WUSTL - Miogenesi

Fondazione FONAMA

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Traduzione di Natale Marzari

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Giunzioni neuromuscolari, Nervi, Spinale, Atassia, Anticorpi e Biopsia, Informazioni per i pazienti

Traduzione del 7 marzo 2011

MIOGENESI e RIGENERAZIONE MUSCOLARE

Meccanismi generali
Prima miogenesi: Programmi intrinseci
Fattori secreti
Altre molecole
Sviluppo muscolare
Capo e collo
Miogenesi
    Cellule staminali
    Progenitori miogenici
    Cellule satelliti
    Popolazione cellulare lata
    Mioblasti
    Miotubi
Rigenerazione

Fattori di trascrizione bHLH
Proteine morfogenetiche delle ossa (Bmp)
Calcineurina
c-met
Desmina
Fattori di crescita dei fibroblasti
Follistatina
GRB2
Laminine
Lbx1
Caderina M
Famiglia MEF2
Midchina
Mnf (FOXK1)
Mox2
Msx1
Myf5
Myf-6
MyoD
Determinazione miogenica Fattori
Miogenina (Myf4)
Miostatina
Noggina
Pax3
Pax3 associata (Eya; SIX)
Pax7
Hedgehog sonico (SHH)
TBX1
TGFβ
VCAM1

Di: A Kornberg

Stadi nello sviluppo muscolare ⁴

Miogenesi

Stadio	Fattori genetici associati	Effetti mutanti
Delaminazione	Pax3; c-met	Mutante pax3: Nessuna espressione di c-met; nessuna migrazione laterale
Migrazione	c-met/HGF; Lbx1	La migrazione non ha luogo
Proliferazione	? Pax3; c-met; Mox2; Msx1; Sei; (Myf5; MyoD)	Nessuna proliferazione
Determinazione	Myf5; MyoD	Mutazioni Myf5 + MyoD: Le cellule miogene adottano un fenotipo non muscolare
Differenziazione	Miogenina; Mcf2; Sei; (MyoD; Myf6)	Le mutanti rimangono come miociti
Formazione muscolare specifica	Lbx1; Mox2	Mutanti Lbx1: Muscoli estensori e pelvici Mutanti Mox-2: Muscoli scapolari e pelvici
Cellule satelliti	Pax7	Assenza delle cellule satelliti; Nessuna crescita muscolare postnatale

Dorsale

Ventrale

Sclerotomo
Cellule mesenchimali
Localizzazione: Metamero ventrale
Derivativi: Costole e vertebre

Dermomiotomo
Epiteliale struttura
Si forma dal segmento dorsale
Localizzazione: Metamero dorsale
Derivativi: Cute e muscoli scheletrici
Epassiale: Muscoli della schiena
Ventrale: Tronco e muscoli degli arti

Miotomo
Origine: Dermomiotomo
Derivativi: Muscoli del tronco

DRG: Gangli della radice dorsale

Cellule mesodermiche
- Localizzazione: Parassiali
- Cellule non impegnate in una specifica linea muscolare
Progenitori miogenici
- Definizione del tipo di cellule
  - Il normale destino nello sviluppo è muscolare
  - Non differenziate terminalmente
- Localizzazione: Mesenchima cefalico e placca precordale
  - Precursori per: Muscoli del capo
- Localizzazione: Metameri
  - Linea epiassiale
    - Origine: Metameri dorsomediali
    - Precursori per: Muscoli della schiena (Dorsali)
  - Linea ventrale
    - Origine: Metameri dorsolaterali
    - Precursori per
      - Muscoli della parete ventrale del corpo
        
        Via estensione del miotomo
      - Muscoli appendicolari e della lingua
        
        Via migrazione di cellule precursore
    - Formazione regolata da
      - Mesoderma della placca laterale
      - Ectoderma dorsale
        
        Fornisce segnali che stimolano la miogenesi e attivano l'espressione di MyoD
        
        I segnali dell'ectoderma dorsale possono essere mimetizzati da Wnt 4, Wnt 6 e Wnt 7a
        
        Wnt 7a attiva l'espressione di MyoD: Porta alla co-espressione di MyoD e Myf5
        
        Blocco Wnt delle proteine solubili correlate a Frizzled (sFRP) di segnalazione: Inibisce la miogenesi
- Migrazione
  - Componenti: Delaminazione e movimento fin dentro gli arti
  - Spunto posizionale per le cellule progenitore: Cellule mesenchimali degli arti
  - Dipendente da: c-met
- Geni espressi durante la miogenesi iniziale nelle cellule precursore migranti
  - Pax3
  - Mox 2
  - Omologo a Lady Bird (LBX1) :
  - Fattori di trascrizione di base elica-ansa-elica
    - Molecole
      - Miogenina (Myf-4)
      - Myf-5
      - Myf-6
      - MyoD
    - Espressione: Quando le cellule progenitore raggiungono gli arti
  - Mnf (FOXK1)
  - Msx1
- Fattori secreti regolanti lo sviluppo muscolare embrionale

Mioblasti
- Caratteristiche dello sviluppo
  - Cellule proliferanti
  - Interamente determinate dal fenotipo miogenico
  - Capaci di differenziazione terminale
- Sottotipi
  - Embrionici
    - Derivati dal segmento dorsale
    - Fondatori oligoclonali formano le fibre muscolari
  - Fetali: Possono essere di origine endoteliale
  - Adulti (Cellule satelliti)
- Caratteristiche molecolari: Solitamente esprimono fattori dei geni di determinazione miogenica
  - MyoD
  - Myf-5
  - Miogenina (Myf-4)
  - Mrf4 (Myf-6, Ercolina)
- Altre molecole nella successiva miogenesi (dopo la specificazione)
  - Fattori di crescita dei fibroblasti
  - Miostatina
  - Molecole del fattore di crescita legante al recettore proteina 2 (GRB2)
    - Proteina 2 del fattore di crescita legante al recettore (GRB2)
    - Fattore di crescita degli epatociti (HGF)
    - c-met: Recettore HGF
  - Processo della calcineurina
    - Calcineurina
    - Fattore nucleare rispondente alla isoforma 3 delle cellule T del calcio attivate (NFATC3)
  - Famiglia MEF2
  - TGFβ
  - Laminine

Miotubi
- Cellule muscolari differenziate terminalmente
- Multinucleari
- Due onde di formazione
  - Miotubi primari: Migrazione più precoce; Fornisce l'impalcatura
  - Miotubi secondari: Migrazione successiva
- Crescita e allungamento da cellule fusione
Fibre muscolari
- Miotubi maturi
  - Esibiscono miofibrille con striature traverse
  - Circondati dalla lamina basale

Muscolatura del capo e del collo

Caratteristiche distintive dei muscoli derivati dal segmento dorsale
- Derivazione dei muscoli: Branchiomerica e altra
- Innervati dai neuroni motori viscerali dipendenti da Phox2b
- Possono esprimere isoforme della miosina che non si riscontrano in altri muscoli scheletrici (Massetere)
Muscoli di derivazione branchiomerica: Muscoli derivati da cellule progenitrici negli archi branchiali
- Generale
- Masticazione: Apertura e chiusura della mandibola
  - Originazione: 1o branchiale (Arco mandibolare)
    - Muscoli: Temporale; Massetere; Digastrico
    - Assenza dei muscoli masticatori
      - Modello di topo: Knockout sia per Tcf21 che per Msc
- Espressione facciale
  - Originazione: 2o branchiale (Arco ioide)
  - Muscoli: Orbicolare di orecchie ed occhi; Frontale; mentale
- Funzione faringea
  - Origine: 3° branchiale
Muscoli di derivazione non branchiomerica
- Muscoli extraoculari: Derivato dal mesoderma più anteriore parassiale e precordale
- Muscoli della lingua: Corda dell'ipoglosso; Segmenti dorsali anteriori
- Muscoli ventrali del collo: Segmenti dorsali
Associazioni molecolari
- Regolatori a monte della miogenesi branchiomerica
  - TBX1
    - Fattore di trascrizione contenente il Box T
    - Necessario per: L'attivazione del gene per il fattore di regolazione miogenica (MRF) durante la miogenesi branchiomerica
    - Regola
      - Inizio della di miogenesi branchiomerica
      - Geni (Myf5 e MyoD) per l'attivazione trascrizionale della determinazione miogenica nell'arco mandibolare
    - Delezione
      - Insufficienza della morfogenesi faringea posteriore
      - Difetti craniofacciali e cardiovascolari
      - Riduzione dell'espressione nel mesoderma faringeo
        
        Fattori miogenici: Myf5 e MyoD
        
        Tlx1 e Fgf10
      - Nessun effetto sui fattori di migrazione cellulari: Capsulina; MyoR
  - Fattori di migrazione cellulari
    - Tcf21 (Capsulina)
    - Msc (MyoR; Musculina)
  - Pitx2
    - Fattore di trascrizione contenente l'omeobox
    - Controlla il nucleo della sopravvivenza del mesoderma e dell'attivazione di Myf5
    - Agisce attraverso Msc per controllare l proliferazione cellulare e la sopravvivenza del 1° arco
    - Espresso nei segmenti dorsali dopo la differenziazione miogenica iniziale
  - Le cellule del muscolo cardiaco hanno un modello simile di molecole regolatrici
- Myf5
  - Il più precoce gene del fattore di regolazione miogenica espresso
  - Attivazione regolata da separati elementi agenti cis della muscolatura del tronco
- Fattore di crescita 8 dei fibroblasti (FGF-8): promuove il destino dei muscoli branchiomerici nel 1° arco verso gli occhi
- Molecole di segnalazione negativa
  - Proteine morfogenetiche delle ossa (BMP): BMP4 e BMP7
  - Proteine Wnt
  - Sorgono dall'epitelio faringeo
- Nessuna espressione o ruolo preminente nello sviluppo dei muscoli del capo
  - Pax3
  - Mrf4
Malattie associate
- Sindromi del22q11.2
  - Sindrome di Di George
  - Sindrome Velo-cardio-facciale

Crescita muscolare

Fibre muscolari primarie
- Le prime fibre che formano nei muscoli
- Si formano dai mioblasti primari
- Tendono a diventare fibre muscolari lente
Fibre muscolari secondarie
- Si formano attorno alle fibre primarie
- Si generata poco tempo dopo l'innervazione
- Si formano dai mioblasti secondari
- Tendono ad acquisire caratteristiche di fibre muscolari veloci
Fibre muscolari successive
- Progenitori: Cellule satelliti

Rigenerazione muscolare ⁵

Cellule staminali pluripotenti

Funzioni
- Autorinnovabili: Capaci di alto proliferazione
- pluripotenti: Possono differenziarsi nelle diverse linee
  - Muscoli, nervi, ossa, grasso, ematopoietiche o cartilagine
Localizzazione: Sotto la lamina basale delle normali miofibre
Marcatori molecolari
- Sca-1
- Bcl-2
- CD34: +/-
- Negative per tutti fattori di regolazione miogenica (MRF), MHC1 e Pax7
Caratteristiche funzionali
- Comunemente rimangono quiescenti
- Bmp-2: Stimola la conversione al processo osseo
- Trapianto: Più efficaci a ripristinare la distrofina delle cellule satelliti
- Immunogenicità: Relativamente bassa
- Possono fornire i precursori delle fibre muscolari durante la rigenerazione

Cellule satelliti: Quiescenti

PAX 7 colore

Cellule satelliti nella DM di Duchenne

Definizione
- Mioblasti quiescenti
- Localizzazione: Adiacenti al sarcolemma delle fibre muscolari; Sotto la lamina basale
- Di non chiara origine embrionale
  - Contengono marcatori delle cellule endoteliali
  - Possono originarsi dal segmento dorsale o da cellule associate con la vascolatura embrionale
- Origine adulta
  - Altre cellule satelliti
  - Cellule del midollo osseo
  - Cellule SP
Funzione: Riparazione e rigenerazione di muscoli sani
Altre caratteristiche
- Pluripotenti: Possono differenziarsi in muscoli, ossa o grasso
- La divisione cellulare può essere asimmetrica
  - Possono generare cellule figlie per rinnovamento o per differenziazione
  - Associata con la proteina numb
- Limitata capacità di replicazione
- Mantenimento del numero nei muscoli vecchi
Molecole espresse
- Pax7
  - Localizzazione subcellulare: Nucleare
  - Può legarsi come eterodimero a Pax3
  - Destina le cellule staminali alla linea miogenica
  - Può fungere nella specificazione delle cellule satellite a monte di MRF
  - Mutazioni Pax7
    - Cellule satelliti: Assenti
    - Sviluppo muscolare embrionale: Normale
    - Crescita muscolare postnatale: Nessuna
    - Cellule staminali pluripotenti ancora presenti
- Proteoglicano solfato di eparan
  - Sindecano 3
  - Sindecano 4
- Mnf: Responsabile dei tempi dell'espressione dei geni per la
  - Determinazione miogenica
  - Progressione del ciclo cellulare
- Omeobox 1 del segmento muscolare (Msx-1; HOX7)
  - Localizzazione subcellulare: Nucleare
  - Fattore di trascrizione dell'omeobox
  - Espressione
    - Dominio laterale dei dermomiotomi
    - Progenitore delle cellule muscolari migranti alle scapole
  - Azioni
    - Abbassa l'espressione di MyoD e di altri fattori di regolazione muscolari
    - Può interagire con Pax3
    - Promuove la de-differenziazione e la proliferazione delle cellule muscolari
    - Può assicurare una appropriata espansione dei precursori miogenici prima dell'arresto e della differenziazione
  - Mutazioni: Ipodontia; Sindrome di Witkop
- ± MyoD
  - Promuove la capacità rigenerativa
  - Sovraregolata nelle miopatie da carenza di distrofina e infiammatorie
  - Topo carente di distrofina e MyoD: Fenotipo grave
- CD34 (Cellule ematopoietiche progenitrici degli antigeni) : Forma troncata
- V-CAM1
- c-met (Recettore del fattore di crescita degli epatociti)
- Pax3
  - Presente nelle cellule satelliti in alcuni muscoli prossimali
  - Assente dal arto cellule muscolari satellite
- Nessun fattore di regolazione miogenica
Sub-popolazioni
- EP: Ben proliferati
- LP: Divisione lenta; Mancanza di fusione; 1% di cellule satelliti

Cellule satelliti: Attivate (Precursori miogenici proliferanti)

Rigenerazione muscolare: Processi
- Marcatori molecolari
  - Caderina M
  - Pax-7
  - c-Met (Recettore del fattore di crescita degli epatociti)
  - CD34 (Cellule ematopoietiche progenitrici degli antigeni) : Piena lunghezza
  - Fattori di regolazione miogenica
    - Myf5
    - MyoD
    - Miogenina: Alcune cellule
  - Desmina
- Sviluppo
  - Sorgono durante gli stadi tardi della embriogenesi
  - Altamente attive durante la crescita postnatale dei tessuti muscolari
  - Forniscono la maggior parte dei mionuclei ai muscoli adulti
- Rigenerazione: Stadi
  - Attivazione: Associazione con MyoD
  - Proliferazione
    - Correlata a Myf-5
    - Midchina: Espressa da piccole fibre muscolari in rigenerazione
  - Fusione
- Prodotto differenziato: Mioblasti

Cellule della popolazione laterale (SP)
- Cellule con capacità eterogenea ematopoietica e miogenica
- La sottopopolazione positiva a CD45 può sviluppare specificità miogenica: Può esprimere Pax7
- Muscoli lesionati: Cellule SP
  - Stimolate dal processo Wnt (Attero)
  - Può reintegrare la popolazione di cellule satelliti durante la rigenerazione muscolare
Differenziazione terminale
- Marcatori molecolari
  - Miogenina
  - Myf-6 (MRF-4)
Miogenesi: Cellule satelliti vs. embrioniche
- Rigenerazione più dipendente dell'embriogenesi con MyoD
- Pax7 necessario per ontogenia delle cellule satellite ma non dei precursori embrionici

Meccanismi generali sottostanti lo sviluppo muscolare ¹

Programmi intrinseci nei precursori delle cellule muscolari

Geni espressi durante miogenesi iniziale nelle cellule precursore migranti
- Pax3
  - Molecola della famiglia della struttura Pax: Contiene omeobox e box appaiati
  - Localizzazione subcellulare: Nucleo
  - Funzione e azioni della Pax: Ruolo nella specificazione miogenica
    - Stimola la proliferazione dei precursori nelle diverse linee
    - Induce l'attivazione dell'espressione di MyoD
    - Interagisce con Msx1
    - Necessario per: Delaminazione dei precursori miogenici dai dermomiotomi ventrali
    - Meccanismo: Media la trascrizione del gene met c
  - Espressione
    - La più alta durante gli stadi embrionici; Ridotta durante il periodo fetale
    - Espressa nelle cellule precursori dei miotomi (Dermomiotomi)
    - Si ha in tutte cellule ventrali migranti
    - Non presenti durante lo sviluppo muscolare facciale
  - Le cellule positive a Pax3 non esprimono i fattori di regolazione miogenica (Mrf)
  - Molecole associate a Pax3: Geni omeobox
    - Regolano la proliferazione delle premasse muscolari nel segmento dorsale
    - Gene 'dachshund' della drosofila
    - Eya 2
    - Eya 4
    - 'senza occhi' (SIX 1) : Regolano la miogenesi embrionale
    - SIX 4
  - Mutazioni Pax3
    - Sindrome di Waardenburg I
    - Sindrome di Waardenburg III
    - Sindrome craniofacciale-sordità-mani (CDHS)
    - Rabdomiosarcoma-2
      - La traslocazione cromosomica T(2;13)(Q35;Q14) coinvolge PAX-3 e FOXO1A
      - Pax3 costituzionalmente attiva
    - Topo knockout
      - Assenza dei muscoli degli arti: Nessuna formazione muscolare embrionica
      - Preservati i muscoli del capo
    - Topo sguazzante: Deficiente di Pax3
      - Migrazione laterale difettosa e proliferazione ridotta nei dermomiotomi
      - I muscoli degli arti e del diaframma non si sono formati
- Mox 2
  - Omeobox contenente il fattore di trascrizione
  - Ruolo nella induzione mesodermica e nella specificazione regionale
  - Delezione
    - Insufficiente proliferazione dei precursori miogenici negli arti
    - Modellazione dei muscoli degli arti anomale
      - Scapole: Alcuni muscoli totalmente mancanti
      - Muscoli pelvici: Riduzione di dimensione
- Fattori di trascrizione basici elica-ansa-elica (bHLH)
  - Generale
    - Localizzazione subcellulare: Nucleare
    - Si legano al DNA: Necessitano di dimerizzazione con una seconda proteina bHLH
    - Dominio bHLH dominio
      - Necessari per il legame al DNA Legante e la dimerizzazione con la proteina E della famiglia dei fattori di trascrizione
      - Proteina MRF E eterodimero e MRF monomero
        
        Si lega alla sequenza di consenso del Box E CANNTG: Si trova nei promotori di molti geni specifico muscolari
    - Il terminale C anfipatico dell'elica α ha funzioni discrete
      - MyoD
        
        Dominio di specificazione
        
        Inizia la trascrizione dai geni normalmente silenti
      - Miogenina
        
        Dominio di transattivazione generale
        
        Amplifica i livelli di espressione dei geni che sono stati appena espressi (con l'apertura della struttura della cromatina)
    - Azioni generali: Inducono i fibroblasti a differenziarsi nei mioblasti
    - Myf-5 o MyoD sono necessari per la determinazione e la proliferazione dei mioblasti scheletrici
    - Sovraregolati nelle fibre muscolari in rigenerazione
    - Pax3 e Pax7 agiscono a monte dei fattori bHLH
    - Proteine bHLH
      - Fattori di regolazione miogenica (MRF)
        
        A monte: MyoD; Myf-5
        
        A valle: Miogenina; Myf-6
      - Altre: Twist; ITF-2
  - Miogenina (Myf-4)
    - Associata con la differenziazione terminale e la fusione di cellule precursore miogeniche a fibre nuove o esistenti
    - Topo knockout
      - Massa muscolare scheletrica: Perdita, specialmente della parete latero-ventrale del corpo
      - Fibre muscolari differenziate: Perdita, grave
      - mioblasti indifferenziati: Normali
    - Rabdomiosarcomi: Sovraespressione
  - Myf-5
    - Espressione
      - Positivamente regolata da: Hedgehog sonico; Wnt1; MyoD
    - Funzione: Proliferazione dei mioblasti
    - Inattivazione nei topi
      - Sviluppo ritardato
        
        Miotomo
        
        Paraspinale, schiena profonda e muscoli intercostali
      - Arti normali
    - Knockout combinato MyoD e Myf5 : Completa assenza dei muscoli scheletrici
  - Myf-6 (MRF4; Herculina)
    - Specifica dei muscoli scheletrici
    - Può essere coinvolta nella differenziazione dei miotubi
      - Associata con la differenziazione terminale e la fusione delle cellule precursore miogeniche a fibre nuove o esistenti
    - La mutazione può
      - Produrre una lieve miopatia centronucleare
      - Esacerbare la distrofia muscolare di Becker
  - MyoD
    - Forma eterodimeri con ITF-2 (Proteina bHLH)
    - Inibita dalla proteina Twist (Proteina bHLH)
    - Gene bersaglio
      - Fattore di trascrizione Slug (Snai2)
    - Funzione
      - Induzione delle ciclo cellulare di arresto e differenziazione
    - Inattivazione nei topi
      - Sviluppo muscolare ritardato negli arti
      - Aumentato del numero delle cellule satellite
      - Processi rigenerativi deficienti
    - Sovrapposti: L'inattivazione sia del MyoD che del Myf-5 causa la completa assenza dei mioblasti
- Omologo a Lady Bird (LBX1)
  - Omeobox
  - Localizzazione subcellulare: ? Nucleare
  - Funzione nella miogenesi
    - Acquisizione dei muscoli nelle scapole dorsali
    - Associata con i movimenti della masse muscolari dorsali negli arti dopo la delaminazione
  - Delezione: Perdita dei muscoli degli arti
    - Muscoli pelvici: Affetti molto gravemente
    - Muscoli delle scapole: Le cellule migrano alla massa muscolare ventrale; Forma muscoli flessori, ma non estensori
- Mnf (FOXK1)
  - Attivatore trascrizionale
  - Localizzazione subcellulare: Nucleare.
  - Lega alla regione di potenziamento a monte (Box CCAC) del gene per la mioglobina
  - Ruoli
    - Differenziazione miogenica
    - Rimodellazione dei muscoli adulti in risposta allo stimolo fisiologico
  - Inattivazione nei topi: Massa muscolare e rigenerazione ridotte
Altre molecole nella miogenesi
- Miostatina (GDF-8)
  - Membro della superfamiglia TGFβ
  - Struttura: Omodimero
  - Azione: Regolatore negativo della crescita muscolare scheletrica
    - Inibisce la differenziazione delle cellule satelliti
    - Recettore: Recettore B della activina di tipo II
    - Dopo il legame al recettore per la miostatina: Il complesso si lega a ALK-4/5
    - 2o messaggero: SMAD 2/3
  - Regolatori negativi
    - Pro-peptide miostatina: Si lega alla miostatina nel siero
    - Fattore di crescita e differenziazione associato alla proteina 1 nel siero (GASP-1)
    - Follistatina
    - Gene correlato alla follistatina (FLRG)
  - Malattie umane
    - Mutazione della miostatina: Ipertrofia muscolare
    - Livelli alti: Infezioni da HIV con atrofia muscolare
    - Livelli bassi nei muscoli: Distrofia muscolare
  - Malattie animali
    - Inattivazione
      - Aumento nella massa muscolare dovuto a iperplasia e ipertrofia
      - Vacche con muscoli doppi
    - Bloccaggio della miostatina da parte degli anticorpi ³
      - Aumento della massa muscolare nei normali
      - Miglioramento della forza nei muscoli distrofici
  - Collegamenti esterni
    - GeneReviews
    - Wikipedia
- Processo della proteina 2 del fattore di crescita legante al recettore (GRB2)
  - Molecole
    - Proteina 2 del fattore di crescita legante al recettore (GRB2)
      - Associata con i recettori EGF attivati dalla tirosina fosforilata ed i recettori PDGF
      - Regolano la differenziazione
    - Fattore di crescita degli epatociti (HGF)
      - Fattore di crescita mitogeno
      - Stadi
        
        Necessario per l'emigrazione dei mioblasti dal segmento dorsale nel campo degli arti
        
        Ruolo nella miogenesi secondaria
      - Richiede solfato di eparan per tradurlo in un segnale intracellulare
    - c-met (Recettore HGF; MET)
      - Recettore della tirosina chinasi
      - Ligando: Fattore di crescita degli epatociti
      - Associazioni cellulari
        
        Cellule mesodermiche non dei segmenti dorsali
        
        Marcatore delle cellule satelliti
      - Stadi di miogenesi associati: Delaminazione; Migrazione; Proliferazione
      - Mutazioni nel topo
        
        Carenza della miogenesi secondaria
        
        Nessuna muscolatura degli arti
        Delaminazione e migrazione delle cellule precursore dal segmento dorsale: Normale
      - Malattia: Carcinoma papillare renale
  - Funzioni
    - Supporta la sopravvivenza e la proliferazione dei mioblasti durante la migrazione
    - Ruolo nella proliferazione di mioblasti dai quali si formano i miotubi 2°
- Processo della calcineurina
  - Calcineurina
    - Si trova in tutte le cellule
    - Proprietà della proteina: La calmodulina stimola la proteina fosfatasi dipendente dal calcio
    - Conferisce sensibilità al Ca⁺⁺
    - Azione: Stimola l'ipertrofia muscolare
      - Stimolata dal Ca⁺⁺
      - La stimolazione causa l'associazione con il fattore di trascrizione GATA 2: Regola l'espressione del gene
      - Associata con il fattore di trascrizione e di traslocazione nucleare NFATC1
    - Calcineurina mutante dominante negativa: Reprime la differenziazione e l'ipertrofia dei miociti
  - GATA 2: Aumento dell'espressione nei muscoli
    - Attivato da: IGF-1; Rigenerazione muscolare
    - Effetti: Ipertrofia muscolare; Riduce il decremento della massa muscolare correlato con l'età
  - Fattore nucleare attivato dalle cellule T rispondenti alla isoforma 3 del calcio (NFATC3)
    - Effettore a valle della calcineurina
    - Inattivazione: Ridotta massa muscolare dovuta alla perdita primaria di miotubi
    - Calcineurina + NFATC3: Regola l'espressione di Myf5 nelle cellule satellite
- Famiglia MEF2
  - Molecole
    - Fattore potenziatore specifico dei miociti 2A
    - Fattore potenziatore specifico dei miociti 2B
    - Fattore potenziatore specifico dei miociti 2C
  - Funzioni generali
    - Induzione e mantenimento della differenziazione muscolare
    - Attivazione dell'espressione dello specifico gene muscolare: Sviluppo dei muscoli cardiaco, scheletrici e lisci
    - Funzione con il proliferatore dei perossisomi attivato dal recettore γ co-attivatore 1α (PGC-1α)
      - Dirige l'espressione del gene specifico dei muscoli lenti adulti
      - PGC-1α
        
        Sovraregolato durante l'esercizio
        
        Indirizzato alla segnalazione alla calcineurina per promuovere la specializzazione delle fibre muscolari adulte
    - Livelli di espressione
      - Presente in molti tessuti
      - Sovraregolata: Sviluppo; Rigenerazione
      - Iporegolata: Dopo la nascita
    - Azione aggiuntiva, o autoregolatoria con la proteina bHLH (MRF)
      - L'espressione della miogenina e di Mrf4 (Myf6) è dipendente da ambedue i corredi dei fattori di trascrizione
  - TGFβ
    - Inattiva i fattori bHLH miogenici
    - Promuove la fibrosi
    - Distrofia muscolare di Duchenne: TGFβ aumentato nei muscoli
  - Processo di incisura
    - Controllo temporale della differenziazione dei muscoli scheletrici
    - Meccanismi
      - Regolazione dell'espressione di MyoD
      - Regola negativamente la differenziazione muscolare
Fattori secreti regolanti lo sviluppo muscolare embrionale
- Generale: Segnali di controllo ambientali influenzanti le cellule precursore
  - Localizzazione di segnali: Ectoderma e altro
  - L'ablazione dell'ectoderma causa
    - Prematura differenziazione dei precursori muscolari in localizzazione anormale
    - Sottosviluppo muscolare
- Hedgehog sonico (SHH)
  - Membro della superfamiglia TGFβ
  - Recettori: Patched ; Smoothened
  - Regola lo sviluppo muscolare
    - Stimola l'espansione della popolazione dei precursori muscolari
    - Reprime la differenziazione terminale delle prime cellule precursore miogeniche
    - Induce Pax3: Agisce indirettamente inducendo le proteine BMP
    - Sovraregola Myf-5: Si lega al suo recettore Patched (Ptc)
      - De-reprime gli smoothened (Smo)
      - Attiva la famiglia Gli dei fattori di trascrizione
      - Gli Gli si legano ai siti specifici nel promotore Myf5: Attiva l'espressione di Myf5 nel segmento dorsale epiassiale
    - Funzioni
      - Funzione nei muscoli ventrali: Spazialmente ristretto ai primi mioblasti nei muscoli ventrali degli arti posteriori
      - Agisce come segnale permissivo, non induttivo, per l'espressione lenta di MyHC nei mioblasti
      - Nessuna funzione mitogena nei mioblasti
  - Topo knockout
    - Muscolatura epiassiale: Assente
    - Muscolatura ventrale: Ridotta
  - Malattie
    - Mutazioni: Oloprosencefalia
    - ? Oncogene: Sovraespressione nella sindrome delle cellule basali del nevo
  - Vedi anche: Desert hedgehog
  - Collegamenti esterni
    - Proteine hedgehog
    - Database hedgehog
- Fattori di crescita dei fibroblasti: Azioni
  - Regola la crescita e la differenziazione iniziale dei principali mioblasti embrionici: FGF-1
  - ? La differenziazione: Influenza i mioblasti secondari e adulti
  - Necessita del solfato di eparan per tradurlo in un segnale intracellulare
- Famiglia delle proteine morfogenetiche delle ossa (Bmp)
- Noggina
  - Localizzazione subcellulare: Secreta
  - Si lega ed inattiva la proteina di segnalazione TGFβ: Inclusa Bmp4
  - Controllo
    - Indotto da activina
    - Segnalazione Wnt
  - Muscoli
    - Restringe l'azione proliferativa di Bmp
    - Promuove la differenziazione
  - Mutazioni
    - Sinfalangismo prossimale
    - Sindrome della coalizione tarso-carpale
    - Sindrome delle sinostosi multiple
    - Sindrome anchilosi delle staffe congenita
- Follistatina
  - Glicoproteina secreta
  - Si lega alla
    - Activina
    - Proteoglicano solfato di eparan
    - BMP7: ? Aiuta il legame delle Bmp ai recettori
      - Stimola la proliferazione delle cellule muscolari
      - Previene l'apoptosi indotta da Bmp
    - Miostatina
  - Può modulare
    - Numerosi membri della famiglia TGFβ
    - Miostatina: Inibizione in vivo
  - Sovraespressione nei muscoli scheletrici: Aumento del peso muscolare
  - Knockout: Perdita di muscoli nel diaframma e nei muscoli intercostali