • Posizione: Intestino tenue, in particolare nel duodeno
      • Meccanismi: Diffusione passiva e trasporto attivo
    • Emivita: Da 1,5 ÷ 24 ore
    • Trasportata nelle cellule da portatori di tiamina
      • SLC19A2 (THTR1)
      • SLC19A3 (THTR2)
    • Conservazione nei tessuti: Tempo limitato
      • Esaurimento con dieta carente di tiamina: 18 giorni; Intervallo da 1 ÷ 4 settimane
    • Esame: HPLC serico

Clinica Neuropatia periferica (Beri-beri secco) 10  Clinica Esordio Progressione: Variabile Acuta (< 1 mese): 50% 17 Cronica (> 1 anno): 20% Debolezza (Gambe): 50% Perdita sensoria (Gambe ± mani): 50% Distribuzione Simmetrica Gambe > braccia Debolezza Distale > prossimale Gambe (Dorsoflessori del piede) Mani (Estensori del polso; 80%) Sensoria Perdita Modalità: Fibre grandi e piccole Distribuzione: Distale; Piedi e mani Dolore Piedi brucianti Dolore lancinante Indolenzimento dei polpacci Parestesie Frequenza: Alcuni pazienti Neuropatia dell'autonomo: Con malattia grave Ipotensione ortostatica Vescica: Flaccida Gastrointestinale: Ritenzione di gas Nervi cranici (Occasionali) Laringeo (Raucedine) Faccia Lingua Riflessi tendinei Ridotti o assenti: Soprattutto alle caviglie Sistemico Vomito Perdita di peso Abuso di alcol Laboratorio Patologia nervosa Perdita assonale: Soprattutto grandi assoni Edema subperineurale: Alcuni pazienti Nessuna demielinazione segmentale Altre nervi coinvolti (Regioni distali): Vago; Frenico Rigenerazione: Può verificarsi dopo il trattamento Ultrastruttura Accumuli di assoni Strutture tubolari o tubulovescicolari Aggregati focali Filamenti, microtubuli, glicogeno, mitocondri Conduzione nervosa: Perdita assonale Motoria e sensoria Dipendente dalla lunghezza CSF: Proteine e cellule normali CNS Paresi del movimento extraoculare Degenerazione cerebellare: Atassia Encefalopatia Acuta: Malattia di Wernicke Cambiamento di stato mentale: Confusione; Perdita di memoria; Agitazione  Atassia: Soprattutto troncale; Disturbo dell'andatura Oculare: Paresi; Nistagmo; Emorragie retiniche Cronica: Psicosi di Korsakoff Disturbi della memoria Demenza Sistemico Insufficienza cardiaca (Beri-beri umido): Congestiva; Tachicardia; Edema Beri-beri neonati Epidemiologia 3° mondo Malnutrizione Neonati allattati: Madri carenti di tiamina Età dell'esordio: Da 2 ÷ 6 mesi Insufficienza cardiaca: Acuta; Cianosi e dispnea Anoressia: Perdita di peso Disturbi associati o causali Alcolismo Malnutrizione Riso brillato Infezione da HIV Malignità sistemica Anoressia nervosa Dialisi Malassorbimento e vomito ripetuto: resezione gastrica; Gravidanza Dieta con tiaminasi: Pesce crudo (carpa) Beri-beri infantile Trattamento: Tiamina Acuta Immediato: Soluzione da 100 mg/ml; Dare prima 100 mg iv di glucosio Seguita da: 100 mg i.m. per 3 ÷ 5 giorni Tiamina: Terapia cronica 50 mg i.m. per 2 settimane Poi, 50 mg p.o. per giorno Profilassi: Trattare con tiamina prima di dare glucosio i.v.  Risposta Cambiamenti oculomotori in meglio Disturbi della memoria e neuropatia meno well

Da: Tropenmuseum Possibile Beri-Beri

• Laboratorio
  • diagnosi
    • Livelli di tiamina serica (HPLC)
      • Intervallo normale: Da 60 ÷ 220 nM
      • Livelli normali nell'encefalopatia di Wernicke: Mutazioni geniche del trasportatore di tiamina 
    • Attività della transchetolasi
      • Sangue intero o eritrociti
      • Aggiunta di tiamina difosfato (TPP): aumento dell'attività della transchetolasi dei RBC verso il normale
    • Escrezione di tiamina con le urine:  misurazione nelle 24 ore
  • Altri esami di laboratorio
    • Piruvato serico alto
    • MRI cervello: Iperintensità T2 in corpo mammillare e talamo mediale
• Disturbi ereditari del metabolismo della tiamina: Sindromi da disfunzione del metabolismo della tiamina (THMD)
  • THMD1: SLC19A2 (THTR1)
    • Sindrome da anemia megaloblastica reattiva alla tiamina (TRMA)
  • THMD2: SLC19A3 (THTR2) : Disturbi simil-Leigh
    • Malattia dei gangli basali reattiva alla biotina (BBGD)
    • Encefalopatia infantili precoce letale
  • THMD3: Microcefalia, tipo Amish; SLC25A19
  • THMD4: Paralisi flaccida episodica e encefalopatia; SLC25A19
  • THMD5: Encefalopatia, atassia, ritardo e distonia, progressive con acidosi lattica, TPK1
• Disturbi trattati con integrazione di tiamina  
  • Carenza di piruvato deidrogenasi
  • Malattia delle urine dello sciroppose

Sindromi correlate alla riboflavina (B2)

Riboflavina

• Carenza di riboflavina
  • Esame: Incremento delle acilcarnitine
  • ? Sindrome dei piedi brucianti
  • Ereditaria : SLC52A1 ; Dominante; Può essere asintomatica
• Miopatie sensibili a riboflavina  
  • Carenza multipla di acil–CoA deidrogenasi (Aciduria glutarica IIA)
    • ETFDH
    • FLAD1
  • ACAD9
  • ? Carenza di carnitina miopatica
  • ? MELAS: Con Idebenone
  • Mitocondriale: mutazione tRNA Leu (T3250C)
    • Genetica
      • Eteroplasmica
      • La mutazione T3250C può essere presente anche nelle 
        • Sindrome da affaticamento
        • Cardiomiopatia
    • Clinica
      • Esordio: 1 anno
      • Debolezza: Prossimale ed estensori del collo
      • Lordosi lombare
      • EOM normali
    • Storia familiare: Fratelli e sorelle morti precocemente
    • Biochimica: Carenza del complesso I
• Disturbi del trasportatore di riboflavina  
  • Brown-Vialetto-van Laere 1: SLC52A3
  • Brown-Vialetto-van Laere 2: SLC52A2 (RFVT2)
• Dosi di trattamento: Da 100 mg ÷ 300 mg per giorno

Niacina   (Acido nicotinico; Vitamina B3)     Carenza Nicotinamide Biochimica Niacina: Comprende l'acido nicotinico e la nicotinamide   Forme metabolicamente attive Nicotinamide adenina dinucleotide (NAD) NAD fosfato (NADP) Funzioni: Reazioni di ossidazione-riduzione Associata agli enzimi che portano a termine le reazioni di ossidazione e riduzione Fonti: Carne, fegato, pesce, legumi, caffè e tè dieta Fonti: Carne, fegato, pesce, legumi, caffè e tè Inibitore: L'eccesso di leucina (Miglio) blocca la conversione del triptofano in niacina  Pellagra Cause Assunzione ridotta nella dieta di niacina o triptofano Carenza di niacina: Isoniazide; Alcolismo Associazioni Malattia di Hartnup: Difetto nell'assorbimento intestinale degli aminoacidi Sindrome carcinoide: Conversione del triptofano in serotonina dal tumore Infezione da HIV Clinica: DDD Diarrea Dermatite: Aree esposte alla luce solare CNS: Demenza; Iperriflessia; Miocloni a scatto; Insonnia; Affaticamento Lingua: Glossite; Sensazioni di bruciore Neuropatia Simile alla Beri-Beri ? Correlate a altre carenze vitaminiche associate Trattamento: Nessuna risposta alla sola niacina Trattamento Niacina: Da 40 ÷ 250 mg qd; Cause eruzione  Nicotinamide: 100 mg po qid; Poi 50 mg tid fino a quando le lesioni cutanee si risolvono Bambini: Nicotinamide 10–50 mg per via orale ogni 6 ore

Piridossina:   Intossicazione

Piridossina

• Dati nutrizionali e metabolici
  • Normale: Con assunzione fino al 200 mg/giorno
  • Fabbisogno minimo giornaliero: Da 0,6 ÷ 1,3 mg/giorno
  • Attiva in forma fosforilata: Piridossina-5-fosfato
  • Cofattore per enzimi coinvolti nel metabolismo degli aminoacidi 
  • Assorbimento: Passivo; Insaturabile
  • Escrezione: Urina
• Neuropatia sensoria/Neuronopatia
  • Sindromi
    • Dosi elevate (180 g): Neuronopatia sensoria acuta
      • Parestesie: Diffuse
      • Perdita sensoria
        • Prossimale e distale
        • Atassia sensoria
      • Disfunzione autonomica
      • Forza: Normale
      • Recupero: Scarso nella maggior parte
    • Dosi più basse (0,2 ÷ 10 g/giorno): Neuropatia cronica
      • Perdita sensoria
        • Distale > prossimale
        • Panmodale
        • Atassia sensoria
      • Parestesie e dolore: 50%
      • Decorso
        • Latenza fino ai sintomi: Più breve con dosi più elevate
        • Progressiva
        • Recupero con trattamento: Buono
      • Riflessi tendinei: Ridotti distalmente
      • Forza: Ridotta con dosi molto elevate
      • Colore della cute: Può essere giallo
      • Patologia nervosa: Perdita di assoni distali
  • Laboratorio
    • Livelli B6 > 10x superiori al limite normale (Normale 40–120 µg/l)
    • NCV
      • Ampiezze SNAP: Diminuite, non lunghezza dipendente
    • CSF: Normale

• Fonti di piridossina
  • Grani (arricchiti)
  • Pollo
  • Frutta e verdura: Succo d'arancia e pomodoro, banana, avocado
  • Microflora gastrointestinale normale
• Popolazioni a rischio
  • Malnutrizione: Alcolisti, prigionieri, rifugiati
  • Infanti di madri carenti di B₆  
  • Aumentare dell'età
  • Pazienti che usino isoniazide, Penicillamina e idralazina
    • Lenta acetilazione della isoniazide
    • L'isoniazide e l'idralazina causano un aumento dell'escrezione della piridossina nelle urine
• Clinica
  • Molti pazienti hanno altre carenze nutrizionali aggiuntive
  • Polineuropatia
    • Distale
    • Simmetrica
    • Sensoria > motoria
    • Dolore e parestesie
    • Assonopatia
  • CNS
    • Convulsioni infantili
      • Rispondenti alla piridossina: Livelli di piridossina normali
      • Dieta carente: Allattamento al seno da madri denutrite
    • Adulti: Depressione; Irritabilità; Confusione
  • Cute: Eruzione cutanea simile alla pellagra
• Diagnosi
  • Piruvato transaminasi glutammica eritrocitica ± piridossina
  • Misurare i metaboliti del triptofano (Acido xantenurico) dopo carico di triptofano  
  • Piruvato serico e CSF alti
• Trattamento
  • Dose: ≤ 50 mg/giorno
  • Profilassi nel trattamento con isoniazide e nella gravidanza: 30 ÷ 50 mg/giorno

Cause Caratteristiche cliniche Esame Vitamina B12 Vitamina B12 Cofattore per: Metionina sintasi e l-metilmalonil–coenzima A mutasi Necessaria per lo sviluppo e la mielinazione iniziale del SNC  Fabbisogno giornaliero: 2,4 μg Caratteristiche cliniche Polineuropatia Simmetrica Cambiamento sensoriale: 2° lesioni nervose spinali o periferiche   Precoce: Parestesie Perdita: Soprattutto di modalità a grandi fibre Distale Motorio Debolezza distale Più tardi nel corso della malattia Riflessi Tendinei: Ridotti o assenti alle caviglie Plantare: Aumentanti Autonomo Ipotensione posturale Incontinenza Impotenza CNS Midollo spinale: I primi luoghi di coinvolgimento Causa principale di disabilità sensoriale e motoria Perdita di fibre della colonna posteriore del midollo spinale Spasticità nelle gambe  Caratteristiche cliniche simili a tossicità N2O Altro CNS Adulti: Deficit cognitivo Follia megaloblastica  MRI: Leucoencefalopatia Sindromi infantili: Ritardo mentale o encefalopatia Sensorio Odorato e gusto ridotti Atrofia ottica Andatura atassica Anemia: A causa della ridotta sintesi del DNA Megaloblastica Neutrofili ipersegmentati Leucopenia Trombocitopenia LDH: alto Livello di eptoglobina: ridotto Gastrointestinale: Glossite; Diarrea Unghie: Iperpigmentate Infanti Sviluppo: Ritardo o regressione Ipotonia, letargia e difficoltà di alimentazione Convulsioni Movimenti: Miocloni; Coreoatetosi; Tremori Microcefalia Esami 13 Siero: Presenza di carenza di B12 B12 Bassa < 200 pg/ml Sensibile al 65–95% per comprovata carenza clinica di B12 Dal 50% ÷ 60% predittivo della risposta clinica al trattamento con B12 Saggio spesso inaffidabile: In presenza di anticorpi fattoriali anti-intrinseci  < 350 pg/ml Sensibilità: 90% Specificità: 25% per rilevare un alto livello di acido metilmalonico Omocisteina, siero o plasma, alta (Normale < 14) > 21 μmol/litro: Sensibile al 96% per carenza clinica di B12 L'omocisteina è elevata anche nella carenza di folato e nell'insufficienza renale  L'iperomocisteinemia nei paesi con cibo arricchito con folato: Suggerisce una carenza di B12  Trattamento B12: I livelli elevati diminuiscono Acido metimalonico, siero alto (Normale < 400) > 400 nmol/litro: Sensibile al 98% per la carenza clinica di B12 300–1000 nmol/litro: Scarsa specificità per la risposta clinica Anemia megaloblastica o mielopatia: Livelli di acido metilmalonico > 500 nmol per litro: Quasi tutti i pazienti > 1000 nmol per litro: 86% Falsa elevazione positiva di 300–700 nmol/litro: Insufficienza renale e deplezione del volume Trattamento con B12: I livelli elevati diminuiscono Cause specifiche della carenza di B12 Anemia perniciosa Anticorpi fattoriali intrinseci Sensibilità: 50% Specificità: 100% Deve essere testato > 7 giorni dopo l'iniezione di vitamina B12: Previene un risultato falso positivo Anticorpi delle cellule parietali Sensibilità: 80% Specificità: 50% ÷ 100% Escludere: Cancro gastrico Gastrite con corpi atrofici (Antri risparmiati; Gastrite autoimmune) A digiuno alto livello della gastrina serica (> 100 pmol/litro): Sensibilità 85% Pepsinogeno I basso nel siero (< 30 μg/litro): Sensibilità 90% B12 malassorbimento ? Aumenta il livello di olotranscobalamina nel siero dopo il carico orale: Non disponibile negli Stati Uniti Comprovata carenza di B12 nel paziente che mangia carne o riceve una terapia multivitaminica MRI: Lesioni spinali T2 iperintenso Posizione: Colonna posteriore del midollo spinale (50%) Le lesioni si risolvono dopo 8 ÷ 12 mesi di terapia Potenziali evocati Somatosensorio: Tibiale e mediano anormali Motorio: Normale nella maggior parte Patologia Midollo spinale Perdita e demielinazione assonale multifocale Localizzazione Cervicale e toracico Colonna posteriore del midollo spinale > Anterolaterale e anteriore Nervi periferici: Perdita assonale; Occasionale ± demielinazione Trattamento Anemia perniciosa: 1000 μg al giorno IM per 1 settimana; Poi orale 1000 ÷ 2000 μg al giorno a vita Altro malassorbimento: Cianocobalamina orale 500 ÷ 1000 μg al giorno per 1 settimana; Ridurre gradualmente a 1000 μg mensili Carenza dietetica: > 2 μg al giorno Infanti: Cianocobalamina IM 250 ÷ 1000 μg al giorno per 1 settimana; Poi integrazione orale Prognosi: Stabilizzazione, o qualche miglioramento Parestesie Si risolvono entro poche settimane Esacerbazione raramente transitoria dopo il trattamento La mielopatia cambia lentamente se non per niente  Cause della carenza di B12: Le normali riserve corporee durano 3 ÷ 4 anni Malassorbimento gastrointestinale Produzione di fattori intrinseci carente   Post-gastrectomia Anticorpi vs cellule parietali 6: Anemia perniciosa Esordio: Mediano = 60 anni; Femmine leggermente > Maschi Bersagli anticorpali: Gastrico H+/K+-ATPasi Subunità α catalitica, e Subunità β glicoproteina   Regioni dello stomaco colpite: Fondo e corpo; Non antro Meccanismi di carenza della B12  Riduzione della produzione intrinseca di fattori 2° a perdita di cellule parietali   Anticorpi contro il sito di legame B12 sul fattore intrinseco Prevenire la formazione di complessi normalmente trasportati a terminale ileo e assorbiti Disturbi immunitari associati Tiroidite Diabete Addison Insufficienza ovarica 1° Ipoparatiroidismo Graves Vitiligine Miastenia grave Sindrome di Lambert-Eaton Immunodeficienza variabile comune con basse Ig o IgA (pazienti più giovani) Neoplasia associata: Carcinoma gastrico (1% ÷ 3%) Storia familiare Il 20% dei parenti ha anche anemia perniciosa; Soprattutto le femmine di 1° grado Trattamento della gastrite: Corticosteroidi; Azatiopirina Nessuna digestione del complesso legante cobalamina-R    Insufficienza pancreatica Consumo di cobalamina nel tratto gastrointestinale Iperplasia batterica intestinale Scarso assorbimento da parte dell'ileo distale   Disturbi correlati alla sprue [Sindrome da malassorbimento] Disturbi autosomici recessivi Anemia; Proteinuria; Esordio giovanile Infezione parassitica: Diphyllobothrium latum Inadeguatezza dietetica nei vegetariani   Fonti: Carne e latticini Disturbi congeniti delle proteine leganti alla B12 Carenza di transcobalamina I (Proteina R di legame alla vitamina B12) Sindromi neurologiche da carenza di B12 negli adulti Carenza di fattori intrinseci gastrici (IFD) Gene: GIF Anemia e ittero congeniti Carenza di transcobalamina II Gene: TCN2 Anemia megaloblastica; Diarrea; Immunodeficienza; Ritardo mentale Anomalie di sintesi delle forme attive di B12 Carenza di metilcobalamina   Tipo E : Metionina sintasi riduttasi (MTRR) Tipo G : Metionina sintasi (MTR) Sindromi neurologiche (CNS) e ematologiche da carenza di B12 Età: Bambini Aciduria metilmalonica, tipo cblA (carenza di adenosilcobalamina)   Gene: MMAA Chetoacidosi episodica; Encefalopatia; Neutropenia; Osteoporosi Carenza combinata di metilcobalamina e adenosilcobalamina Aciduria metilmalonica e omocistinuria, tipo cblC : MMACHC Aciduria metilmalonica e omocistinuria, tipo cblD : MMADHC (C2orf25) Ritardo mentale; Anemia ± mielopatia nei casi lentamente progressivi Esposizione all'ossido di azoto Ossida il cobalto nella cobalamina: Metilcobalamina inattivata Inibisce la conversione dell'omocisteina in metionina Ridotto apporto di S-adenosilmetionina Rilascio anomalo di B12 dai lisosomi Aciduria metilmalonica e omocistinuria, tipo cblF : LMBRD1 Aciduria metilmalonica e omocistinuria, tipo cblJ: ABCD4

Putnam

Vitamina E (Tocoferolo α)

• Vitamina E
  • Miscela di tocoferoli
  • Tocoferolo α il più potente
  • Antiossidante
    • Previene perossidazione degli acidi grassi polinsaturi delle membrane
    • ? Rapporto con la vitamina E
  • Razione giornaliera raccomandata: maschi 10 mg; Femmine 8 mg
  • Assorbita ed incorporata nei chilomicroni nell'intestino tenue
• Cause di carenza
  • Disturbi della proteina di trasferimento
    • Alipoproteinemia β 
    • Carenza del trasportatore della vitamina E
  • Malassorbimento
    • Colestasi cronica
    • Fibrosi cistica
    • Malattia intestinale cronica: Celiachia; Whipple; Infiammatoria; Sprue tropicale; Pancreatite cronica
    • Chirurgica: Post gastrectomia; Sindromi dell'intestino corto
    • Malattia da ritenzione dei chilomicron
  • Assunzione ridotta
    • Malnutrizione
    • Nutrizione totalmente parenterale: Può essere associata con carenza di selenio  
• Clinica
  • Polineuropatia
    • Perdita sensoria
      • Modalità a grandi fibre 
      • Atassia sensoria
    • Riflessi tendinei: Assenti
    • Elettrodiagnostica
      • Potenziali sensori: Di solito piccoli; Possono essere normali
      • Potenziali somatosensori evocati anormali
  • Miopatia: 1 paziente
    • Correlata al trattamento con alte dosi di colestiramina
    • Debolezza: Generalizzata
    • Siero CK: Alta 
    • Patologia muscolare: Piccole inclusioni ovoidali (HeE porpora; GT rosa; Fos acida +)
  • CNS
    • Oftalmoplegia
    • Spinale
      • Perdita sensoria nella colonna posteriore del midollo spinale
      • Risposta dell'estensore plantare
  • Sistemico: Alipoproteinemia β
    • Retinite pigmentosa
    • Acantocitosi
• Patologia
  • Neuroni delle radici dorsali: Perdita precoce delle regioni distali della proiezione centrale
  • midollo spinale: Perdita di fibre nella colonna posteriore e Clarke
  • Distrofia assonale (rigonfiamenti) nei nuclei cuneato e gracile
• Diagnosi
  • Livelli di vitamina E: Livelli non rilevabili o molto bassi nel siero 
  • Altre: Malassorbimento dei grassi ® feci grasse; Carotene nel siero basso
• Trattamento: Integrazione di vitamina E  
  • Alipoproteinemia β
    • 50 ÷ 200 IU/giorno
    • 100 ÷ 200 mg/kg/giorno nell'infanzia
    • ? + vitamine A e K
  • Malassorbimento: 1 ÷ 4 g/giorno

• Debolezza: Prossimale
• Mialgia
• CK serica: Alta
• Muscolo
  • Necrosi
  • Colorazione GT: Accumulazione paranucleare di materiale granulare rosso
    • Modello di colorazione delle inclusioni: NADH-TR, fosfatasi acida, esterasi

1,25-diidrossi Vitamina D3

• Funzione
  • Ormone steroideo
  • Forma attiva: 1,25-diidrossi vitamina D₃ (Calcitriolo)
  • Azione tramite recettore intracellulare
  • Regola l'omeostasi del Ca⁺⁺ e del fosforo  
• Clinica: Simile alla 1° iperparatiroidismo
  • Epidemiologia
    • Carenza dietetica more comune in
      • Nord Europa e USA
      • Pazienti anziani
      • Popolazioni immigrate
      • Infanti: Rachitismo da carenza di vitamina D
    • Altre predisposizioni alla carenza di vitamina D
      • Pelle pigmentata
      • Femmine in età riproduttiva  
        • Alta partorienza
        • Allattamento al seno, prolungato
      • Abbigliamento: Indossare abiti e veli a maniche lunghe (Femmine)
  • Miopatia (50%)
    • Debolezza
      • Distribuzione: Prossimale; Simmetrica; Braccia > gambe
      • Gravità: Da lieve a moderata (4 di 5)
      • Disturbo dell'andatura: Comune
    • Deperimento muscolare
    • Mialgia
    • Fisiologia muscolare
      • Generazione di forza ridotta
      • Rilassamento ritardato
    • Decorso: Progressione lenta nel corso dei mesi
  • Riflessi tendinei: Normale
  • Spasmo carpopedale
  • Ossa
    • Dolore: Schiena, anche o arti inferiori
    • Osteomalacia o rachitismo (Vedi Disturbi spinali)
  • Trattamento
    • Vitamina D
      • Ergocalciferolo: Orale (50.000 U 1x/settimana x6) o IM
      • Vitamina D: Orale 2000 ÷ 3000 IU/Giorno per 6 settimane
    • Integrazione Ca⁺⁺ : > 1 g/giorno
    • Decorso della malattia dopo trattamento
      • Miglioramento nella forza e riduzione del dolore in settimane o mesi
• Laboratorio
  • 25-idrossivitamina D ridotta (< 20 nmol/l)
  • Ormone paratiroideo: Aumentato
  • Fosfatasi alcalina: Spesso aumentata
  • Siero CK: Normale
  • Fosfato siero: Basso
  • Siero Ca⁺⁺: Normale o basso (≤2.1 mmol/l)
  • Radiografia: Osteomalacia; Pseudofratture (28%)
  • EMG
    • Normale o miopatica (Potenziali di azione piccoli e polifasici)
    • Nessuna attività spontanea
  • Biopsia muscolare
    • Normale o con alterazioni non specifiche
    • Fibre muscolari atrofiche
• Carenza di vitamina D: Altre cause
  • Malassorbimento della vitamina D
    • Carenza dietetica
    • Esposizione al sole ridotta
    • Malassorbimento: Post chirurgico; Malattia intestinale
    • Renale: Acidosi tubulare; Insufficienza cronica
    • Anticonvulsivi
  • Osteomalacia osteogenica
    • Esordio: Media 4a decade; Intervallo 5 ÷ 63 anni
    • Clinica: Dolore osseo; Debolezza muscolare
    • Neoplasia: Mesenchimale; Ossa e tessuti molli; Arti, capo e collo
    • Laboratorio: Iperfosfaturia, ipofosfatemia, Ca⁺⁺ serico normale, 1,25-diidrossivitamina D₃ serica diminuita

Biotina carenza Biotina Cofattore necessario nella carbossilazione degli enzimi Acetil-CoA carbossilasi Piruvato carbossilasi Carenza: Cause Terapia con antibiotici prolungata: Riduce la fauna intestinale   Eccessivo consumo di uova crude: La proteina avidina contenuta nell'albume Si lega alla biotina Ne impedisce l'assorbimento Carenza di biotinidasi Neurodegenerazione, esordio infantile, rispondente alla biotina (NERIB) : SLC5A6 Clinica Esordio Encefalopatia e confusione: Esordio subacuto Disartria e disfagia ± Paralisi del nervo facciale: Supranucleare ± Oftalmoplegia esterna Caratteristiche successive Paraparesi spastica Ritardo mentale Distonia Trattamento: Biotina (5-10 mg/kg/giorno) MRI: Necrosi centrale del capo del caudato ± putamen

Biotina

• Epidemiologia: 2 famiglie, 3 pazienti
• Genetica
  • Mutazioni: Dislocazione; stop; Missenso
• Proteina SLC5A6
• Clinica
  • Età dell'esordio: Infanzia precoce ÷ 1 anno
  • Sviluppo: Intellettivo e motorio ritardati
  • Spasticità
  • Microcefalia
  • Ossa: Osteopenia e fratture
  • Trattamento: Biotina; Acido pantotenico; Acido lipoico α
• Laboratorio
  • Polineuropatia: Mista demielinante e assonale; Motosensoria
  • Sangue: Ca⁺⁺ ↓, Fosfato ↑, Fosfatasi alcalina ↑
  • Ipogammaglobulinemia
  • MRI cervello: Corpo calloso sottile; Ipoplasia del ponte
  • Patologia cerebrale: Cervello e cervelletto piccoli; Sferoidi assonali

• Farmaci: Etretinato; Isoretinoina
• Disagio
  • Iperestesie e parestesie
  • Crampi muscolari
  • Mialgie e artralgie  
  • Affaticamento
• Debolezza
  • Prossimale
  • Lieve; Occasionale
• CNS: Pseudotumore
• Sistemico: Epatite
• Siero CK: Normale o alto
• Muscolo: Cambiamento minore
  • Variazione delle dimensioni delle fibre  
  • Fibre necrotiche occasionali
  • EM
    • Corpi ellittici tra le fibre muscolari  
    • Giunzioni neuromuscolari semplificate  

• Nomenclature: Simile alla sindrome di Strachan nei prigionieri di guerra  
• Epidemiologia
  • Età: 25 ÷ 64
  • Maschi leggermente > Femmine
  • Fattori di rischio
    • Uso del tabacco (Soprattutto sigari)
    • Nutrizione ridotta
    • Consumo di manioca
  • Protettivo
    • Licopene antiossidante non vitaminico A in pomodoro, guava, anguria e frutta rossa
    • Riboflavina
  • Cause: ? Riduzione delle vitamine del gruppo B, dei carotenoidi e degli amminoacidi contenenti zolfo  
• Clinica
  • Neuropatia ottica: Scotoma cecocentrale (Bilaterale); Fotofobia; Visione del colore ridotta
  • Ipoacusia neurale sensoria: Toni alti
  • Polineuropatia
    • Simmetrica
    • Sensoria
    • Disestesie dolorose in mani e piedi
    • ± Piede cadente
  • Disturbo dell'andatura
  • Autonomo: Incontinenza urinaria
  • Mielopatia: Dorsolaterale; Spasticità nelle gambe
• Laboratorio
  • Neuropatia: Perdita assonale,  perdita di grandi > piccole fibre; Rigenerazione assonale
  • CNS: Assoni mielinati ridotti nella colonna posteriore del midollo spinale 
• Trattamento: Vitamine del gruppo B  
• Prognosi
  • Recupero nella maggior parte con trattamento precoce
  • I difetti del campo visivo possono persistere

• Epidemiologia
  • Chirurgia: Per obesità morbosa
  • Frequenza di neuropatia: 5% ÷ 10% degli interventi di bypass gastrico
• Associata con
  • Malnutrizione
  • Procedure chirurgiche
    • Gastrodigiunoectomia
    • Graffatura gastrica  
    • Gastroplastica
    • Gastrectomia
    • Bypass digiunoileo: Rischio più elevato
  • Vomito
    • Grave protratto
    • Può diventare cronico dopo gastrectomia (68%)
  • Perdita di peso
    • Grado: Media 28%; Intervallo 11% ÷ 48%
    • Rapida
  • Carenza di B12
  • Carenza di rame
  • Carenza di selenio
  • Carenza di vitamina E
• Tipi di neuropatia ⁹
  • Polineuropatia: Predominante sensoria
  • Mononeuropatia
  • Neuropatia radicoloplesso
• Polineuropatia ± mielopatia
  • Clinica
    • Esordio
      • Decorso
        • Cronica: 75%
        • Acuta o subacuta: 25%
      • Intorpidimento e parestesie: Distale poi prossimale nelle gambe  
    • Perdita sensoria
      • Distale ± prossimale
      • Modalità
        • Grandi fibre: Posizione delle articolazioni e vibrazione
        • Piccole fibre
      • Modello mielopatico
        • Perdita sacrale
        • Livello del tronco
        • Alcuni pazienti
    • Dolore: 60%
      • Piedi o parte bassa della schiena  
      • Meno prominente che nella neuropatia nutrizionale (Cubana)
    • Debolezza: Alcuni pazienti
      • Distale o prossimale
      • Gambe > braccia
    • Iporiflessia (66%)
    • Autonomo: Non comune
      • Ipotensione: Sincope
    • Progressione: Può sviluppare quadriparesi
    • Associazione CNS: Neuropatia ottica, scotoma centrale
  • Laboratorio
    • Studi di conduzione nervosa: Perdita assonale
    • Patologie
      • Nervi
        • Perdita assonale
        • Infiammazione: Perivascolare; Endoneurale e perineurale
      • Muscolo
        • Atrofia delle fibre muscolari di tipo 2
        • Denervazione: Fibre muscolari angolari
    • Albumina nel siero: Ridotta
    • Transferrina nel siero: Ridotta
• Polineuropatia sensoriale
  • Esordio: Anni dopo l'intervento chirurgico
  • Distale
  • Simmetrica
  • Parestesie
  • Lentamente progressiva
• Mononeuropatia
  • Nervo mediano al polso: 75%
  • Bilaterale: 55%
  • Decorso dell'esordio
    • Rapido: 50%; Più spesso in nervi diversi dal mediano
    • Lenta: 50%
• Neuropatia radicoloplesso 
  • Frequenza: 5%
  • Localizzazione: Cervicale e lombosacrale
  • Decorso dell'esordio: Rapido
  • Dolore: Tutti
  • Elettrodiagnostica: Perdita assonale
• Mielopatia: Midollo spinale postero-laterale
  • Debolezza: Paraparesi
  • Perdita sensoria
    • Livello sensorio spinale
    • Coinvolgimento della colonna posteriore del midollo spinal: Prominente
• CNS
  • Encefalopatia: Disturbo simile a Wernicke-Korsakoff 
    • Confusione
    • Perdita di memoria
    • Disturbi del movimento oculare
  • Disturbi affettivi
  • Neuropatia ottica
    • Esordio acuto
    • 1 ÷ 3 anni dopo chirurgia
    • Modello di perdita visiva: Centrale o scotoma cecocentrale
  • Disturbo del lattato D: Grande crescita batterica
• Sindrome di dumping  
  • Caratteristiche cliniche: "Sintomi mediati neuroormonalmente"
    • Vampate di calore facciali
    • Frastornamenti
    • Palpitazioni
    • Affaticamento
    • Diarrea
  • Associazioni
    • Frequenza: Fino al 70% di pazienti dopo il bypass gastrico Roux-en-Y
    • Tipicamente innescata dall'ingestione di zucchero concentrato
• Elettrofisiologia
  • EMG: Denervazione
  • Studi di conduzione nervosa
    • Perdita assonale
    • Coinvolgimento sensorio + motorio
• Prevenzione: Consulenza nutrizionale
• Trattamento
  • Nutrizione parenterale
  • Vitamine: Tiamina +
  • ? Intervento chirurgico di ripristino
• Prognosi
  • Morte 8%
  • Buona risoluzione dei segni 35%

• Selenio
  • Oligoelemento essenziale in tracce 
  • Fonti: Carne; Pesce; Cereali
  • Componente di selenoproteine: Glutatione perossidasi; Iodotironina deiodinasi 5'
  • La carenza produce
    • Attività glutatione perossidasi: Ridotta
    • Danno ossidativo
    • Livelli ridotti di selenoproteine
    • Aumento della tossicità di farmaci e tossine: Nitrofurantoina; Paraquat
• Carenza e altre sindromi
  • Miopatia
  • Cardiomiopatia, epidemica
    • 2° a dieta ridotta di selenio in donne in gravidanza e nei bambini in Keshan, Cina (Keshan o Kashin-Beck malattia)
    • ? Associata all'infezione da Coxsackie B
  • Carenza
    • Aree povere di selenio: China, Corea del Nord, regione siberiana della Russia
    • Disturbi associati: Cardiovascolare, cancro, fegato, artropatia, mortalità covid-19  
  • Disturbi della selenoproteina  
    • Distrofia muscolare congenita con colonna vertebrale rigida: SEPN1
    • Disturbo multisistema: SECISBP2
    • Ipertiroxinemia: DIO1
  • Tossicità del selenio: Perdita di unghie e capelli; Gastroenterite; Dermatite
  • Disturbi degli animali
    • Malattia del "muscolo bianco" o "grasso giallo": Cavalli (Soprattutto< 30 giorni), bovini  (prole) e porcellini d'India
    • Probabilmente correlata alla concomitante carenza di selenio e di vitamina E
    • Geografia: Più precipitazioni; Terreni neri o grigi  
• Miopatia
  • Frequenza: Si verifica solo in una minoranza di pazienti carenti di selenio  
  • Cause di carenza
    • Malassorbimento: Malattia intestinale cronica
    • Carenza dietetica
      • Soprattutto in regioni con a basso selenio nel suolo: Nuova Zelanda; Cina; Africa centrale
      • Nutrizione parenterale: A lungo termine; Malattia critica
    • Disturbi cronici con stress ossidativo: Infezione da HIV; Abuso di alcol
  • Clinica
    • Dolore muscolare: Prossimale
    • Debolezza: Prossimale, simmetrica
  • Laboratorio
    • CK serica: Alta o normale
    • Selenio nel siero: Basso
    • Livelli di vitamina E: Comunemente bassi
    • Biopsia muscolare
      • Fibre muscolari atrofiche
      • Vacuoli
      • Miofibrille assottigliate
      • Mitocondri: Allargamento; Numero ridotto
  • Trattamento: Integrazione del selenio
    • Il più utile con malassorbimento e nutrizione parenterale
    • Latenza al miglioramento: 4 settimane
• Malattia cardiaca: Aritmia; Insufficienza cardiaca

Carenza di rame e disturbi

Predisposizione Zinco: Alti livelli Incremento dell'assunzione Cronico nel corso degli anni Fonti Integratori di zinco  Monete Dentifrici Idiopatica Eccesso di molibdeno Chirurgia di bypass gastrico Chemioterapia: Tetratiomolibdato Agenti chelatori del rame: Penicillammina; Cliochinolo Iperomocisteinemia 12 Assunzione carente di rame Nutrizione totalmente parenterale Infanzia Sindrome nefrotica Sindrome clinica: Mielopatia 7 Sensoria Perdita: Vibrazione; Posizione delle articolazioni Parestesie Andatura: Atassica sensoria Motorio: Può essere normale diversamente dall'andatura  Spasticità Disfunzione delle gambe: Modello dei motoneuroni superiori Andatura: Spastico-atassica Riflessi Riflessi tendinei: Aumentati Risposta del plantare: Estensore Decorso: Progressione nel corso degli anni Laboratorio MRI: T2 Segnale aumentato Inizio della patologia: Rigonfiamento assonale  Trattamento: Stabilizzazione; Piccoli miglioramenti Sindrome clinica: Sindrome dei motoneuroni inferiori + perdita sensoria 11 Clinica Debolezza Asimmetrica Prossimale e distale Disturbo dell'andatura Perdita sensoria: Modalità a grandi fibre Riflessi Tendinei: Vivaci; Possono essere ridotti distalmente Plantare: Aumentanti Elettrodiagnostica EMG: Denervazione diffusa NCV CMAP: Piccoli; Asimmetrici SNAP: Normali Biopsia muscolare Denervazione acuta: Fibre muscolari angolari; Obiettivi ? Complesso IV mitocondriale ridotta attività Sindrome clinica: Neuropatia Motosensoria NCV: Perdita assonale Sindrome clinica: Neuropatia ottica Laboratorio Caratteristiche ematologiche Anemia sideroblastica Neutropenia Sindrome mielodisplastica ECG Complesso QRS: Maggiore ampiezza Onde T: Invertite Segmenti ST aumentati Diagnosi differenziale Carenza di B12 Acido metilmalonico Ereditaria Menkes : Rame urine ed epatico basso; Ceruloplasmina bassa Wilson: Rame urine ed epatico alti; Ceruloplasmina Bassa Trattamento Integrazione di rame: Solfato cuprico IV: 2 mg IV per 5 giorni Orale: 8 mg al giorno Cu x 1 settimana, 6 mg per 2nd settimana,           4 mg 3a settimana, 2 mg in seguito Interrompere l'assunzione di zinco Le parestesie spesso migliorano

MRI: Carenza di rame Segnale T2 colonna posteriore del midollo spinale

• Trasportatori, ATP-rame
  • Sindrome di Menkes : ATP7A
  • Sindrome del corno occipitale : ATP7A
  • Atrofia muscolare spinale distale, collegata a X 3 (SMAX3): ATP7A
  • Malattia di Wilson : ATP7B
    • Tossicità del rame
    • Meccanismo: Tossicità enzimatica mitocondriale ⁸
      • Facilita la formazione dei radicali dell'ossigeno (ROS)
      • Inibizione della piruvato deidrogenasi (PDH) e della deidrogenasi chetoglutarato α (KGDH)
  • MPCD: SLC25A3
• Chaperone del rame
  • SPG42: SLC33A1
• Enzimi: Contenenti rame
  • Ubiquitaria
    • Superossido dismutasi: ALS1
    • Complesso IV mitocondriale: Citocromo c ossidasi
  • Tessuto specifico  
    • Lisile ossidasi: Secreta dai fibroblasti
    • Tirosinasi: Melanociti cutanei
    • Ceruloplasmina: Proteina plasmatica
    • Haephestina: Intestinale
• Diabete, Tipo I: Livelli di rame e ceruloplasmina leggermente più alti

• Mielopatia atassica
  • Lordosi: in utero
  • Atassia Enzootica: Neonatale
  • Patologie: Cavitazione della materia bianca cerebrale
  • Patogenesi: ? Disfunzione della citocromo ossidasi
• Tipi di animali  
  • Ruminanti: Agnello
  • Capre: sindrome cerebellare  
  • Alce (Svezia)
• Collegamento esterno: Associazione sviluppo del rame

• Deposizione di ferro e disturbi del metabolismo  
  • Neurodegenerazione con accumulo di ferro cerebrale (NBIA) 
    • 1: Neurodegenerazione associata alla pantotenato chinasi (NBIA1); PKAN2
    • 2: NBIA2; PLA2G6
      • Distrofia neuroasonale (NBIA2A) : Esordio in 1° ÷ 2 anni
      • Sindrome di Karak (NBIA2B) : Esordio infantile
    • 3: Neuroferritinopatia (NBIA3) : FTL1
    • 4: MPAN (NBIA4); c19orf12
    • 5: NBIA5 (SENDA) : WDR45 ; Xp11.23 
      • Proteina WDR45: Funzione autofagia e lisosomica
      • Clinica
        • Ritardo psicomotorio, Infanzia, Statica
        • Distonia-parkinsonismo e demenza: 3a e 4a decade; Esordio improvviso, progressiva
        • Paraparesi spastica
    • 6: NBIA6; COASY; 17q21
    • 7 : REPS1 ; 6q23
    • 8 : CRAT ; 9q34
    • Aceruloplasminemia : Ceruloplasmina
    • ATP13A2
      • Sindrome di Kufor-Rakeb (PARK9) :
      • Atassia spastica, ereditaria
    • Neurodegenerazione associata all'idrossilasi degli acidi grassi (FAHN) : FA2H
    • SCP2
    • DDHD1
  • Atassia di Friedreich : Fratassina
  • SPG35 e leucodistrofia con spasticità e distonia: FA2H
  • Emocromatosi
  • Siderosi superficiale
  • Emosiderina: Dopo emorragia 
  • Malattia di Huntington
• Disturbi dei gruppi ferro-zolfo
  • Miopatia + intolleranza all'esercizio fisico: ISCU
  • Miopatia + rabdomiolisi: FDX1L
  • Atassia di Friedreich: Fratassina
  • Glutaredossina 5 : Anemia sideroblastica
  • Encefalopatia infantile con disfunzioni mitocondriali multiple 1: NFU1
  • Encefalopatia infantile con disfunzioni mitocondriali multiple 2: BOLA3
  • Biosintesi delle proteine mitocondriali ferro-zolfo [4Fe-4S] 
    • IBA57: Encefalopatia
• Trasportatore dell'eme
  • Atassia della colonna posteriore del midollo spinale e retinite pigmentosa (PCARP): FLVCR1

• Epidemiologia
  • Nessuna relazione causale con la neuropatia stabilita
  • Può verificarsi nell'impostazione di molteplici carenze vitaminiche
  • Rara nei paesi con alimenti integrati con folato  
  • Carenza di folato causata da  
    • Assunzione o assorbimento ridotti
    • Aumento del fabbisogno: Gravidanza; Lattazione
    • Farmaci: Antineoplastici, Antiepilettici, Contraccettivi orali
    • Alcolismo
• Clinica
  • Sistemico: Immunologico, ematologico, dermatologico, cardiovascolare
  • Neurologico: Spina bifida, depressione, demenza, neuropatia ottica, mielopatia
  • Polineuropatia
    • Esordio
      • Età: 5a ÷ 9a decade
      • Intorpidimento delle gambe
    • Perdita sensoria
      • Panmodale
      • Distale
      • Gambe (100%) > braccia (44%)
      • Segno di Romberg: Positivo
    • Dolore (40%)
    • Riflessi tendinei: Ridotti, bicipiti risparmiati
    • Forza: Normale o leggermente ridotta
    • Decorso: Progressione lenta
    • Trattamento: Integrazione del folato
• Laboratorio
  • Livelli di folato: Misurare il folato nei RBC
  • RBC
    • Basso nel 20%
    • Macrocitosi 40%
  • Siero omocisteina: Alta
  • Patologia nervosa: Perdita assonale, grandi > piccolo; Rigenerazione
  • Elettrodiagnostica: Perdita assonale, gambe > braccia

• Sindrome controversa  
• I pazienti molto grav in terapia intensiva (ICU) spesso sviluppano una  lieve  polineuropatia
  • Distale
  • Simmetrica
  • Sensoria > motoria
• La grave debolezza in terapia intensiva è raramente 2° a una "Polineuropatia da malattia critica": La maggior parte ha una miopatia da perdita di miosina
  • Caratteristiche cliniche della miopatia da perdita di miosina  
    • Esordio subacuto
    • Insufficienza respiratoria
    • Debolezza: Grave; Prossimale > distale
  • Studi elettrodiagnostici  
    • La NCV può imitare una neuropatia assonale con CMAP piccoli  
    • I CMAP piccoli sono da 2° a ineccitabilità del muscolo, non perdita assonale  
    • I potenziali sensoriali surali possono essere ridotti o assenti  
      • 2° alla neuropatia sensoria  
      • Non indica una grave perdita di assoni motori  
    • L'EMG dei muscoli prossimali raramente mostra chiare prove di denervazione  
  • La biopsia di un muscolo prossimale è necessaria per la diagnosi di miopatia da perdita di miosina
    • PPiccole fibre muscolari a volte angolari: Di solito Atrofia delle fibre muscolari di tipo 2, non denervazione
    • Colorazione ATPasi a pH 9.4: Fibre muscolari con colorazione ridotta o assente