WUSTL - Hereditary Motor Sensory Neuropathies: Charcot-Marie-Tooth

Natale Marzari

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Traduzione di Natale Marzari

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Giunzioni neuromuscolari, Nervi, Spinale, Atassia, Anticorpi e Biopsia, Informazioni per i pazienti

giovedì 29 aprile 2021

NEUROPATIE SENSORIE e MOTORIE EREDITARIE (HMSN; CMT)

CMT e HMSN: Demielinizzanti

Dominanti
    CMT 1A: PMP-22; 17p11
    CMT 1B: P₀ proteina; 1q22
    CMT 1C: LITAF; 16p13
    CMT 1D: EGR2; 10q21
    CMT 1E: P₀ proteina; 1q22
    CMT 1F: Neurofilamenti catena sottile; 8p21
    HNPP: Delezione del PMP-22; 17p11
    HMSN 3 (Dejerine-Sottas)
        PMP-22; P₀; 8q23; EGR2
    Termosensibile
    Ipomielinizzazione dei PNS e CNS: SOX10; 22q13
    Sensoria PN + perdita di udito: Connessina-31; 1p35
    Ipomielina, Nessun sintomo: ARHGEF10; 8p23

Recessive
    CMT 4A: GDA P1; 8q21.1
    CMT 4B: MTMR2; 11q23
    CMT 4B2: SBF2; 11p15
    CMT 4C: KIAA1985; 5q23-q33
    CMT 4D (Lom): NDRG1; 8q24
    CMT 4E: EGR2; 10q21
    CMT 4F: Periassina; 19q13

    CMT 4H: 12q12
    HMSN-Russe: 10q23
    HMSN 3 (Dejerine-Sottas)
        P₀; PMP-22; EGR2; Periassina
    HMSN + glaucoma giovanile
    Catarrate (CCFDN): CTDP1; 18qter
    Cockayne: 5
    Ipomielinizzante congenita
        P₀, PMP-22 e EGR-2
    Lipogranulomatosi di Faber: Ceramidase; 8p22
    Glicosilazione deficiente, Ia: PMM2; 16p13
    Krabbe: GALC; 14q31
    MLD: ARSA; 22q13
    Mutazioni puntiformi PMP-22
    Malattia di Refsum
        Infantile: PHYH; 10pter-p11.2
        Adolescente-adulto: PEX7; 6q22
        Infantile: PEX1; 7q21
    HMSN + CNS: Eterozigote

Collegate al cromosoma X
    Connessina-32
    Segni piramidali

CMT e HMSN: Assonali

Dominanti
    CMT 2A1: KIF1B; 1p36
    CMT 2A: MFN2; 1
    CMT 2B: RAB7; 3q13-q22
    CMT 2C: 12q23-q24
    CMT 2D: GARS; 7p14
    CMT 2E: Neurofilamenti catena sottile; 8p21
    CMT 2F: HSPB1; 7q11-q21
    CMT 2G: 12q12
    CMT 2I: P₀; 1q22
    CMT 2J: P₀; 1q22
    CMT 2L: HSPB8; 12q24
    HMSN-Prossimale: 3q13
    HMSN 5: Segni piramidali
    HMSN 6: Disfunzione di occhi ed orecchi
    HMSN + atrofia ottica
    HMSN + sordità
P₀
Connessina-31 (GJB3)
Disfunzione occhi ± orecchie
HMSN 6 (+ Perdita visiva): MFN2; 1p36
    HSMN + ulcere mutilanti
    HSAN I
    HSMN + Atassia: 7q22

Recessive
    AR-CMT2A: Lamina A/C; 1q21
    AR-CMT2B: 19q13.3
    AR-CMT + raucedine: GDA P1; 8q21.1
    AR-CMT + segni piramidali (CMT 2H): 8q21.3
    Acrodistrofia
    Andermann (Corpo calloso Δ): KCC3; 15q13
    Atassia con neuropatia: TDP1; 14q31
    Assoni giganti: Gigassonina; 16q24
    HMSN + neuropatia ottica ± sordità
    Assonali infantili + insufficienza respiratoria
    Neonatale letale
    Distrofia neuroassonale
    Ouvrier: Insorgenza nella fanciullezza

    Sindromi
HMSN ad insorgenza nella fanciullezza
      CNS + HMSN
      Sordità + HMSN

Collegate al cromosoma X
    Connessina-32 (Femmine)
    2: Xp22,2
    3: Xq26
4 (Cowchock): Xq24
5: Xq21
Sensoria PN + Sordità: Xq23

CMT + NCV intermedia

    Dominante
        CMT DIA: 10q24
        CMT DIB: DNM2; 19p12
        CMT DIC: tirosil-tRNA sintetasi; 1p34
        CMT DI3: P₀; 1q22
        CMT-X (Semi-dominante)
        CMT 2E: Neurofilamenti catena sottile; 8p21

    Recessive
        CMT RIA: GDA P1; 8q21.1

Charcot-Marie-Tooth (CMT)

Caratteristiche: Comparative; Generale
Collegamento esterno: Database mutazioni

Altri nomi o malattie correlati

α-Metilacil-CoA racemasi {AMACR}
Plessopatia brachiale, ereditaria
Neuropatie ad insorgenza nella fanciullezza
Disturbi del CNS e dei nervi cranici
Sindromi cliniche complesse

Congenita ipomielinizzante
    EGR2: 10q21
    P₀: 1q22
    PMP-22: 17p11
    ARHGEF10; 8p23
Cowchock
Dejerine-Sottas (HMSN 3)
Fogli mielinici focalmente ripiegati
    CMT 4B: MTMR2; 11q23
    CMT 4B2: SBF2; 11p15
    CMT 4E: EGR2; 10q21
    CMT 4F: Periassina; 19q13
    P₀: 1q22
    Glaucoma giovanile

Ereditarie
    Neuropatie motorie distali
    Neuropatie sensorie
   Responsabile della paralisi pressoria
Anormalità metaboliche
Minifascicoli e disgenesi gonadiale
    HMSN
    HSN: DHH; 12q12

Malattie della mielina; Recessive
Proteine mieliniche
Talo verticale: HOXD10; 2q31; Dominante

VISTA GENERALE

Prevalenza

Neuropatie ereditarie: ~30 su 100.000
CMT Tipo 1: 15 su 100.000
CMT 1A: 10.5 su 100.000
CMT 2: ? 7 su 100.000

Coinvolgimento tissutale

Demielinizzazione
- Malattie: CMT I, III (Dejerine-Sottas), 4,
  HNPP, Neuropatia con fogli mielinici focalmente ripiegati,
  Neuropatia da ipomielinizzazione congenita
- La perdita assonale secondaria avviene
  - Modello anatomico: Distale > prossimale
  - Conseguenze funzionali: Maggiore causa di debolezza
Assonale: CMT tipo II; AR-CMT2; HMSN 5; HMSN 6
Geni producenti neuropatie assonali o demielinizzanti
- Connessina-32 (CMT-X)
  - Maschi
    - Neuropatia demielinizzante
    - Velocità di conduzione nervosa intermedia
  - Femmine
    - Neuropatia assonale
    - Velocità di conduzione nervosa vicino al normale
- P₀: Mutazioni specifiche producono malattie demielinizzanti o assonali
- GDA P1: CMT 4A (Demielinizzanti); CMT assonale con raucedine

Altre neuropatie moto-sensorie ereditarie

Spesso associata con sindromi cliniche complesse, o
Specifiche anormalità metaboliche
Vedi anche: Neuropatie motorie distali ereditarie

Charcot (sinistra) e Babinski
alla clinica Salpêtrière.

Malattia	Gene	Localizzazione	Insorgenza usuale	Sintomi iniziali o distintivi	Riflessi tendinei	NCV media
Tipi di HMSN: Comparazione delle caratteristiche cliniche ³⁶
CMT1: Dominante; Demielinizzante
CMT 1A	PMP-22	17p11	1a decade	Debolezza distale	Assenza	15 a 20 M/s
CMT 1B	P₀	1q22	1a decade	Debolezza distale	Assenza	<20 M/s
CMT 1C	LITAF	16p13	2a decade	Debolezza distale	Ridotti	16 a 25 M/s
CMT 1D	EGR2	10q21	2a decade	Debolezza distale	Assenza	26 a 42 M/s
CMT X (S-D*)	Connessina-32	Xq13	2a decade	Debolezza distale	Assenza distale	25 a 40 M/s
HNPP	PMP-22	17p11	3a decade	Debolezza focaled episodica	Normali	Intrappolamenti
Dejerine-Sottas (HMSN 3)	PMP-22 8q23 EGR2	17p11 8q23 10q21	2 anni	Grave debolezza	Assenza	<10 m/s
CMT NCV intermediata	DNM2 10q24 1p34 P₀ CMT-X	19p12 10q24 1p34 1q22 Xq13	1a o 2a decade	Debolezza distale		25 a 50 M/s
CMT2: Dominante; Assonale
CMT 2A	KIF1Bβ	1p36	10 anni	Debolezza distale	Distali assenti	> 38 M/s
CMT 2A	Mitofusina 2	1	10 anni	Debolezza distale	Distali assenti	> 38 M/s
CMT 2B	RAB7	3q13	2a decade	Debolezza distale Perdita sensoria	Distali assenti	Perdita assonale
CMT 2C		12q23-q24	1a decade	Corde vocali e debolezza distale	Assenza	> 50 M/s
CMT 2D	GARS	7p14	16 a 30 anni	Debolezza distale braccia > gambe	Ridotti	Perdita assonale
CMT 2E	NF-68	8p21	1 a 40 anni	Debolezza distale	Ridotti	Perdita assonale
CMT 2F	HSPB1 (HSP 27)	7q11	2a decade	Difficoltà a camminare	Ridotti alle caviglie	Perdita assonale
CMT 2G		12q12	15 a 25 anni	Debolezza distale	Ridotti	42 a 58 M/s
CMT 2L	HSPB8	12q24	15 a 33 anni	Debolezza distale	Ridotti	Perdita assonale
HMSN-P		3q13	17 a 50 anni	Debolezza prossimale crampi	Assenza	Perdita assonale
HSMN + Atassia		7q22	13 a 27 anni	Andatura atassica	Assenza	Perdita assonale
CMT 2 P₀	P₀	1q22	37 a 61 anni	Debolezza nelle gambe Pupille o udito Δ	Ridotti	< 38 M/s a Normali
AR-CMT2: Recessiva; Assonale
AR-CMT2A	Lamina A/C	1q21	2a decade	Debolezza distale	Ridotti	Perdita assonale
AR-CMT2B		19q13	3a e 4a decade	Debolezza distale	Distali assenti	Perdita assonale
AR-CMT2 Ouvrier		Autosomica	1a decade	Debolezza distale	Ridotti	Perdita assonale
Andermann	KCC3	15q13	1a decade	Ipotonia	Assenza	Lievemente ridotta
Cowchock		Xq24-q26	1a decade	Debolezza distale	Assenza	Perdita assonale
CMT4: Recessiva; Demielinizzante
CMT 4A	GDA P1	8q13	Fanciullezza	Debolezza distale	Ridotti	Lenta
CMT 4B	MTMR2	11q22	2 a 4 anni	Debolezza prossimale e distale	Assenza	Lenta
CMT 4B2	SBF2	11p15	1a 2 decadi	Debolezza distale perdita sensoria	Assenza	15-30 m/s
CMT 4C	KIAA1985	5q23	5 a 15 anni	Ritardo nel camminare	Ridotti	14 a 32 M/s
CMT 4D (Lom)	NDRG1	8q24	1 a 10 anni	Disturbi dell'andatura	Assenza	10 a 20 M/s
CMT 4E	EGR2	10q21	Nascita	Ipotonia infantile	Assenza	9 a 20 M/s
CMT 4F	Periassina	19q13	1 a 3 anni	Ritardo motorio	Assenza	Assenza
HMSN-Russe		10q22	8 a 16 anni	Debolezza distale nelle gambe		Moderatamente ridotta
Dejerine-Sottas (HMSN 3)	P₀ CMT 4F	Autosomica	2 anni	Grave debolezza	Assenza	<10 m/s
Congenita ipomielinizzante Neuropatia	P₀ EGR2 PMP-22	Autosomica	Nascita	Grave debolezza	Assenza	<10 m/s
CCFDN	CTDP1	18q23	1a o 2a decade	Debolezza distale nelle gambe	Ridotti	20 a 34 M/sec

* Semi-Dominante

Collegamenti esterni

SPECIFICHE SINDROMI HMSN

CMT IA

l PMP 22

; Cromosoma 17p11.2-p12; Dominante

Tipi di CMT IA
Duplicazione PMP-22
Mutazione puntiforme PMP-22
Altre mutazioni
Omozigote
Recessiva
PMP-22
Correlazioni genetico-cliniche
Mutazioni del gene
Proteina

Vedi anche: HNPP

Duchenne

CMT 1A
Duplicazione PMP-22

Tipi di mutazioni genetiche di PMP-22
- Duplicazione di un gene (3 copie totali di PMP-22): Tipi
  - Duplicazione segmentale nell'area del gene
    - Dovuta ad ineguale ricombinazione dei cromosomi durante la meiosi
  - Trisomia del braccio corto del cromosoma 17 (17p): Mosaico
- Mutazione puntiforme
  - Esseri umani
  - Topo: Trembler
- Omozigote per duplicazione (4 copie)
- Delezione: Più comunemente associata con HNPP
- Recessiva
Proteina PMP-22
- 2 trascritte con 5' differenti finali
  - 1a predominantemente espressa nelle cellule di Schwann
    - Sovraespressione ® ridotta proliferazione delle cellule di Schwann
  - 2a (GAS3) regolata in modo dipendente dalla crescita nei fibroblasti
    - Sovra espressione ® arresto della crescita e apoptosi
- Sintesi dei percorsi
  - La maggior parte del tipo selvatico della PMP-22 viene ritenuta nel reticolo endoplasmatico e degradata
  - Una piccola percentuale della PMP-22 viene trasportata al Golgi, glicosilata e incorporata nella mielina
- Abbondanza: 2% a 5% delle proteine mieliniche del PNS
- Localizzazione: Mielina compatta
- Funzioni
  - Strutturali: Nella mielinizzazione
  - Regolazione della crescita e della differenziazione delle cellule
- Famiglia e struttura della proteina
  - Superfamiglia delle immunoglobuline
  - Topologia di membrana: 4 domini idrofobici transmembrane (4-TM)
  - Altre proteine 4-TM neuriali omologhe
    - Proteina proteolipida : CNS
    - Connessina-32
    - Plasmolipina
    - Proteina vescicolare mielinica (MVP17)
- Espressione alterata della proteina PMP-22 nei nervi nelle CMT1A e HNPP
  - Duplicazione della PMP-22
    - Aumentata espressione della proteina PMP-22 : Ai primi stadi della malattia
    - Anormale differenziazione delle cellule di Schwann
  - Mutazioni puntiformi e delezioni della PMP-22 (HNPP)
    - Ridotta espressione della proteina PMP-22
    - Numerose mutazioni della PMP-22
      - Alcune accumulazioni nel citoplasma delle cellule di Schwann: Adassonale; Reticolo endoplasmatico
      - Ridotta degradazione
      - Ridotta inserzione nella mielina compatta
    - Gly107Val: Forte colorazione della PMP-22 nei bulbi a cipolla
    - Mutazione Leu105Arge: Non colorazione PMP-22 nei nervi; Malattia più grave
PMP-22: Correlazione clinico-genetica
- Duplicazione cromosomica contenente PMP-22
  - Identica alla regione mancante nella HNPP
- Gemellaggio omozigote
  - NCV simile ma spesso dissimile gravità clinica
- Casi di "Sporadica": 18%
  - Origine paterna
    - Comune: 89%
    - Dovuta ad ineguale ricombinazione in17 regioni di cromosomi omologhi
    - La maggior parte dei punti di rottura nella regione di 700 bp nel complesso con poche copie di sequenze ripetute (24.000 bp) che affiancano il gene
    - Anche l'insetto 'Mariner' elemento transposon-simile (MITE) vicino al sito di rottura
      - ? Promuove la rottura del DNA tramite la transposasi
      - ? La rottura porta ad un ineguale cross-over
  - Origine materna
    - Rara: 11%
    - Dovuta a riarrangiamento intracromosomale: Ineguale scambio di cromatidi sorelle
    - Punto di rottura localizzato sul lato esterno, ma vicino all'intervallo di 700 bp
      contenente la maggior parte dei riarrangiamenti di origine paterna

l Duplicazione del gene PMP-22

Mutazione
- Duplicazione segmentale in area contenente il gene PMP-22 su 1 cromosoma 17
- Si ha con anomali allineamenti durante la ricombinazione meiotica
- Porta ad un totale di 3 copie di del gene PMP-22
- Gene extra producente: Sovraespressione della proteina PMP-22
Epidemiologia
- Maschi: Femmine 1:1
- + Storia famigliare: 60%
Insorgenza della neuropatia
- Età insorgenza: 1a decade nel 75%; 2a decade nel 10%; Rare asintomatiche nei 30enni
- Sintomi iniziali: Disturbi dell'andatura; Deformità nei piedi
- Segni iniziali: 1a decade³⁴
  - Ariflessia nelle gambe (100%)
  - Disordinati sbandamenti nel camminare (66%)
  - Atrofia dei muscoli dei piedi (50%)
  - Ingrandimento dei nervi (50%)
  - Pes cavus (33%)
  - Tendini di Achille corti (25%)
- Gravità: Simile o peggiore nei maschi comparata alle femmine
Caratteristiche cliniche della neuropatia
- Debolezza
  - Correlata al grado della perdita assonale ⁵¹
  - Muscoli distali: La maggior parte dei pazienti
    - Specialmente muscoli intrinsici di mani e piedi
    - Più comunemente muscoli: Alluci e dorsiflessori dei piedi
  - Possono essere normale ai polsi, ginocchia e muscoli più prossimali
  - Prossimali
    - Rari all'insorgenza
    - ~10% nella tarda adolescenza
    - Debolezza nelle gambe: Anche e cosce; Può aversi nel ~40%
    - Debolezza nelle braccia: Può aversi nel ~20%
  - Raramente: Diaframmatica o bulbare
  - Lesioni nervose focali: 10%
  - ? Maggiore disabilità nelle femmine
- Dimensioni muscolari
  - Degenerazione (più comunemente): Mani e distale nelle gambe
  - Ipertrofia dei polpacci: Qualche famiglia
- Perdita sensoria
  - Lieve; Pansensoria
  - Qualche paziente con esame sensorio normale
- Non parestesia o malattie autonomiche
- Riflessi tendinei: Ridotti o assenti
- Nervi ingrossati (~20%)
- Apnea nel sonno¹⁵
  - Con neuropatia più grave
  - ? Correlata al coinvolgimento faringeale
- Progressione
  - Lenta: Su più decadi
  - Occasionali esacerbazioni in gravidanza: Specialmente con malattie ad insorgenza più precoce
  - Penetranza: Quasi completa a 20 anni; Più precoce se coivolge i nervi conduttori
- Varianti cliniche
  - Debolezza generalizzata più grave; Insorgenza più precoce
  - Sindrome di Roussy-Levy : Neuropatia + atassia e tremore
- Interazione con farmaci
  - Vincristina: Produce gravi esacerbazione della neuropatia
  - Anestesia con tiopentale
    - Sensibili a basse dosi: Necessaria una dose di induzione inferiore
    - Specialmente con grave coinvolgimento motorio e sensorio
Elettrofisiologia
- NCV: Neuropatia demielinizzante + Perdita assonale
  - Velocità di conduzione
    - Uniformemente lenta in tutti nervi
    - Media 17 a 20 M/s
    - Gamma da 5 a 34 M/s
  - Tempi di decorso del rallentamento della NCV
    - Chiaramente presenti a 2 anni
    - Insorgenza prima della comparsa dei segni clinici
    - Più lenta nei pazienti ad insorgenza più precoce
    - Stabile dopo i 5 anni di età
  - Non blocco di conduzione
  - Composizione dei potenziali di azione motori (CMAP): Sottili
    - Dovuta a perdita assonale
    - Grado della riduzione: Correlato con
      - Gravità della malattia
      - Rallentamento della NCV
      - lunghezza dei nervi
    - Possono essere progressivamente ridotte nel tempo
  - Latenza distale: Prolungata, Persino nel 1o mese di vita
  - Risposta delle onde F: Prolungata
  - Potenziali sensori
    - Spesso assenti
    - Bassa velocità e piccola ampiezza se presenti
- EMG: Denervazione, Distale > prossimale
- Potenziali uditivi evocati del tronco: Ritardate onde
CSF: Proteine alte, Meno nei pazienti con duplicazione
Patologia: Precoce eccesso nella produzione di mielina
- Bulbi a cipolla
  - Dimensioni e frequenza da piccole a moderate
  - Molti sviluppano > 6 anni di età
  - Più prominenti nei nervi con perdita di assoni meno grave
- Precoce: Fogli mielinici più spessi del normale
- Tarda: Assoni mielinizzati sottili
- Grande riduzione in # degli assoni mielinizzati: Specialmente con progressione della malattia
- Animali transgenici con sovraespressione di PMP-22: Ipomielinizzazione

l Piccole mutazioni nel PMP-22: Puntiformi ed altro

Localizzazioni
- Comune: Dominio transmembranico della proteina PMP-22, specialmente TM2
- Altro: 1a ansa extracellulare; Asp37Val
Missenso o delezione di una singola coppia di basi si ha in
- Esseri umani CMT 1A
- Topo: Trembler; TremblerJ (Leu16Pro)
Caratteristiche cliniche:
- Spesso più gravi che nella duplicazione
- Alcune con forma lieve subclinica
- Variabilità in alcune famiglie
- Sordità ³⁷
  - Clinica: Insorgenza precoce; Grave
  - Mutazioni
    - Localizzazione: Base della prima ansa extracellulare; Dominio transmembranico vicino ai componenti extracellulari
    - Mutazioni specifiche
      - Missensi: Ala67Pro; Try28Arg; Ser72Leu; Ser76Ile
      - Delezione inframe: del 115-118
  - Disfunzione delle corde vocali in alcuni pazienti
- Vedi anche: CMT1A recessiva
Elettrofisiologia
- Neuropatia demielinizzante: Più grave che nella duplicazione; NVC lenta e lunga latenza distale
- NVC molto lenta (15 a 20 m/sec): Mutazione Asp37Val
Patologia: Precoce riduzione della produzione di mielina
- Bulbi a cipolla
  - Grossi nella maggior parte degli assoni
  - La maggior parte sviluppo a < 6 anni di età
- Fogli mielinici più sottili del normale
- Non compattazione della mielina: Asp37Val
  - Allargamento della linea intraperiodali
  - Scheggiatura della linea a maggior densità
- Tomaculae: Asp37Val

l Omozigoti per duplicazione del gene PMP-22
l Duplicazione PMP-22 (4 copie); Cromosoma 17p11.2-p12

Caratteristiche cliniche
- La debolezza più grave
- Insorgenza precoce < 1 anno
Elettrofisiologia: NVC molto lenta

l CMT1A autosomica recessiva

        l Mutazioni puntiformi PMP-22: Thr118Met
        l Delezione del PMP-22
        l Mutazione emizigote per PMP-22: Mutazione puntiforme e delezione

Caratteristiche cliniche
- Fenotipo grave: HNPP o CMT1A

CMT IB + Altre sindromi da mutazione P₀ ⁶¹

l Proteina P₀ ; Cromosoma 1q22

P₀: Caratteristiche genetiche
Proteina P₀
Sindromi cliniche P₀
CMT 1B: Dominante; Demielinizzante
CMT 1E: Dominante; Demielinizzante, perdita di udito
CMT 2I: Dominante; Assonale
CMT 2J: Dominante; Assonale; Malattie delle pupille; Perdita di udito
CMT-DI3: Dominante; Conduzioni dei nervi intermedie
Neuropatia da ipomielinizzazione congenita: Recessiva; Demielinizzante
Dejerine-Sottas: Dominante o recessiva; Demielinizzante
Rispondente agli steroidi, a tarda insorgenza: Dominante; Demielinizzante
Insorgenza adulta (Assonale)
Sindromi varianti P₀

P₀

Caratteristiche genetiche
- Mutazioni differenti identificate: > 95
- regioni
  - Esone 1: Sequenza segnale
  - Esoni 2 e 3: Dominio extracellulare; immunoglobulina-simile
  - Esone 4: Dominio transmembranico
  - Esoni 5 e 6: Dominio citoplasmico
- Malattia
  - Maggiormente mutazioni puntiformi
  - Esoni 2 e 3 le più comuni
    - Corrispondono al dominio extracellulare immunoglobulina-simile
  - 2 mutazioni nell'esone 4: Margini del dominio transmembranico
  - Mutazioni nel dominio transmembranico: Duplicazione puntiforme o a piccolo tandem
    - Patologia con assoni gravemente ipomielinizzati
Proteina P₀
- Dimensione: 28 kD; La proteina mielinica è composta da 219 aminoacidi
- Cellule: Solo cellule di Schwann mielinizzanti
- Mielina la più abbondante proteina nei nervi periferici: 50% del totale delle proteine mieliniche periferiche
- Localizzazione della mielina
  - Mielina compatta
  - Proteine associate: PMP-22 e proteina mielinica basica
- Assenza dalla mielina del CNS
- Necessaria per la normale struttura e funzione mielinica
- Piega extracellulare
  - Dominio simile alla catena variabile dell'immunoglobulina
  - Glicosilata nel dominio extracellulare
  - Omofilica: Adesione extracellulare con domini simili a P₀
    - Nella stessa membrana: Interagisce in cis per formare omotetrameri
    - Con appoggio membranale: Tetrameri interagiscono in trans con i tetrameri dei domini extracellulari MPZ
    - Strutture necessarie: Glicosilazione; Cys21-Cys98 legame disolfuro nel dominio Ig
  - Simile in struttura al singolo dominio nella regione variabile dell'immunoglobulina
  - Altre modificazioni post-traslazionali: Acilazione; Solfatazione; Fosforilazione
  - Aggregati come tetrameri: Formano la linea interperiodale
- Dominio trans-membranale: 1; Amino acidi 125-150
- Dominio citoplasmico
  - Basico; Carica positiva
  - Necessaria per l'adesione mediazionale dai domini extracellulari
  - Interagisce con - gruppi di teste cariche della membrana fosfolipidica
  - Tiene insieme la linea a maggior densità della mielina
  - Fosforilazione mediata da PKC: Importante componente di regolazione della adesione mediata da MPZ.
  - Mutazioni in questo dominio Possono causare grave neuropatia demielinizzante
- Regolazione nelle cellule di Schwann
  - Aumenta con il contatto assonale
  - Ridotta con la perdita del contatto assonale: Spento nella degenerazione walleriana
Correlazioni clinico-genetiche
- La maggior parte delle mutazioni causa fenotipi specifici
- Mutazioni nella neuropatia demielinizzante CMT 1B
  - Nulla: Delezione Ser34
  - Perdita di funzione: Tyr53
  - Mutazioni nei singoli aminoacido nel dominio extracellulare
    - Solitamente ® tipica sindrome clinica CMT
    - Mutazioni troncamento: Gly74 frameshift; Tyr125stop; Tyr152stop
    - Sporadicamente ® CMT grave: Ser34Cys; Arg69Cys; Trp72Cys
  - Altre mutazioni MPZ: Asp35Tyr, Ile62Phe, Ser63del, Tyr68Cys, Gly93Glu, Arg98Cys, Val146Phe
  - Frequenza della mutazione MPZ: 5% delle HMSN 1
- Dejerine-Sottas e altre gravi mutazioni con neuropatia demielinizzante
  - Mutazioni producenti proteine aberrantei
    - Ser34Cys porta un gruppo thiol libero e ad aggregati disulfidici
    - ? Agisce come dominante negativa
  - Omozigotosi per la mutazione P₀
    - Gly74 frameshift; Phe35del
    - Eterozigoti hanno la tipica CMT
  - Mutazioni nei domini citoplasmatici e transmembranali
    - Transmembranali (DJS): Leu145 frameshift; Ala192 frameshift
    - Transmembranali: Gln186stop (ipomielinizzazione congenita); Val203 frameshift (Grave CMT)
- Mutazioni Possono produrre neuropatie assonali o demielinizzanti
  - Vedi anche: Mutazioni producenti CMT2-P₀ assonali
Mutazioni CMT-P₀: Insorgenza età
- Più comune nella 1a decade: 30% a 40%
- Insorgenza più tarda
  - Simile frequenza nelle decadi 2 a 7
  - 30% > 30 anni
CMT1B: Neuropatia demielinizzante
- Ereditarietà
  - Dominante: Comune
  - Presentazione sporadica: Può aversi nel 50% dei casi
- Caratteristiche cliniche
  - Generale
    - Raggiungimento delle prime pietre miliari (camminare) nei tempi normali
    - Sviluppo del coinvolgimento distale (debolezza) nella 1a o 2a decade
  - Insorgenza
    - Spesso in 1a decade: Ritardo nel camminare
    - Talvolta nella 2a decade; Rara > 30 anni
  - Debolezza: Distale > prossimale
  - Perdita sensoria: Distale; Lieve; Vibrazioni ridotta
  - Riflessi tendinei: Assenti
  - Disturbi dell'andatura: 2° alla debolezza distale o deformità dei piedi
  - ± Nervi ipertrofici: Nervi solitamente non clinicamente ingranditi
  - Progressione: Grave disabilità in alcuni dai 20 ai 40 anni
- Laboratorio
  - Elettrofisiologia
    - Solita: Marcato rallentamento della NCV < 20 M/s
    - Rara: NCV quasi normale
  - CSF: Proteine alte nel 75%
- Patologia: Demielinizzante; 2 tipi dipendenti dal sito della mutazione
  - Mielina non compattata
    - 23% al 68% delle fibre mielinizzate
    - Bulbi a cipolla
    - Pochi assoni demieliinizzati
    - Mutazioni
      - 5 aminoacidi 5, 34(del), 35(del), 69, 90(del), 98, 138, 186(stop)
    - ? Mutazioni interferiscono con la funzione di adesione omofilica di P0
  - Ripiegature focalei e ispessimento della mielina: Vedi anche nella CMT tipo 4B
    - Tipi di mutazioni: Mutazioni puntiformi
      - Amino acidi 25, 34, 49, 61, 67, 101, 106 e 109
      - Solitamente dominio extracellulare
    - Localizzazioni dei ripiegamenti: Lato esterno o interno dei fogli mielinici
    - Bulbi a cipolla
    - Mielina: Fogli sottili; Tomaculae
    - Perdita assonale: Mielinizzati e non mielinizzati
    - Non compattazione della mielina: Rara
Mutazioni P₀: Varianti cliniche
- CMT 1E : Demielinizzante CMT con Sordità
- Predominantemente assonali neuropatia (Insorgenza adulta)⁹
  - Nosologia
    - CMT DI3 : CMT con Conduzioni dei nervi intermedie
    - CMT 2I : CMT, Assonale, Tarda insorgenza
    - CMT 2J : CMT con perdita di udito e anormalità pupillari
  - Genetica
    - Ereditarietà: Dominante
    - Mutazioni P₀: Thr124Met (Più comune); His39Pro; Asp61Gly; Asp75Val; Ala76Val; His81Arg; Tyr119Cys; Lys130Arg; Gly167Arg
  - Insorgenza
    - Età: Adulta; Solitamente dopo 30 anni
    - Gambe
    - Parestesie, Ipoestesia (85%)
    - Altro: Debolezza, Crampi, Fotofobia
  - Clinica
    - Perdita sensoria (90% a 100%)
      - Grave
      - Panmodale
      - Distale > prossimale
    - Debolezza (80% a 100%)
      - Gambe (80%) > braccia (35%)
      - Distale
      - Da lieve una grave
    - Sordità (29% a 45%)
    - Malattie delle pupille: Adie (35% a 70%)
    - Riflessi tendinei profondi: Ridotti o assenza
    - Tosse
    - Disabilità
      - Moderata, o più
      - Più comune che nella forma demielinizzante della neuropatia
    - Altre caratteristiche associate ⁶²
      - Gambe senza riposo: His39Pro
      - Insorgenza acuta, neuropatia dolorosa
        
        Mutazioni: Arg36Trp; His39Pro
        
        Dolore: Distale gambe; Bruciante e shock-simile
        
        Iperalgesia: Mani e piedi; Sensazioni di puntura e temperatura
        
        Perdita sensoria: Vibrazioni e propriocezione
      - Variabilità intrafamiliare
  - Laboratorio
    - NCV: Gamma intermedia di velocità
      - Velocità: Solitamente > 20 m/s a normale
      - Spesso non chiaramente demielinizzante
      - CMAPs e SNAPs: ampiezza ridotta o assenza
    - Patologia dei nervi ⁶²
      - Perdita assonale
        
        Mielinizzate: Specialmente assoni grossi
        
        Non mielinizzati
        
        Dipendenti dalla lunghezza
      - Rigenerazione
      - Edema subperineuriale
      - Demielinizzazione segmentale: Lieve; Qualche paziente
      - Ingrossamento focale dei nervi
        
        Separazione degli assoni dalle cellule di Schwann con inclusione nella porzione adassonale della mielina
        
        Contenente: MPZ; Ubiquitina; Cristallina αB; PGP9.5
        
        Localizzazione: Interno alla mielina nello spazio intralaminare e/o periassonale
      - Paranodi
        
        Struttura: Disordinata
        
        Caspr: Distribuzione asimmetrica
      - Canali potassio controllati dal voltaggio (Kv1.2)
        
        Normale: Limitata ai paranodi juxta
        
        Mutazioni MPZ: Presenti anche nelle regioni internodali, non rintracciabili
    - CK serico: Lieve innalzamento (47% a 75%); Più frequenti che nella forma demielinizzante
    - Proteine nel CSF: Alte nel 75%
- Polineuropatia rispondente agli steroidi ¹⁰
  - Mutazione: Ile99Thr
  - Ereditarietà: Dominante
  - Insorgenza
    - Tarda, spesso > 50 anni
    - Parestesie
    - Debolezza nelle gambe
  - Clinica
    - Debolezza: gambe > braccia; Distale > prossimale
    - Perdita sensoria: gambe > braccia; Distale > prossimale; Panmodale
    - Parestesie
    - Riflessi tendinei: Ridotti
    - Progressione: Da 6 mesi a 10 anni
    - Risposta agli steroidi: Meglio inizialmente; Può ridursi nel tempo
  - Laboratorio
    - NCV: Rallentato, alcune variazioni fra i nervi
    - CSF: Proteine alte
    - Patologia dei nervi: Perdita assonale; Ridotta compattazione mielinica

CMT 1C ²⁰

l Fattore-α necrosi tumorale indotta da fattore lipopolisaccharide (LITAF; SIMPLE) ; Cromosoma 16p13.3-p12; Dominante

Mutazioni del gene
- Missenso: Gly112Ser, T115N, W116G
- Mutazione Gly112Ser aggiunge potenziale sito di glicosilazione
- Localizzazione: Dominio della proteina LITAF con ruolo nella funzione dei nervi periferici
Proteina LITAF
- Stimolatrice di monociti e macrofagi
- Causa secrezione di fattore-α necrosi tumore e altri mediatori infiammatori
- Può avere un ruolo nei percorsi di degradazione della proteina
- CMT IC: Livelli normali della proteina LITAF nei nervi ed altri tessuti
Epidemiologia
- 2 famiglie: Non imparentate con aplotipo
- Localizzazione: irlandesi e inglesi
Clinica
- Insorgenza: 2a decade
- Debolezza: Distale
- Degenerazione
- Perdita sensoria
- Riflessi tendinei: Ridotti
- Piedi: Arco alto
Elettrofisiologia
- Velocità di conduzione nervosa
  - Neuropatia demielinizzante
  - Gamma: 16 a 25 M/s
Patologia dei nervi: Bulbi a cipolla

EGR2 mutazioni: CMT 1D e Altro fenotipi

l EGR2 (Krox20); Cromosoma 10q21.1-q22.1; Dominante o Recessiva

Gene: Mutazioni
- Ereditarietà: Possono essere dominante o recessive
- Missenso
  - Ipomielinizzante congenita: S382R/D383Y, Ile218Asn
  - CMT 1D: Arg409Trp; Arg359Gln; Asp355Val; Arg381Cys; Arg381His
  - Dejerine-Sottas: Arg359Trp
- Localizzazione: Dominio legante a dita di zinco
- Previsto per alterare il legame DNA
- Comune mutazioni De novo
Proteina: Precoce crescita risposta alla crescita-2 (Krox-20)
- Famiglia: Cys₂His₂ dita di zinco
- Legante DNA: 2 siti DNA specifici in regioni promotrici di omeobox A4
- Regolano la proliferazione cellulare
- Espressione associata con la mielinizzazione nei nervi periferici
- Ha un ruolo nello sviluppo e mantenimento della mielina del PNS
  - Attivate nelle cellule di Schwann prima dell'inizio della mielinizzazione
  - Distruzione blocchi cellule di Schwann al primo stadio della differenziazione
- Vedi: Famiglia di proteine EGR
Correlazione molecola-malattia
- Gravità della sindrome correlata con l'efficienza del mutante EGR2 a legarsi al sito di regolazione cis-agendo
Sindromi cliniche⁵⁸
- CMT 1D
  - Ereditarietà: Dominante
  - Clinica
    - Insorgenza: 2a decade
    - Debolezza: Distale, gambe e braccia
    - Riflessi tendinei: Assenza
    - Scoliosi: Progressiva
  - Velocità di conduzione nervosa: Lenta (9 a 42 M/s)
- Dejerine-Sottas
  - Ereditarietà: Dominante, de novo
  - Insorgenza
    - Età: 0 a 6 mesi
    - Segni: Ipotonia; Displasia delle anche; Debolezza distale
  - Clinica
    - Debolezza: Distale; Mani e piedi
    - Perdita sensoria: Gambe
    - Riflessi tendinei: Ridotti
    - Scheletro: Scoliosi; Contrattura delle mani
  - Studi di conduzione nervosa
    - Velocità: Molto lenta (< 10 M/s)
    - CMAP: Sottili o assenti
  - Patologia: Bulbi a cipolla; Demielinizzazione; Perdita assonale
- Neuropatia da ipomielinizzazione congenita
  - Ereditarietà: Dominante o recessiva
Malattia nel topo: Knockout krox20 (letale) causa anomalie
- Segmentazione del romboencefalo
- Formazione delle ossa
- Mielinizzazione del PNS

CMT: Collegata al cromosoma X

Tipo 1
Varianti
Tipo 2
Tipo 3
Tipo 4 (Cowchock)
Tipo 5
Segni piramidali

CMT collegata al cromosoma X, Tipo 1
l Connessina-32 (GJB1) ; Cromosoma Xq13.1; Semidominante
- Mutazioni
  - Localizzazioni
    - Numerose: > 240 identificate
    - La maggior parte parti della proteina connessina-32 (GJB1)
  - Effetti sulla proteina Cx-32: Normalmente localizzata sulla superficie della membrana cellulare
    - Abbondanza marcatamente ridotta: Frameshift 175
    - Accumulazione citoplasmatica e nessuna sulla superficie: G12S, R142W, E186K, E208K
    - Accumulazione citoplasmatica e alcune sulla superficie: R15Q, V63I, V139M, R220Stop
  - Effetti "dominanti negativi" sulle altre connessine
    - R142W riduce l'espressione di Cx-26
  - Collegamento esterno: Database delle mutazioni
- ProteinaConnessina-32
  - Famiglia della proteina: 4-TM; Omologia alla PMP-22
  - Funzione: Formazione del gap di giunzione
  - Localizzazione: Mielina non compattata
  - Espressione in CMT 1X: Ridotte connessina-32 e altre proteine mieliniche
- Correlazioni clinico-genetiche
  
  CMT 1X
  R142W mutazione
  - Gravità: Correlata al grado di perdita di funzione della proteina
  - Fenotipo lieve
    - Mutazioni puntiformi: Missenso (per es. Val84Ile)
    - Lievi alterazioni elettrofisiologiche: NCV > 40 M/s
  - Fenotipo moderato:
    - Mutazioni puntiformi: Missenso
    - Localizzazione delle mutazioni
      - Trovata nella maggior parte delle regioni della proteina
      - Non nel 4a dominio transmembranico
      - Anche nel promotore, o nelle 5' regioni non traslate
    - Proteina: Solitamente presenti nella membrana plasmatica ± nel citoplasma
    - Neuropatia mista (NCV: Intermedia (30-40 M/s))
  - Fenotipo moderatamente grave
    - Mutazioni: G12S, R142W, E186K, E208K
    - Proteina: Espressa nel citoplasma ma non sulla superficie cellulare
  - Fenotipo grave
    - Mutazioni
      - Delezione o inserzione della frame: Frame deriva 175
      - Codone di stop: Arg22Stop
      - Missenso F235C: Causa permeabilità anomali degli emicanali della connessina
    - Proteina: Nessuna o assenti dalla superficie delle membrane
    - Insorgenza precoce: < 10 anni
    - Maggiore disabilità
    - Neuropatia demielinizzante (NCV: Lenta (10-37 M/s))
  - Femmine: Segni lievi e minore demielinizzazione, o asintomatiche
    - Eterozigoti
    - Si manifesta quando la proteina mutante proteine inibisce le comunicazioni cellulari
- Caratteristiche cliniche
  - Insorgenza
    - Maschi: < 20 anni
    - Disturbi dell'andatura
  - Motorio
    - Debolezza: Distale; Mani e piedi
    - Degenerazione: gambe > Mani
  - Perdita sensoria (> 75%): Perdita propriocettiva iniziale
  - Riflessi
    - Caviglie: Assenza (100%)
    - Ginocchia: Maschi assenti 90%; Femmine assenti 50%
    - Altrove preservati
  - Perdita di udito
    - 2° alle alterazioni nei percorsi uditivi centrali
    - Mutazione Arg142Glu
  - CNS
    - Encefalopatia transitoria con esercizio ad altitude
    - Altro
      - Poche caratteristiche cliniche
      - Risposta di conduzione centrale lenta nel tronco cerebrale agli auditori evocati
- Conduzioni nervose
  - Velocità di conduzione lente
    - Moderate rallentamento, più grave @ 22 a 25 M/s
    - Non-uniforme: Asimmetrica
  - Latenza distale prolungato
  - Dispersione temporale pronunciata : Femmine e Maschi
  - Perdita assonale: Assenti SNAP nelle gambe nel 70%
  - Variazioni intrafamiliari
  - Femmine
    - Perdita assonale
    - Dispersione temporale
    - Minor rallentamento della NCV (30 a 54 M/s)
- Patologia: Perdita assonale e qualche demielinizzazione
  - Mielina
    - Fogli sottili: Uniformi nelle fibre tese
    - Demielinizzazione segmentale : Alcune
  - Pochi bulbi a cipolla
  - Cluster rigeneranti (Assonale sprouts): Più che CMT1A
  - Meno perdita di grossi mielinizzati assoni che CMT1A
- CMT 1X: Varianti sindromi
  - Femmine
    - Clinica
      - Segni lievi o Asintomatica (50%)
      - più grave neuropatia: Phe235Cys mutazione⁵³
        
        Patofisiologia
        
        Permeabile Connessina-32 emicanali
        
        Skewed inattivazione da X del cromosoma con normale gene
        
        Insorgenza: Prima infanzia
        
        Debolezza: Faccia, Prossimale e Distale; Progressive to gravi
        
        Perdita sensoria: Distale
        
        Patologia dei nervi: Perdita assonale; Bulbi a cipolla; Thnella mielina
        
        Storia famigliare: Madre con stessa mutazione, ma molto più lieve fenotipo
    - Nervi Conduzioni: Assonale o Meno demielinizzazione dei maschi
  - Episodica: Rare caratteristiche
    - Debolezza episodica: C164T mutazione²¹
      - Durata: 5 ore to 3 giorni
      - Distribuzione di debolezza
        
        comune: Estremità
        
        Altro: Tronco e Capo; disfagia; Disartria
    - Encefalopatia transitoria con esercizio a altitude (> 8,000 piedi)³⁰
      
      dal: A Kornberg
      
      anormalità della materia bianca in
      CMT 1X encefalopatia
      - Genetica
        
        Connessina-32 mutazioni: Arg142Trp; Cys168Tyr
        
        Proteina mutata: Unable per formare gap Giunzioni
      - Insorgenza: 2 a 3 giorno ritardo
      - Caratteristiche cliniche
        
        Atassia
        
        Disartria
        
        Debolezza: Bulbare; Prossimale braccia
      - Decorso: Risoluzione over settimane
      - MRI: anormalità della materia bianca
        
        Nonenhancing, confluenti, simmetrica
        
        Più pronunciato posteriormente
- Vedi anche: Clinica pictures
CMT collegata al cromosoma X, Tipo 2
l Cromosoma Xp22,2; Recessive
- Insorgenza 1a decade
- Debolezza distale
- Associata con ritardo mentale
CMT collegata al cromosoma X, Tipo 3 ⁶³
l Cromosoma Xq26.3-q27.1; Recessive
- Epidemiologia: 3 famiglie
- Insorgenza
  - Età: 3 a 13 anni
  - Dolore e parestesie: gambe
- Clinica
  - Debolezza: Distale
  - Perdita sensoria: Distale; braccia e gambe; Pansensorio o Fibre sottili
  - Riflessi tendinei: Ridotta o assenti distalmente
  - Pes cavus
  - Progressione: braccia coinvolta 10 anni dopo gambe
  - CNS Normale attività mentale e BAERs spasticità: 1 Famiglia
- Elettrofisiologia
  - NCV: Perdita assonale
  - EMG: Denervazione distale
- Femmine portatori
  - Asintomatica
  - Alte arched piedi
  - Debolezza: piedi dorsiflessori
Sindrome di Cowchock (Tipo 4)
l Cromosoma Xq24-q26.1; Recessive
- Genetica
  - ? Allelica to Charcot-Marie-Tooth X (CMTX1)
  - ? contiguo gene sindrome
- Insorgenza: Nascita a 5 anni
- Clinica
  - Neuropatia assonale
    - Debolezza: Distale; Specialmente peroneal gruppo
    - Perdita sensoria
    - Ariflessia
  - Scheletro: Pes cavus e dita a martello
  - Ritardo mentale (60%)
  - Sordità: La maggior parte by 5 anni
- Obbligato eterozigoti femmine: Asintomatica
- Elettrodiagnostica esaminazione
  - Median motor Conduzioni: 33 a 56 m/s
  - Sensoria Conduzioni: marcatamente anomali
- Nervi morfologia: Perdita assonale e rigenerazione
CMT collegata al cromosoma X, Tipo 5⁵⁴
l Cromosoma Xq21.32-q24; Recessive
- Epidemiologia: Korean Famiglia
- Insorgenza
  - Precoce
  - Perdita di udito
- Clinica
  - Debolezza: gambe
    - Insorgenza: 8 a 13 anni
    - Andatura difficoltà
  - Perdita di udito: Sensorioneurale
  - neuropatia ottica
  - Sensazioni: Normale
  - Riflessi tendinei: Ridotta
- Laboratorio
  - Elettrofisiologia: Neuropatia assonale ± Lieve demielinizzazione
    - NCV: Normale o Lievemente abbassata
    - SNAP ampiezzas: Lievemente ridotta
  - Pure tono audiogramma: Bilaterale sordità neurosensoriale, gravi
- Nosologia
  - possibilmente sindrome simile to Rosenberg–Chutorian
    - Atrofia ottica
    - Polineuropatia
    - Sordità

CMT 2

CMT 2A2

Caratteristiche generali

Assonale Neuropatia (NCV: Assonale Perdita)
Ereditarietà: Dominante
Prevalenza: 4 a 12 per 100.000
Insorgenza: Peak in 2a decade; Alcune come più tardi come 7th decade
Clinica
- Debolezza: Simmetrica; Distale nella maggior parte delle
- Perdita sensoria: Distale; Panmodale
- Riflessi tendinei: Ridotta la maggior parte delle a caviglie; Spesso preservati prossimale
NCV: > 38 m/s in Nervo mediano
Associata con: Aumentati frequenza di Gambe senza riposo sindrome
Caratteristici caratteristiche cliniche
- CMT 2A (1p36 e 1): Distale gambe debolezza Early nel decorso; ? Anticipazione
- CMT 2B (3q13-q22): Grave perdita Sensoria; Acrodistrofia
- CMT 2C: Corde vocali e Phrenic coinvolgimento; Insorgenza 1a decade
- CMT 2D (7p14): Mani coinvolgimento Early nel decorso
- CMT 2E (Neurofilamenti catena sottile; 8p21): gambe > braccia
- HMSN-P (3q13): Debolezza prossimale; Assenza DTRs; Tremore; Il diabete mellito
- CMT 2-P₀ (P₀; 1q22): Grave perdita Sensoria; Sordità; Adie's pupille

CMT 2A1

l Kinesin Famiglia membro 1Bβ (KIF1B)

; Cromosoma 1p36.2; Dominante

Epidemiologia con KIF1B mutazione: Familie in Japan¹³
Mutazione
- Missenso: Q98L
- Perdita di funzione mutazione in motor dominio: ATP Legante P ansa
Kinesin Famiglia membro 1Bβ proteina (KIF1Bβ)
- Proteina superfamilia: Kinesin
- Terminale tipo N microtubule motor proteina
- Funzione: Anterograde trasporto di sinaptico vescicole precursore
- Localizzazione subcellulare: Normale KIF1B
  - Citoplasmica: Cell periferia
  - sinaptico vescicole membrane
  - Cofractionates con membranous organelli contenente synaptotagmin, synaptophysin e SV2
- mutante KIF1B (Q98L)
  - Localizzazione subcellulare: Aggregated nel perinuclear regioni
  - microtubuli-attivata ATP turnover rates ridotta
  - ? Perdita funzionale di motor attività
- Altro kinesin mutazioni
  - SPG 10: KIF1Bβ
  - CFEOM1: KIF21A
- Collegamento esterno: Kinesin home page

dal: B Baloh MD

CMT 2A2

l Mitofusina 2 (MFN2; KIAA0214)

; Cromosoma 1p36.2; Dominante

Epidemiologia: La maggior parte CMT 2A famiglie
MFN2 genetica: Mutazioni
- Missenso
  - Val69Phe; Leu76Pro; Arg94Gln; Met105Thr; H165D; Thr213Ile; F223L; T236M;
    V244M; Pro251Ala; V273G; Arg280His; F284Y; K357N; E424G; Trp740Ser
- Stop: R418X
- Localizzazioni in gene
  - Citoplasmica
  - Entro o immediatamente a monte della dominio delle GTPasi
  - Entro due coiled-coil domini
    - Associata con funzionamento o mitocondriale targeting di MFN2
- De novo: Qualche paziente
MFN2 protein⁵⁵
- Mitocondriali fusione proteina
- Ubiquitously espresso: Presente nei midollo spinale e periferici nervo; Muscoli; Cuore
- Localizzazione
  - Outer membrane mitocondriali
  - Co-è localizzato con Bax (proapoptotic proteina)
- Anchored to membrane mitocondriali dal terminale C dominio
- dominio delle GTPasi
  - Terminale N: Localizzati nel citoplasma
  - Alte affinità per GTP
  - Inferiori GTPasi attività che MFN1
- Maggio complesso con MFN1
- Funzioni
  - Richiesta per mitocondriale fusione
    - Maggio partecipano nellater stage di fusione che MFN1
    - Possono essere Associata con intermixing dei mitocondri durante cellule fusione reazione
  - Regolano mitocondriale network architettura by mitocondriale fusione
- Regolano OXPHOS espressione
  - Perdita-di-funzione
    - Inibisce piruvato, glucosio e ossidazione degli acidi grassi
    - Ridotta mitocondriale potenziale di membrana
    - Ridotta espressione delle subunità nei complessi I, II, III e V
  - Aumento della funzione
    - Aumentati glucosio ossidazione
    - Aumentati mitocondriale potenziale di membrana
  - Independent di effetto on mitocondriale fusione
- MFN2 deficiente topo: Inferiori mitocondriale mobilità
- MFN2 proteina mutante: Possono avere effetto dominante negativo
Clinical⁵⁷
- Simile to CMT 2A1, CMT 2E e CMT 2F
  - Fenotipo grave più comune: Insorgenza precoce; Più debolezza
- Atrofia ottica
  - Associata con più gravi neuropatia fenotipo
  - Mutazioni: R94W; T206; Q276R; H361Y; R418X
- Alcuni pazienti con mutazioni rimangono asintomatiche e senza NCV alterazioni
- Frequenza: 19% a 23% di CMT2 probandi
- CMT con piramidali caratteristiche (HMSN V): MFN2 missensi mutazione H165D
- Varianti sindrome: HMSN VI
- Nervi conduzione esaminazione
  - Velocità: Leggermente ridotta
  - CMAP ampiezza: Ridotta, gravi
  - SNAP ampiezza: Ridotta, gravi
- Patologia dei nervi
  - Assoni mielinizzati: Perdita
  - I mitocondri: Degenerazione

CMT 2A: Generale

CMT 2A2

Caratteristiche cliniche
- Insorgenza
  - Età: 1 a 52 anni; Variabili in Famiglia; ? Anticipazione
  - Sintomi: piedi drop; Disfunzione in andatura, a correre o climbing stairs
  - MFN2: Moderate sintomi nella prima fanciullezza
- Debolezza
  - Distale
  - gambe: Anteriori e Posteriori
- Perdita sensoria
  - Lieve: Variabilmente presenti
  - Distale
  - gambe > braccia
- Riflessi tendinei: Ridotta o assenti in più bassa estremità; Assenza a caviglie
- Tremore: Intention; Fino ai 88%
- Pes cavus (100%)
- Leg dolore: Alcuni pazienti
- Perdita di udito: 59% con MFN2 mutazioni
- Progressione: Andatura aids o carrozzina può essere necessaria in 4a o 5o decade
Laboratorio
- Elettrodiagnostica: Axonopathy
  - Median NCV
    - Velocità: Leggermente diminuiti; 38 M/s to 62 M/s
    - CMAP ampiezza: Ridotta (< 4 mV)
    - SNAP ampiezza: Ridotta (< 10 μV)
  - EMG: Denervazione in distale muscoli
- Nervo surale patologia
  - Ridotta numeri di mielinizzati assoni, specialmente grossi
  - Rare mielina alterazioni: Nessuno on Fibre tese

CMT 2B

l RAB7

; Cromosoma 3q13-q22; Dominante

Genetica: RAB7 mutazioni
- Missenso
- Mutazioni specifiche: Leu129Phe; Asp161Thr; Val162Met
RAB7 proteina
- RAB Famiglia di RAS-correlate GTP-Legante proteine
  - Regulators di vescicolari trasporto e membrane movimentazione
  - Possono avere un ruolo nel collegamento vescicole e bersglio membrane al citoscheletro
- Localizzazione: Tarda endosomes
- RAB7 funzioni
  - Ruolo di RAB7 nel cellulare vacuolation indotte delle cytotoxin VacA di Helicobacter pylori
  - Transport fra più tardi endosomes e lisosomi
  - Autofagica percorso
  - RAB7-effector proteina RILP
    - Induces reclutamento di dynein-dynActina motors
    - Regolano trasporto nella direzione minus-fine di microtubuli
  - Golgi targeting di glicosfingolipidi
- Espressione: Ubiquitous, includono sensorio e neuroni motori
Epidemiologia
- 4 famiglie; American, Austrian, English e scozzese
- 1 Sporadica Belgian paziente
Caratteristiche cliniche¹¹
- Insorgenza
  - 2a e 3a decade
  - piedi ulcere e Infezioni
- Debolezza: La maggior parte dei pazienti
  - Distale
  - gambe (più comunemente) > braccia (50%)
  - Simmetrica
- Perdita sensoria: Grave
  - Distale
  - Simmetrica
  - Inferiori arti > superiori
- Riflessi tendinei: Normale, eccetto ridotta a caviglie
- Deformità nei piedi (100%)
  - Pes cavus o planus; dita a martello; Insorgenza nella fanciullezza
  - Acromutilazione e piedi ulcere
- Dolore: Insolita; Lancinating
- Disfunzione autonoma: Non riportate
- Fenotipo variabile all'interno delle famiglie: Grave in alcuni, Lieve in altri
- CNS: Atrofia cerebellare e Nistagmo riportate in 1 paziente
- Progressione: Pochi necessitano carrozzina
Elettrodiagnostica
- Perdita assonale: Assenza sural potenziali; CMAP sottili nelle gambe
- Tibial H-riflessi: Preservate
- Lieve rallentamento della NCV
- Maggio rivelare malattie portatori
Biopsia dei nervi
- Perdita assonale: Sottili e grossi mielinizzati assoni; Assoni non mielinizzati
- Assoni degenerazione: Assoni non mielinizzati
- Rigenerazione assonale: Possono essere abbondanti
- Occasionale onion bulb
- Ridotta Colorazione per RILP (Rab interActinag lososomici proteina)
Varianti
- Mutilating neuropatia non collegati al cromosoma 3p
- Ulcero-mutilating neuropatie
- Acromutilating sensorio neuropatia senza debolezza: RAB7 mutazione Asp161Thr

CMT 2C (HMSN 2C) ²⁷
l Cromosoma 12q23-q24: Dominante

Caratteristiche cliniche
- Insorgenza: Precoce 1a decade
- Debolezza
  - Distale: Mani e piedi
  - Diaframmatici e Intercostal paralisi: Shortness di respiro
  - Corde vocali: alterato voice; Possono essere solo segni in lievemente affetti pazienti
  - Può progredire to prossimale e faccia muscoli
- Perdita sensoria: Asintomatica; Ridotta Vibrazioni sensi
- Riflessi tendinei: Depressed o assenti
- Scheletro: Pes cavus (70%); Artrogriposi in alcuni pazienti
Elettrodiagnostica
- Median NCV > 50 M/s
- CMAP ampiezzas spesso ridotta
- Phrenic CMAP: ampiezza ridotta
- SNAPs: Normale o ampiezza ridotta
- EMG: Denervazione cronica

CMT 2D

l Glycyl tRNA sintetasi

; Cromosoma 7p14; Dominante

Genetica
- Allelica con: Ereditarie distale motor neuropatia V (dSMA-V)
- Mutazioni: Missenso; G240R, L129P, G526R, E71G
Epidemiologia: 4 o 5 famiglie descritti; North American, Bulgarian, Mongolian
GARS proteina
- Famiglia: Aminoacil tRNA sintetasi
- Funzione: Charge tRNAs con cognate aminoacido (glicina)
- Espressione: Ubiquitous
- Altro malattie associazione: anticorpi bersglio (EJ) in immune miopatia
Caratteristiche cliniche
- Insorgenza: 16 to 30 anni; Mani debolezza
- Debolezza
  - Distale
  - braccia > gambe: Specialmente thenar e 1a dorsale interosseus
  - Bilaterale
- Perdita sensoria
  - Variabili: Sensazioni normale in alcuni Famiglia membri
  - Pattern: Distale; braccia e gambe; Pansensorio
- Riflessi tendinei: Assenza o ridotta braccia; Diminuita gambe
- Progressione: Lenta nel corso di anni
Elettrodiagnostica
- Perdita assonale: Mani
- Normale NCV

CMT 1F³⁹
l Neurofilamenti catena sottile ; Cromosoma 8p21; Dominante o sporadica

Genetica
- Mutazioni: Missenso e Delezioni
  - Capo dominio: Glu7Lys; Pro8Arg; Pro8Gln; Pro8Leu; Glu89Lys
  - Coil 1A: Asn97Ser
  - Coil 2B: Gln333Pro
  - Tail: Glu528del
- Allelica con: CMT 2E
Insorgenza
- Meno di 13 anni
  - 2a decade: Pro8Arg; Glu528del
  - Prima infanzia: Altre mutazioni
    - Diagnosi differenziale: Dejerine-Sottas
- Disturbi dell'andatura
Clinica
- Weakiness
  - gambe e braccia
  - Distale > prossimale
  - Possono essere gravi
- Precoce: Ritardato motor pietra miliare o andatura malattie
- Muscoli atrofia
- Riflessi tendinei: Spesso ridotta o assenti
- Perdita sensoria
- Tremore: Alcuni pazienti
Elettrofisiologia
- NCV motoria: 15 a 38 M/s
- SNAPs: Spesso assenti
Patologia dei nervi (1 paziente)
- Perdita assonale: grossi e non mielinizzati assoni
- rigeneranti insiemi
- Bulbi a cipolla (Sottili)
- Sottili mielinizzati assoni

CMT 2E⁴
l Neurofilamenti catena sottile ; Cromosoma 8p21; Dominante

Genetica
- Mutazioni
  - Tipi
    - Missenso
    - Delezione: In frame e frame deriva
  - Localizzazioni
    - Solitamente in Capo e bastoncelli domini
    - Thr21fs; Pro22Ser; Leu268Pro; del322Cys_326Asn; Gln333Pro; Glu396Lys
  - Effetto della mutazione: ? Alters auto assemblaggio di NFL³³
  - Haploinsufficiency: Probabilmente non patogenico
- Allelica con: CMT 1F
Neurofilamenti catena sottile proteina
- Richiesta per organizzazione di neurofilamenti
- Associata con radiale assonali crescita
Epidemiologia: multipla famiglie
Insorgenza
- Età: 1a to 5o decade
- Difficoltà camminanti; Debolezza nelle gambe
Caratteristiche cliniche
- Neuropatia
  - Debolezza
    - Distale
    - gambe > braccia
  - Perdita sensoria
    - Distale
    - gambe > braccia
    - Pansensorio, specialmente vibrazione
    - Sensoria Atassia (20%)
  - Riflessi tendinei: Ridotta o assenza
  - Atassia episodica: In fanciullezza; Scatenati da febbre
  - Progressione: Lenta nel corso di anni; Alcune gravi, altri lieve, disabilità
- Perdita di udito (30%)
- Postural tremore (30%)
- Sistemico caratteristiche
  - Pes cavus: 100% over 20 anni di età
  - Qualche paziente con hyperkeratosis
Elettrodiagnostica: Studi di conduzione nervosa
- Perdita assonale: Sottili CMAP
- NCV: Normale o leggermente ridotta; Median - Gamma di 29 to 55 M/s
- Latenza distale: Possono essere prolungato
- tronco cerebrale uditive evocata potenziali: anormale
MRI di encefalo e midollo spinale: Normale
Patologia dei nervi⁴⁸
- Giganti assoni
  - Filled con densely packed neurofilamenti
  - Surrounded by thnella fogli mielinici
  - Non presenti con Glu396Lys mutazione
- Assonale atrofia: Alcune regioni senza neurofilamenti
- rigeneranti insiemi
- Demielinizzazione: Secondaria; Occasionale sottili bulbi a cipolla
- Similarities to: Neuropatia con assoni giganti

CMT 2F¹⁹
l HSPB1 (HSP 27) ; Cromosoma 7q11-q21; Dominante

Epidemiologia: russe (Voronezh) e famiglie belghe
Genetica
- Mutazioni: Missenso; S135F, R136W
- Mutazioni in HSPB1 quindi trovata in: Distale motor neuropatia
Insorgenza: 15 a 25 anni
Clinica
- Debolezza
  - Distale; gambe > braccia; Simmetrica
  - Possono essere gravi con piedi cadenti
- Riflessi tendinei: Ridotta
- Perdita sensoria: Lieve
  - Distale
  - Piedi e Mani
  - Specialmente dolore e temperature
- Fascicolazioni: In anziano pazienti
- Nervi craniali: Normale
- CNS: Normale
- Progressione
  - Lenta
  - Disabilità nella maggior parte delle dopo 15 a 20 anni
  - Alcuni pazienti rimangono ambulante dopo 30 anni
Laboratorio
- Elettrodiagnostica: Perdita assonale
  - CMAPs: Sottili o assenza; 30% a 50% nell'uomoi; 10% del normale o unobtainable in piedi
  - NCV: 42 a 58 M/s
  - EMG: Denervazione distale

CMT 2G⁴⁶
l Cromosoma 12q12–q13.3; Dominante

Epidemiologia: spagnoli Famiglia
Genetica: Locus simile to CMT 4H
Insorgenza
- Età: 2a decade; Gamma 9 to 76 anni
- Deformità nei piedi
- Difficoltà camminanti
Clinica
- Debolezza: gambe > braccia
- Perdita sensoria: gambe; Distale
- Riflessi tendinei: Ridotta a caviglie
- Deformità nei piedi
- Decorso: Lentamente progressive
Laboratorio
- Elettrodiagnostica
  - Motorio
    - NCV: Normale o leggermente abbassata
    - CMAPs: Sottili nelle gambe
  - SNAPs: Piccola ampiezza nelle gambe
  - EMG: Denervazione distale nelle gambe
- Patologia
  - Perdita assonale: Distale > prossimale; Rigenerazione
  - Cellule del corno anteriore: Ridotta numero
  - Dorsal radice cellule gangliali: Ridotta numero

CMT 2L⁴⁷
l HSPB8 ; Cromosoma 12q24-qter; Dominante

Genetica
- Mutazione: Missenso; Lys141Asn
- Stesso mutazione genetica in: Distale ereditaria motor neuropatia tipo II (dHMN II)
Epidemiologia: 1 Famiglia cinese
Insorgenza
- Età: 15 a 33 anni
- Debolezza nelle gambe
Clinica
- Debolezza
  - Distale: 100%
  - gambe: 100%
  - Prossimale: Qualche paziente
  - Mani: 30%
  - Simmetrica
- Perdita sensoria
  - Distale
  - gambe
  - No indolore lesione o ulceration
- Riflessi tendinei: Ridotta o assenza
- Scheletro
  - Pes cavus 80%
  - Scoliosi 15%
- Decorso
  - Progressione: Lenta
  - mai carrozzina dipendenti
Laboratorio
- Elettrofisiologia
  - NCV: Normale
  - SNAPs: Assenza o Sottili ampiezzas
  - EMG: Denervazione cronica
- Patologia dei nervi
  - Perdita assonale
  - Rigenerazione

HMSN-P

CMT 2-P₀

Ereditarie Neuropatia motorio-sensoria con Atassia²⁶
l Cromosoma 7q22-q32; Dominante

Epidemiologia: Singola American Famiglia di irlandesi ancestry
Insorgenza
- Età: 13 a 27 anni; No anticipazione
- Disturbi dell'andatura, specialmente in scuro
Clinica: Variabili espressione
- Atassia: Dismetria; Ataxic andatura; Nistagmo
- Perdita sensoria: Vibrazioni > Propriocezione; Positive Romberg
- Riflessi tendinei: Ridotta o assenza
- Estensore plantar riflessi: 50%
- Debolezza: Distale o Prossimale; gambe o braccia; 70%; Più a più vecchia all'età di
- Scheletro: Pes cavus; dita a martello
- No demenza
- Progressione: Lenta; Normale vita span
Laboratorio
- NCV: Neuropatia assonale; Sottili o assenti SNAPs; Occasionale prolungato distale latenza
- EMG: Denervazione cronica
- MRI: Atrofia cerebellare, lieve, nei pazienti più vecchi

CMT con intermediate NCV (DI-CMT)¹⁷

DI-CMT, Tipo A

l Cromosoma 10q24.1-q25.1; Dominante

Epidemiologia
- italiane Famiglia
Insorgenza: 1a o 2a decade
Clinica
- Debolezza
  - Distale
  - gambe e braccia
  - Simmetrica
  - più grave by 4a e 5o decade
- Perdita sensoria: Distale; Lieve
- Riflessi tendinei: Assenza
- Nervi craniali: Normale
- Autonomo funzioni: Normale
- Progressione: Lenta over decadi; Più in 5o decade; Molte mai use carrozzina
Laboratorio
- Elettrodiagnostica
  - CMAPs: Sottili o assenza
  - NCV: 25 a 45 M/s
  - SNAPs: Basso ampiezza
- CSF proteina: Normale, o Lievemente aumentato
- Patologia
  - Perdita di grossi mielinizzati assoni
  - Bulbi a cipolla: Occasionale on EM

DI-CMT, Tipo B

l Dinamina 2 (DNM2)

; Cromosoma 19p12-p13.2; Dominante

Epidemiologia
- australiane, Belgium e nordamerica famiglie
DNM2 genetica
- Mutazioni
  - Localizzati in pleckstrin omologia dominio
  - Ridotta Legante di DNM2 a membrane
- Allelica con: Miopatia centronucleare, Dominante
DNM2 proteina
- Famiglia di grossi GTPases
- Parte di cellulare fusione-fissione apparato
Insorgenza: 1a o 2a decade
Clinica
- Debolezza: Distale; gambe e braccia; Simmetrica
- Perdita sensoria: Distale
- Tremore
- Nervi craniali: Normale
- Autonomo funzioni: Normale
- Progressione
  - Lenta over decadi
  - Molte mai use carrozzina
- Sistemico: Neutropenia (Lys558 mutazioni)
Laboratorio
- Elettrodiagnostica
  - CMAPs: Sottili o assenza
  - NCV: 24 a 54 M/s
  - SNAPs: Basso ampiezza
- CSF proteina: Normale, o Lievemente aumentato
- Patologia
  - Perdita di grossi mielinizzati assoni
  - Bulbi a cipolla: Occasionale

DI-CMT, Tipo C⁴³
l tyrosyl-tRNA sintetasi (YARS) ; Cromosoma 1p34-p35; Dominante

Epidemiologia
- 2 Familie: Midwestern US (tedesche); Bulgarian
genetica⁵⁹
- Mutazioni: Missenso (G41R e E196K); Delezione (In frame 153-156delVKQV)
- Glycyl-tRNA sintetasi mutazioni in CMT 2D
Proteina
- Normale
  - Funzione: Catalizza aminoAcilazione di tRNA^tyr con tirosina
  - Espressione: Ubiquitous, includono encefalo e midollo spinale
  - Concentrata in granular struttura in crescita coni, branch Puntiformes e distale neurites
- mutante: Parziale perdita dell'attività; Possono avere effetto dominante negativo on funzione del normale proteina
Insorgenza: Gamma 7 a 59 anni; La maggior parte in 1a o 2a decade
Clinica
- Debolezza: Distale; gambe > braccia; Simmetrica
- Perdita sensoria: Distale; Lieve
- Nervi craniali: Normale
- Autonomo funzioni: Normale
- Progressione: Lenta over decadi; Molte mai use carrozzina
- ? Meno gravi nelle femmine
Laboratorio
- Elettrodiagnostica
  - NCV: 30 a 50 M/s
- Patologia
  - Perdita di grossi mielinizzati assoni: Più con l'aumento dell'età
  - rigeneranti insiemi
  - No bulbi a cipolla

Altro CMT malattie con intermediate NCV

CMT-DI3: P₀ mutazioni
CMT-X
CMT 2E

Recessive, CMT assonale

AR-CMT2A: 1q21
AR-CMT2B: 19q13.3
AR-CMT2-Acrodistrofia
AR-CMT2-Ouvrier: Insorgenza nella prima infanzia
Andermann (Corpo calloso Δ): 15q13
CMT collegata al cromosoma X
HMSN + CNS: Eterozigote
Neuropatia con assoni giganti: Gigaxonin; 16q24
HMSN + Sordità
HMSN + neuropatia ottica ± Sordità
Neonatale letale
Distrofia neuroassonale

CMT assonale (AR-CMT2A; CMT2B1)¹
l Lamina A/C ; Cromosoma 1q21.2

Epidemiologia: nordafricani famiglie
Genetica
- Mutazione: R298C; omozigote
- Allelica con
  - Emery-Driefuss distrofia muscolare 2
  - Autosomica dominante cardiomiopatia dilatativa con A-V blocco (CMD1A)
    - Mutazioni in bastoncelli dominio
  - Familiare Parziale LIPODISTROFIA (Köbberling-Dunnigan Sindrome)
    - Mutazioni in globular Terminale C dominio
  - LGMD 1B
  - Mandibuloacral displasia :
    - Mutazione: R527H (Terminale C dominio), Recessive
    - Possono essere Associata con Parziale LIPODISTROFIA
  - Atrial fibrillazione: Insorgenza precoce; Missenso (E161K) mutazione¹⁰
  - quadricipiti miopatia con la cardiomiopatia dilatativa: Missenso (R377H) mutazione
  - Premature invecchiamento
    - Hutchinson–Gilford progeria : Recessive; anormale nucleare architettura
    - Werner’s sindrome, atipiche : Dominante; più grave
Insorgenza
- Età: 2a decade; Gamma 4 a 24
- Segni: Debolezza distale, specialmente gambe
Clinica
- Debolezza
  - Arti
    - Distale Early
    - Progressione to prossimale coinvolgimento nelle gambe (60%)
  - gambe > braccia
  - Simmetrica
  - Progressione
    - Rapido over 4 anni
    - Pronunciato disabilità
- Deperimento muscolare: Distale
- Riflessi tendinei: Ridotta in più bassa estremità
- Perdita sensoria
  - Distale
  - Mani e piedi
  - Modalità: Variabili, specialmente grossi fibre
  - Peggiora con malattie progressione
- Scheletro
  - Pes cavus (80%)
  - Cifoscoliosi (30%): con debolezza prossimale
Laboratorio
- Nervi conduzione : Perdita assonale
  - Velocità normale
  - SNAPs: spesso assenti
- Biopsia dei nervi
  - Assoni mielinizzati: Ridotta, specialmente assoni grossi
  - Assoni non mielinizzati: Ridotta
  - Rigenerazione: Lieve

CMT assonale (AR-CMT2B; CMT2B2)¹²
l Cromosoma 19q13.3; Recessive

Epidemiologia: Costa Rican Famiglia, spagnoli ancestry
Insorgenza
- Età: 26 to 42 anni; Media 32 anni
- Debolezza: Simmetrica; Ankles ± Mani (66%)
Clinica
- Debolezza
  - Distale
  - Simmetrica
  - gambe (100%): Intrinseca piedi; Peroneal; Calves; Anteriori tibial
  - Mani (80%): Intrinseca muscoli; dito extension; Wrist Flessione
- Perdita sensoria
  - Distale
  - Piedi e Mani
  - Tipo
    - Panmodale
    - Fibre grosse Modalità : Specialmente coinvolta
  - Sensoria Atassia
- Riflessi tendinei
  - Spesso assenti a caviglie
  - Possono essere ridotta o assenti altrove
- Sofferenza
  - Crampi: Distale
  - parestesie: Distale
- Autonomo: Normale
- Nervi craniali: Normale
- Decorso
  - Lentamente progressive
  - La maggior parte rimangono ambulatorio con o senza cane
- Scheletro: Normale o Lieve deformità dei piedi
Laboratorio
- Nervi conduzione : Perdita assonale
  - Motorio
    - Velocità di conduzione: Lievemente ridotta (30 a 65 M/s in braccia)
    - CMAP: Sottili o assenti nelle gambe e braccia
  - Sensoria
    - Assenza sural SNAPs
    - ampiezza ridotta SNAPs in braccia
    - Velocità di conduzione: Ridotta
- EMG: Denervazione distale

CMT assonale (AR-CMT) con hoarseness²³
l gangliosidi-indotte differenziazione-Associata proteina 1 (GDA P1) ; Cromosoma 8q21.1; Recessive

Nosologia
- Called CMT 2K by OMIM
- CMT RIA: Conduzioni dei nervi intermedie
Genetica
- Mutazioni: Codoni di stop, o nonsenso mutazioni
- Stesso gene come recessiva, demielinizzanti CMT 4A
- Simile locus to AR-CMT con piramidali coinvolgimento
- Stessa mutazioni Possono produrre demielinizzanti o assonali fenotipo : S194X
GDA P1 protein⁵²
- Espressa in: Neuroni (DRG) > cellule di Schwann; CNS (Cervello e midollo spinale)
- Localizzazione subcellulare: I mitocondri, localizzata dal terminale C dominio transmembranico
- Strutturali Famiglia: Sequenza similarità to Glutathione S-trasferasi ma no GST attività
Epidemiologia: spagnoli famiglie
Insorgenza
- Età: Nascita a 2 anni
- Ipotonia
- Piedi: DeFormity; Debolezza
Clinica
- Paralisi delle corde vocali
  - Insorgenza: 2a decade
  - Raucedine (80%)
  - Non presenti in Famiglia con S194X mutazione
- Altro nervi craniali: Normale
- Debolezza (100%)
  - Distale: Grave; Mani e piedi
  - Prossimale: Moderate; gambe > braccia
- Perdita sensoria (100%): Distale; Mani e piedi
- Riflessi tendinei: Assenza
- Progressione: Disabilità by fine di 1a decade
Nervi conduzione esaminazione
- CMAPs: Ridotta o assenti
- NCV: Normale o lievemente ridotta in prossimale nervi; 40 a 50 M/s
- SNAPs: Ridotta o assenti
CSF proteina: Normale
Biopsia dei nervi
- Perdita di mielinizzati assoni: Specialmente grossi, Nessuno > 7μM
- Rigenerazione assonale e atrofia, occasionali degenerazione
- No demielinizzazione
- Occasionale bulbi a cipolla
- Assoni non mielinizzati: Aumentati; Probabilmente in rigenerazione
Vedi anche: AR-CMT Ouvrier tipo

CMT assonale (AR-CMT): Ouvrier tipo
l autosomica recessiva

Insorgenza: Prima infanzia
Debolezza: Distale; Simmetrica; gambe prima braccia
Perdita sensoria: Lieve
Progressione: Lenta; Grave Debolezza distale by 20 anni
Patologia: Perdita assonale
Vedi anche: AR-CMT con raucedine

CMT assonale con piramidali coinvolgimento (AR-CMT2C; CMT4C2)¹⁴
l Cromosoma 8q21.3; Recessive

Genetica: Simile locus to AR-CMT con raucedine
Epidemiologia: Tunisian Famiglia
Insorgenza: 4 a 8 anni; Difficoltà camminanti
Caratteristiche cliniche: Omogeneità in Famiglia
- Debolezza e degenerazione: Distale; gambe poi braccia
- Perdita sensoria: Distale
- Riflessi tendinei: Vivaci, eccetto assenti a caviglie
- Altro riflessi: + Hoffman e Palmo-mentale
- Decorso: Progressive
Laboratorio
- Elettrodiagnostica: Perdita assonale
- Biopsia dei nervi: Grave perdita assonale; Occasionale rigenerazione

CMT assonale con acrodystrophy
l Recessive⁸

Epidemiologia: turche Famiglia, consanguinei
Clinica
- Insorgenza: 7 a 10 anni; Senza dolore ulcere on piedi
- Debolezza: Distale > prossimale; Simmetrica; Mani e piedi
- Degenerazione: Distale
- Perdita sensoria: Distale; Simmetrica; Mani e piedi; Panmodale
- Riflessi tendinei: Assenza
- Acrodistrofia: Mutilazione e Ulcere on piedi e mani
- Decorso: Lentamente progressive
Laboratorio
- NCV
  - Velocità normale quando obtainable
  - Motorio e Sensoria ampiezzas: Ridotta
- EMG: Denervazione distale
- Patologia dei nervi
  - Assoni mielinizzati: Ridotta o assenti
  - Assoni non mielinizzati: Ridotta (30% del normale)
  - Endoneuriale collagen: Aumentati

HMSN III (Dejerine-Sottas)³²

Generale
- Grave
- Infantile insorgenza
- Lentamente progressive
Tipi genetici: Dominante sono spesso sporadico
- DSS-A: mutazioni puntiformi PMP-22
  l Cromosoma 17; Dominante
  - Genetica
    - Localizzazione delle mutazioni
      - Transmembranali domini
        
        Domini 1, 2, 3 e 4
        
        Dominio transmembranico mutazioni Vedi anchen in CMT1A)
      - Punto caldo per mutazioni: Ser72
        
        26% delle mutazioni puntiformi PMP-22
        
        Mutazioni: Ser72Pro; Ser72Trp; Ser72Leu (La maggior parte frequenti)
        
        Fenotipo: Solitamente gravi; Insorgenza 1a anno; La maggior parte non camminano mai
    - Mutazione tipo: CG to TG transizioni comune (~ 40% delle mutazioni)
- DSS-B: P0 mutazione puntiforme
  l Cromosoma 1q22; Recessive o dominante
  - Genetica malattie meccanismi
    - Dominante negative
      - Missenso mutazioni nella membrana, Intracellulare, o dominio extracellulare
        
        19 mutazioni identificate
        
        Transmembranali mutazioni di P0 over-rappresenta in DSS gruppo
      - Esempi: Gly167Arg; Tyr82Cys
      - Eterozigote
      - Maggio apparire sporadically e poi transmit come Dominante
    - Altro mutaton modelli producente gravi malattie
      - Mutazioni la quale distrutto the MPZ terziaria struttura
      - La maggior parte mutazioni che truncate the citoplasmatiche MPZ dominio: Eliminate aminoacidi 198–201 (RSTK)
      - Mutazione puntiforme alterante Ser204 (? Fosforilato via PKC Legante al RSTK dominio)
    - omozigote assenza di P0 proteina
  - Clinica
    - Insorgenza
      - Età: 1a 2 anni
      - Tone: Ipotonico prima di 9 mesi
      - Camminare: Solitamente dopo 18 mesi
    - Riflessi tendinei: Assenza
    - Decorso
      - Camminare
        
        La maggior parte dei pazienti in grado a camminare a alcuni time
        
        La maggior parte dei pazienti eventualmente necessitano ambulation aids
        
        Wheelchair: Alcuni pazienti
      - Progressione in debolezza: Alcuni pazienti
      - Life aspettativa
        
        La maggior parte normale
        
        Alcune Early morti dovuta a respiratorie failue
    - Nervi Ipertrofia: Alcuni pazienti
  - Laboratorio
    - CSF proteina: 50 a 167 mg/dL
    - Elettrofisiologia
      - Motorio velocità di conduzione nervosa: < 15 m/s in braccia
      - Non blocco di conduzione o temporale Dispersione
      - CMAP e SNAP ampiezzas: Sottili
  - Patologia: Irregolare ripiegature e redundant anse della mielina (Tomaculae)
    - Fibre tese
    - Collegamento esterno: EM
- DSS-C
  l Cromosoma 8q23-q24; Dominante
  - Epidemiologia: Iowa Famiglia
  - Insorgenza: 2 anni; Steppage andatura
  - Clinica
    - Debolezza: Progressive; Distale > prossimale; Mani e piedi
    - Perdita sensoria: Distale > prossimale
    - Riflessi tendinei: Assenza
    - Nervi ingrossati
    - Charcot giunture
- CMT 4F
  l Periassina; Cromosoma 19q13; Recessive
- Dominante
  - Perdita di udito
  - Insolita faces
- DSS-EGR2
  l Precoce Crescita Response 2 (EGR2) ; Cromosoma 10q21.1-q22.1; Dominante, de novo
  - Mutazione: Arg359Trp
  - Caratteristiche cliniche: Vedi EGR2
  - Altro EGR2 mutazioni
    - Neuropatia da ipomielinizzazione congenita
    - CMT1
- CMT 1F
Dejerine-Sottas: Caratteristiche cliniche
- Insorgenza: < 3 anni
- Debolezza
  - Diffuse; Distale > prossimale
  - Ritardato motor pietra miliare: Camminare 15 a 48 mesi
  - Peak perFormance: 5 a 20 anni
  - Tone: Ridotta
- Perdita sensoria: Tutte Modalità ; Grave; Distale > prossimale
- Riflessi tendinei: Areflexic
- Ingrandimento dei nervi
  - Alcuni pazienti: Gly138Arg mutazione³¹
  - Possono essere asimmetrico e multifocalei o simmetrica
- Craniale nervo malattie: Occasionale
  - Possono essere Associata con nervi craniali ingrandimento
  - Oculare
    - Miosi
    - Pupille: Ridotta risposta alla luce
    - Ptosi
    - Nistagmo
    - Limitazioni EOM
  - Perdita di udito: Lieve
- Morfologia: Bassa statura, Grinzosità facciale caratteristiche e Full labbra Avviene
- Scheletro: Cifoscoliosi; Deformità nei piedi (Club piedi)
- Progressione: Lieve fino alla teens; Grave disabilità può aversi
Laboratorio
- Elettrofisiologia: Demielinizzanti + Perdita assonale
  - NCV: Molto Lenta (< 12 M/s)
  - Latenza distale: Prolungata
  - CMAPs: ampiezza ridotta
  - SNAPs: Assenza
- CSF proteina: moderatamente alto; 70 a 200 mg/dl
- Patologia
  - Bulbi a cipolla
  - Nervi ingrossati: Aumentati fascicular area
  - fogli mielinici
    - Ipomielinizzazione
    - lunga lengths di demieliinizzati assoni
    - Pochi macrofagi con mielina detriti
  - Assoni
    - grossi mielinizzati assoni: Ridotta numero, specialmente distalmente
    - Assoni non mielinizzati: Normale numero; Lieve riduzione in dimensione
Vedi anche: Neuropatia da ipomielinizzazione congenita
Escludono la: Infantile CIDP

Ereditarie Responsabile to Pressione Palsies (HNPP)

l Delezione del PMP-22; Cromosoma 17p11.2-p12; Dominante

HNPP: Genetica

Mutazioni
- comune mutazione: Delezione in 85%
  - Cromosomiche delezione di regioni contenente PMP-22
  - Deleted regioni è identiche to regioni duplicato in CMT IA
  - Deleted regioni contiene altre geni includono COX10
- Puntiforme mutaziones¹⁸: 8 identificate
  - Tipi
    - Nonsensi: Codone di stop G183A (Trp61a op), G372A (Trp124stop)
    - Frameshift: Terminazione prematura (19-20delAG, 434delT); Più polmonehe trascrive 281-282insG
    - Sito di splicing: 78+1G>T; 179+1G>C (fenotipo lieve)
    - Missenso: Val30Met; Ala67Thr; Thr118Met⁶⁵
  - Solitamente cause perdita di funzione di PMP-22
  - Database delle mutazioni puntiformi PMP-22: IPNMDB
- omozigote missensi mutazione
  - Thr118Met: Associata con gravi perdita assonale senza demielinizzazione⁶⁵
Clinica - Genetica Correlazioni
- Penetranza: Variabili
- Storia famigliare
  - 37% dei pazienti con gene delezione non hanno Storia famigliare
  - "Sporadica" casi spesso hanno delezioni di origine poaterna.
    - Dovuta ad ineguale ricombinazione di cromosomi omologhi 17s
    - Rare materna l'origine: Dovuta a intraRiarrangiamento cromosomale
  - 20% dei pazienti affetti con HNPP e delezione del PMP-22 hanno de novo mutazione
- 16% a 30% di famiglie con HNPP fenotipo non hanno Delezione del PMP-22
  - Alcune hanno PMP-22 mutazione puntiforme
  - G-inserzione in una stiramento di sei Gs a nt 276-281
- Alcune PMP-22 delezioni può presentarsi come cronica demielinizzanti neuropatia mimanti CMT 1A
PMP-22 Proteina: Espressione ridotta in nervi in HNPP

HNPP: Caratteristiche cliniche⁴⁴

Insorgenza
- Media: 19 to 26 anni
- Gamma: 2 a 64 anni
- Alcuni pazienti asintomatiche
episodi del nervo paresi
- Insorgenza acuta
- Sensazioni
  - parestesie
  - Intorpidimento
  - Solitamente indolore
  - Perdita può aversi senza debolezza
- Debolezza: In distribuzione del nervo lesion
- Prodromi
  - Lieve trauma o compression: 40%
  - ripetuta locale esercizio
  - Stiramento
  - Al risveglio: 10%
  - Chirurgia: Occasionale reports⁴⁵
- Number: 1 a 10
- Recupero
  - Over giorni a mesi
  - Complete 50%
  - Grave lunghezza termine motor defecit 9%
Neuropatia caratteristiche
- Motorio: Debolezza
  - Correlati to nervo palsie: Comunemente lieve e transitoria
  - persistente: Ulnar mani (Lieve); piedi drop (Asimmetrica)
- Perdita sensoria
  - Vibrazioni e Dolore comunemente ridotta: Distale; Simmetrica; gambe
  - Altro regioni correlate to nervo palsie
- Asimmetrica
  - Spesso
  - focale lesioni (62%): Correlati to stiramento, minore ripetitivo focale trauma o pressione
- Nervi dimensione
  - Ingranditi: Diffusamente; Visible by ultrasound
- focale segni
  - Generale
    - Localizzazioni: A usuale siti del nervo compression
    - Variabili fra le pazienti
  - Radial: Spiral groove di humerus
  - Ulnar: Gomito
  - Median: Wrist; Isolata tunnel carpale sindrome rare
  - Peroneal: Capo di fibula
  - Plessopatia brachiale
    - Non dolorosi vs. Ereditarie neuralgic Amiotrofia (HNA)
    - Possono essere ricorrenti
- Riflessi tendinei
  - Normale in 62%
  - Assenza in alcuni pazienti
  - Caviglie la maggior parte delle spesso perdita
- Crampi: 40%
- Scheletro
  - Pes cavus: Alcune patientsl Meno gravi o comune che con CMT1A
  - Scoliosi: Qualche paziente
- Decorso
  - Episodica alterazioni
  - Alcune permanente debolezza Può sviluppo
  - Grave disabilità: Rare
  - Progressive Perdita di assoni: Non preminenti, eccetto Associata con nervo compression
- Occasionale caratteristiche
  - focale segni e perdita Sensoria a
    - Insolita siti di compression
    - Nervi craniali
      - Trigemino
      - facciale
      - Hearing loss⁶⁶
        
        Insorgenza: Post-natal
        
        Sensorioneurale: Lieve
        
        Progressive
      - Ricorrente laringe (Vocal cords)
      - Hypoglossal⁴²
  - Progressive generalizzato moto-sensorio neuropatia
    - Può aversi senza pressione palsie
    - CMT 1 + HNPP sindrome con frame deriva G inserzione in nt 276-281
    - Possono avere insorgenza più tardi nel decorso: 5o e 6th decade
    - Occasionale casi rapidamente progressiva
  - Tremore
  - Varianti: Davidenkow fenotipo
Diagnosi differenziale: Pazienti con multifocalei neuropatie senza a 17p11 delezione
- Ricorrente neuralgic Amiotrofia
- multipla lesioni un comune entrapment siti
- A zone assonali neuropatia
- PMP-22 mutazione puntiforme

HNPP: Laboratorio caratteristiche

NCV: Diffuse moto-sensorio polineuropatia + focale changes²⁸
- NCV
  - Sensoria
    - Diffusamente ridotta, specialmente in estremità superiori
    - Più rallentamento in mediano e ulnar che sural
  - Motorio
    - Minor rallentamento a regioni diverse dalle compression siti
    - Più rallentamento in distale nervi
      - Distale motor latenza: Prolungata
      - Compressione siti: conduzione comunemente lenta
    - Rallentato variabile fra le nervi: La maggior parte mediano; Least tibial e muscoli prossimali
    - Blocco di conduzione: Occasionale (6% a 22%); ? Associata con transitoria episodi
  - F-onde: Prolungata o assenti in 80%
- Età changes⁵⁶
  - Riduzione in CMAP ampiezzas in nervi vulnerabili to compression
  - Inizialmente ridotta, ma piccolo età-correlate alterazioni
- Asintomatica portatori: anormale persino nella fanciullezza
  - Prolungata distale motor latenza: Median o Peroneal
  - NVC lenta: Sensoria o peroneal
- Non predictive di siti dei sintomi
- QST: anormale vibrazione
CNS⁶⁴
- Elettrofisiologia
  - anormale: Riflessi vivaci, Mascella-apertura riflessi, Acoustic evocata potenziali
- MRI: Subclinical anormalità
  - Bilaterale T2-weighted segnali Alterazioni lateral to putamen
Pathology⁵⁰
- focale Ispessimento (Tomaculae) e ripiegature di fogli mielinici:
  - Localizzazione: Perinodal o Internodal
  - Frequenza: La maggior parte HNPP pazienti
  - Presente a 5% a ≥ 25% di internodi
  - Diagnosi differenziale: Meno frequenti in altre malattie
    - CMT 1B
    - MAG neuropatia
    - CIDP: Rare
  - Images
- Altro mielina alterazioni
  - Demielinizzazione: Segmentale; La maggior parte dei pazienti
  - Bulbi a cipolla: Solitamente sottili
  - Uncompacted fogli mielinici (20%)
- Assoni
  - Perdita: Moderate to Marcato in 80%
  - rigeneranti insiemi: comune
  - Assonale degenerazione (25%)
Modello di topo
- Eterozigote PMP22-deficiente topo
- PMP22-deficiente topo (omozigote): Non riportate to sviluppo transitoria debolezza o perdita Sensoria

CMT 4

Caratteristiche generali

Ereditarietà: Recessive
Demielinizzanti

CMT 4A

l gangliosidi-indotte differenziazione-Associata proteina 1 (GDA P1)

; Cromosoma 8q21.1; Recessive

genetica²²
- Mutazioni: Nonsensi e missenso
- Stesso gene come recessiva assonali CMT con raucedine
- Simile locus to AR-CMT con piramidali coinvolgimento
- StessUna mutazione Possono produrre evidenza di perdita assonale e demielinizzazione: S194X; Q163X
- Q163X: comune in Hispanic e nordafricani famiglie
GDA P1 protein⁵²
- Espressa in: Neuroni (DRG) > cellule di Schwann; CNS (Cervello e midollo spinale)
- Localizzazione subcellulare: I mitocondri, localizzata dal terminale C dominio transmembranico
- Strutturali Famiglia: Sequenza similarità to Glutathione S-trasferasi ma no GST attività
Epidemiologia: Tunisian famiglie
Insorgenza: Infantile < 2 anni
Debolezza
- Rapidamente progressive
- Distale arto: Mani e piedi
- Grave
Nervi conduzione
- Bassa velocità
- Motorio e Sensoria: Media 30 M/s; Gamma 25 a 35 M/s
Patologia: Demielinizzanti
- Mielina
  - Ipomielinizzazione
  - Segmentale demielinizzazione
  - Mielina ripiegature: Lieve o assenti
- Bulbi a cipolla
- Perdita di mielinizzati assoni: Specialmente grossi; A Early età

HMSN con fogli mielinici focalemente ripiegati (CMT 4B)

CMT 4B

l Miotubularina-correlate proteina-2 (MTMR2)

; Cromosoma 11q22.1; Recessive

Mutazioni
- Tipi: Nonsensi; Frame deriva; Esone skipping delezione
- Effetto: Ridotta fosfatasi attività
Miotubularina-correlate proteina-2
- Alte livelli in
  - Neuroni
  - cellule di Schwann: mielinizzanti e Non-mielinizzanti
- Dual specificità fosfatasi: Famiglia di 20 proteine
  - Characterized by proteina/tirosina fosfatasi e SID dominio
  - SID dominio interagisce con proteine contenente SET dominio che associate con chromatin
- Azione enzimatica: Defosforilazione fosfatidilinositolo 3-fosfato e fosfatidilinositolo 3,5-bisfosfato
- Miotubularina Famiglia malattie: Miopatia centronucleare; CMT 4B2
- Interagisce con: MTMR5 ; Dlg1
geografica locazione: italiane e Arabia Sauditan famiglie
Caratteristiche cliniche
- Insorgenza: < 4 anni; Media 2 anni
- Debolezza
  - Distale e prossimale più bassa estremità
  - Simmetrica
  - Progressive: Adulti spesso carrozzina legato
  - facciale: Alcune con synkinesis
- Perdita sensoria: Panmodale; Distale
- Riflessi tendinei: Assenza
- Pes equinovarus
- Pronunciato Spessa labbra
Elettrofisiologia
- Demielinizzazione: NCV 9 to 20 M/s
- Mielinizzate Perdita di assoni
Patologia
- Irregolare ripiegature e redundant anse della mielina (Tomaculae)
  - Fibre tese
  - Ultrastrutture
- Mielinizzate Perdita di assoni
Modello di topo
- anormale mielina ripiegature: Paranodal; Distale nervi > prossimale
- Nervi conducton Velocità: Normale
- Mutazioni
  - E276X mutazione, omozigote
  - Conditional Knock-out
    - cellule di Schwann difetti produce neuropatia
    - Neuronali difetti do non

CMT 4B2 ²
l SET Legante fattore 2 (SBF2) (MTMR13) ; Cromosoma 11p15; Recessive

Genetica
- Mutazioni: omozigote delezioni nelle frame
- Allelica con: HMSN con glaucoma
Proteina
- Famiglia: Myotubularins, pseudo-fosfatasi branch
- Generale azioni: Phosphoinositide-mediata signalling eventi: ? Associata con controllo di mielinizzazione
- Miotubularina Famiglia malattie: Miopatia centronucleare; CMT 4B
geografica locazione: Turchia; Tunisia; ? giapponese
Insorgenza: 1a 2 decadi: No Ritardato sviluppo motorio nella fanciullezza
Clinica
- Debolezza
  - Insorgenza: Distale gambe; Intrinseca foot e anteriori gambe muscoli
  - Pattern: gambe > braccia; Distale; Simmetrica
  - Progressione: Debolezza prossimale in alcuni pazienti anni dopo l'insorgenza
  - Perdita di ambulation in alcuni pazienti
- Perdita sensoria: Distale; Grave
- Riflessi tendinei: Assenza nelle gambe; Ridotta in braccia
- Scheletro: Pes cavus; dita a martello
Elettrofisiologia
- Lenta velocità di conduzione nervosa (15 a 30 M/sec)
- Perdita assonale: Motorio e Sensoria
Patologia
- Irregolare ripiegature e redundant anse della mielina (Tomaculae)
  - Fibre tese
  - Ultrastrutture
- Segmentale demielinizzazione
- Bulbi a cipolla
- Mielinizzate Perdita di assoni: grossi > Sottili

HMSN con fogli mielinici focalemente ripiegati: con giovanile-insorgenza Glaucoma⁶
l SET Legante fattore 2 (SBF2) (MTMR13) ; Cromosoma 11p15; Recessive

Allelica con: CMT 4B2
geografica locazione: giapponese Famiglia
Insorgenza
- 1a decade
- Glaucoma
- Debolezza; Difficoltà a correre
Clinica
- Debolezza
  - Distribuzione: Distale; gambe e braccia; Simmetrica
  - Progressione: Lenta
- Perdita sensoria: Distale; braccia e gambe; Panmodale
- Riflessi tendinei: Assenza
- Scheletro: Pes cavus; dita a martello
- Intelletto: Normale
- Oculare
  - Acuità visiva: Ridotta
  - Intraocular pressione > 21 mm Hg
  - Glaucomatous alterazioni in ottica disk
Laboratorio
- CSF: Proteine alte
- Elettrofisiologia
  - Lenta velocità di conduzione nervosa (15 a 20 M/sec)
  - Perdita assonale: Motorio e Sensoria
- Patologia
  - Irregolare ripiegature e redundant anse della mielina
  - Segmentale demielinizzazione
  - Sottili mielinizzati assoni
  - Bulbi a cipolla
  - Mielinizzate Perdita di assoni: grossi > Sottili

HMSN con fogli mielinici focalemente ripiegati: Dominante
l P0 proteina; Cromosoma 1q22-1q23; Dominante
l ? addizionali locus

Fogli mielinici focalemente ripiegati

HMSN con fogli mielinici focalemente ripiegati: addizionali locus

l Recessive

CMT 4C

l SH3TC2 (KIAA1985)

; Cromosoma 5q32; Recessive

Epidemiologia
- Relatively frequenti cause di AR-CMT
- Numerose ethnic origins di famiglie
- Sporadica pazienti identificate
genetica⁴¹
- Mutazioni
  - Troncamento e missenso
  - Alcune mutazioni missenso coinvolgono splicing alterazioni: Alter sequenze di pieno lunghezza proteina
- Tutti i pazienti omozigote o compund eterozigoti per mutazione
KIAA1985 proteina
- Espressione: Nervose tessuti, includono periferici nervo
- Contiene SH3 e TPR motivi
- Funzione: Incerta, possibili ruolo in assemblaggio della proteina complessi
Clinica
- Insorgenza
  - Età: Infantile (1 a 5 anni) o adolescenza
  - Precoce scoliosi: NCV può essere relativamente preservati
  - Altro pazienti con infantile neuropatia: Precoce perdita di ambulation e respiratorie problemi
- Scheletro: Main presentazione segni e disabilitante caratteristica
  - Scoliosi: Progressive; Insorgenza 3 a 9 anni; Chirurgia nell'adolescenza
  - Pes cavus: comune
- Debolezza
  - Ritardato camminanti: Normale a 30 mesi
  - Distale: 100%
  - Prossimale: Tarda; Alcuni pazienti
  - gambe > braccia
  - Lentamente progressive
- Atrofia: In regioni di debolezza
- Perdita sensoria
  - Distale
  - Cutaneous perdita: Precoce in malattie decorso
  - Vibrazioni e articolazioni posizione perdita: Successivamente
- Ariflessia nella maggior parte delle
- No tremore o cerebellare Atassia
- Prognosi
  - Molto lenta progressione della neuropatia
  - Lieve andatura malattie dopo 15 anni malattie durata
  - Qualche paziente in carrozzina in 20's to 40's
Laboratorio
- CSF: Proteina probabilmente normale
- Nervi Conduzioni
  - Velocità: Lenta; 10 a 34 M/s
  - Latenza distale: Prolungata
  - Potenziali sensori: Ridotta o assenza
- Patologia: Neuropatia demielinizzante
  - Grave deplezione di grossi mielinizzati assoni
  - Mielina: Sottili e grossi focale Spessaenings
  - cellule di Schwann
    - Citoplasmica extensions, specialmente dal attorno non mielinizzati assoni
    - Surrounded by multipla basale membrane
  - Bulbi a cipolla: Relatively sottili vs. CMT1A
  - Occasionale tomacula

CMT 4D: HMSN (Demielinizzanti) e perdita di udito (Lom tipo)

l N-myc Downstream-Regolati Gene 1 (NDRG1)

; Cromosoma 8q24; Recessive; ? correlazione to HMSN 4A

Mutazione: Premature-codone di terminazione una posizione 148
Proteina
- Espressione: Ubiquitous; Alte livelli in cellule di Schwann
- Possibile funzioni
  - Crescita arresto e Cell differenziazione
  - Signaling proteina shuttling fra citoplasma e the nucleo
Epidemiologia: Gypsies in Lom, Bulgaria, Slovenia, Spain e Italia
Decorso della malattia
- Insorgenza: 1 a 10 anni di età; Disordinata andatura; Deformità nei piedi
- Progressione: Grave disabilità by 5o decade
Clinica
- Motorio: Distale > prossimale; Lingua atrofia; Mani debolezza @ 5 a 20 anni
- Perdita sensoria: Tutte Modalità ; Distale
- Riflessi tendinei: Assenza
- Scheletro: Pes cavus (50%); Scoliosi (20%)
- Sordità: Insorgenza 3a decade; Parlata percezione ridotta; Il nervo uditivo lesion
- Vestibular disfunzione: Asintomatica
- Intelligenza: Normale
Portatori: Asintomatica; Normale NCV
Elettrofisiologia
- NCV: Molto lenta (9 to 20 M/s); Prolungata terminale latenza
- Perdita assonale: Assenza o ridotta sensorio potenziali
- Hearing: Lenta BAEP (Demielinizzazione in VIII nervo); Sensorioneurale tipo perdita di udito
- EMG: Denervazione in distale gambe
Patologia
- Demielinizzazione
  - Bulbi a cipolla
    - Specialmente giovanier pazienti
    - La regressione con l'aumento dell'età
  - Older pazienti: cellule di Schwann processi in circular Modello; Poche bulbi a cipolla
  - Mielina non compattata
- cellule di Schwann inclusioni: adassonale citoplasma; Pleomorphic
- Perdita assonale: Grave perdita di Assoni mielinizzati; Distale > prossimale
- Assonale inclusioni: Curvilinear corpi; Simile to patologia in vitamina E carenza
- Endoneuriale collagenization: Vasi surrounded by multipla layers di lamina basale

CMT 4F³
l Periassina ; Cromosoma 19q13.13-q13.2; Recessive

Mutazioni del gene: Nonsenso e frameshift
Periassina proteina
- Membrane proteina
- 3 Localizzazioni durante sviluppo
  - Nucleare: Precoce
  - adassonale: Membrana plasmatica
  - Abassonale: Con mielina maturazione; Schmidt-Lanterman incisure; Paranodal membrane
- Funzione
  - Interagisce con distrofina-correlate proteina 2 (DRP2): Via PDZ domini
  - FormUn insieme a cellule di membrana di Schwann con distroglicano
  - ? Participates nella membrana-proteina interazioni che stabilizzare fogli mielinici
  - ? Interagisce cnellamina basale circostante cellule di Schwann
- isoformae contengono PDZ motivo e Nucleare localizzazione segnali
Epidemiologia: Numerose ethnicities
- Libanese Shiite Muslim; North ispanoamenricana; nord europee; Vietnamese
Clinica: Dejerine-Sottas
- Insorgenza: Prima infanzia; 4 settimane a < 7 anni
- Precoce sviluppo
  - Gestazione e Delivery: Normale
  - Ritardo motorio: Sitting età 12 a 18 mesi; Camminare e Talking a 2 anni
  - Andatura: Larga basate; Ataxic
- Debolezza
  - Grave
  - Distale gambe a 9 to 10 anni
  - Mani a 14 a 15 anni
  - Progressione: Lenta
- Perdita sensoria
  - più grave che altre DSS o CMT
  - Atassia (80%)
  - Pansensorio
  - braccia e gambe
- Nervi craniali: Normale
- Riflessi tendinei: Assenza
- Scheletro: Lieve cifoscoliosi; Pes cavus (75%)
Clinica: CMT fenotipo con Early perdita Sensoria
- Genetica: C715X mutazione, omozigote
- Insorgenza: Infantile; Disturbi dell'andatura
- Caratteristiche cliniche
  - Scoliosi: Grave a 10 anni
  - Debolezza: Distale; gambe e braccia; Simmetrica
  - Perdita sensoria: Grave; Distale; Tutte Modalità
  - Riflessi tendinei: Assenza
  - Progressione: Molto lenta
Laboratorio
- Studi di conduzione nervosa
  - Motorio: Assenza motor potenziali o Gravemente abbassata Velocità
  - Potenziali sensori
    - Solita: Assenza
    - Possono essere preservati nella fanciullezza, specialmente più leggera sindromi
- Patologia dei nervi: Perdita assonale (Grave); Bulbi a cipolla; Ipomielinizzazione

CMT 4H⁵²
l Cromosoma 12p11.21-q13.11; Recessive

Epidemiologia: Libanese e algerine famiglie
Genetica: Simile locus to CMT 2G
Clinica: Grave
- Insorgenza
  - Età: 10 a 24 mesi
  - Ritardato camminanti: 15 a 36 mesi
- Andatura: Uncostante
- Motorio: Debolezza distale Degenerazione; Piedi > Mani
- Riflessi tendinei profondi: Assenza
- Perdita sensoria: Lieve, Symmetrical; gambe > braccia
- Scheletro: Scoliosi; Pes equinus
- Decorso: Lenta progressione
Laboratorio
- Elettrofisiologia
  - SNAPs: Assenza
  - NCV: Lenta; Latenza distale prolungato
  - CMAPs: Basso ampiezza
- Patologia
  - Perdita assonale
  - Ipomielinizzazione
  - Bulbi a cipolla: Sottili

HMSN-Russe (HMSNR)⁵
l Cromosoma 10q23.2; Recessive

Epidemiologia
- Northern Bulgarian Famiglia (Russe)
- Romanian e spagnoli Gypsies: Simile aplotipo to Bulgarian Famiglia
Insorgenza
- Età: 8 a 16 anni; Media 11 anni
- Debolezza nelle gambe
Clinica
- Debolezza
  - Distale: Anteriori e Posteriori gambe
  - Simmetrica
  - Distale gambe: Insorgenza a 8 a 16 anni
  - Mani: Insorgenza 10 a 43 anni; Media 22 anni
  - Progressione
    - Continuo
    - Grave debolezza
      - Distale to knees e elbows by 4a to 5o decadi
      - Prossimale gambe
- Perdita sensoria: Distale; Mani e piedi; Panmodale; Pronunciato
- Riflessi tendinei: Assenza
- DeFormities
  - piedi: Pes cavus; Clawed pollici; 100%
  - Mani: Clawing; 80%
  - Neuropatiche giunture: Occasionale
- Craniale nervo coinvolgimento: Occasionale ptosi, debolezza facciale o disfonia
Laboratorio
- NCV: Perdita assonale
  - SNAPs e distale CMAPs assenti
  - NCV: moderatamente ridotta; 30 a 35 M/s
  - Aumentati soglia per electical stimolazione dei nervi
- Patologia dei nervi
  - Perdita assonale: Specialmente grossi mielinizzati assoni
  - Rigenerazione
  - Ipomielinizzazione: Uniformemente ridotta Spessaness di fogli mielinici

HMSN con CNS o Craniale nervo coinvolgimento

Dominante, Assonale
Dominante, Demielinizzanti
Recessive, Assonale
Recessive, Demielinizzanti
collegata al cromosoma X, Demielinizzanti

HMSN con CNS o Craniale nervo: Dominante, Demielinizzanti

Perdita di udito, Bilaterale alto-frequenza + Sensoria polyneuropathy¹⁶
l Connessina-31 (GJB3) ; Cromosoma 1p35.1; Dominante
- Genetica
  - Mutazione: D66del
  - esterne: Data basi
    - Connessina Sordità;
    - Ereditarie Perdita di udito
  - Penetranza variabile
  - Altre mutazioni cause: non sindromica Sordità; Erythrokeratodermia variabilis
- Proteina
  - gap di giunzione proteine di membrana
  - Espressa in coclea e sciatic nervo
- Clinica: Penetranza variabile
  - Perdita di udito: Middle e Alte frequenze; Tarda insorgenza
  - Polineuropatia
    - Simmetrica
    - Spesso lieve
    - Predominantemente sensorio
    - Debolezza: Pochi pazienti; Distale
    - Elettrodiagnostica studi
      - Lieve rallentamento di motorio e sensorio NCV
      - Lieve riduzione in ampiezzas di SNAP e CMAP
    - Patologia dei nervi: Demielinizzazione in uno paziente
Altro CMT 1 con perdita di udito in alcuni pazienti
- HMSN IA: PMP-22 mutazione puntiforme
- CMT 1X: Connessina-32

HMSN con CNS o Craniale nervo: Dominante, Assonale

HMSN con piramidali caratteristiche (HMSN 5)⁷
l Autosomica Dominante
- Alcuni pazienti con MFN2 mutazioni: H165D
- Clinica
  - Insorgenza: 2a decade o più tardi
  - Debolezza: Distale; gambe > braccia
  - superiori neuroni motori
    - Estensore plantar risposta
    - Riflessi tendinei: Vivaci (60%)
    - spasticità: Alcuni pazienti, ma solitamente lieve
  - Sensoria
    - Perdita: Distale gambe; Simmetrica
    - Dolore: gambe; La maggior parte dei pazienti
  - Progressione
    - Lenta
    - Little disabilità nella maggior parte dei pazienti
    - Qualche paziente in carrozzina by 10 anni
- Laboratorio
  - Elettrofisiologia: Perdita assonale
  - Patologia dei nervi: Perdita assonale
HMSN e sordità
l Autosomica Dominante
- Vedi P₀ mutazione varianti: Demielinizzanti CMT con Sordità
HMSN e Sordità¹⁶
l GJB3 (Connessina 31) ; Cromosoma 1p35.1; Dominante
- Vedi: Connessina-31 Neuropatia demielinizzante
- Genetica
  - Mutazione: D66del
- Clinica
  - Sordità
  - Neuropatia periferica
HMSN e Atrofia ottica (HMSN 6)
l Mitofusina 2 (MFN2) ; Cromosoma 1p36.2; Dominante o sporadica potenziale mutazione
- genetica⁶⁰
  - Tipi di mutazioni: Missenso e nonsenso
  - Mutazioni: R94W; T206I; Q276R; H361Y; R364W; R418X
  - penetranza incompleta di Visione perdita: Q276R
  - Tarda insorgenza Visione perdita: R94W
- MFN2 mutazioni quindi produce: HMSN 2A2
- Atrofia ottica
  - Insorgenza
    - Timecourse
      - Adulto: subacuta
      - Infantile: Progressive
    - Età: 5 a 50 anni
  - Centrali scotoma
  - Color vision: Ridotta
  - Subsequent lenta recupero di Acuità visiva in 60%
  - Pale ottica disks
  - VEP prolungato
- Neuropatia
  - Insorgenza età: Media 2 anni; Gamma 1 a 10 anni
  - Grave
  - braccia e gambe
  - Debolezza
    - Distale > prossimale
    - Corde vocali coinvolgimento: Alcuni pazienti
  - Perdita sensoria
    - Distale
    - Panmodale
    - Non disabilitante
  - Riflessi tendinei: Ridotta nelle gambe o diffusamente
  - Decorso: Progressione to andatura malattie o carrozzina
HMSN e Atrofia ottica, retinopatia, Sordità
l Autosomica Dominante
- Caratteristiche cliniche
  - Grave Visione perdita
    - Insorgenza età 7 a 10
    - To luce percezione solo all'età 30
    - Rossa-Verde discromatopsia
    - Altro dominante atrofie ottiche: Blue-Yellow difetti
  - Asintomatica sensorio neuropatia
    - Distale perdita Sensoria
    - Ridotta riflessi tendinei
  - Perdita di udito
- Laboratorio
  - Elettrodiagnostica: Assonale Sensoria-motor neuropatia

HMSN con CNS o Craniale nervo: Recessive, Neuropatia assonale

HMSN e Agenesi di Corpus Callosum: Andermann Sindrome:
l KCC3 (SLC12A6) ; Cromosoma 15q13-q15; Recessive
- Genetica
  - Mutazione tipo: Proteina troncazioni
  - francese-Canadian mutazione: 2436delG
  - Mutazioni impair funzione di cotrasportoer
  - Knockout topo sviluppo sindrome simile
    - Periferici nervi hanno hypomielinizzazione
    - Normale Corpo calloso: Altro fattori può essere coinvolta in Agenesi
  - Simile locus to SPG (Murillo)
- KCC3 proteina
  - Potassio-Cloro cotrasportoer
  - Localizzazione
    - Cervello e Midollo spinale
    - cellule
      - CNPase positive oligodendroglia in materia bianca
      - Basolateral membrane del coroide plessi epithelial cellule
  - Aumentati attività con cellule gonfi
  - Famiglia
    - Diuretic sensibile catione-chloride cotrasportoers
    - Altro membri
      - Tiazina sensibile Na⁺-Cl^- cotrasportoer (NCC)
      - Na⁺-K⁺-2Cl^- cotrasportoers (NKCC 1 e 2)
  - Glicoproteine: Alte mannosio; Possono essere complesso
- Epidemiologia
  - francese-Canadian: Charlevoix-Saguenay geograficaal focus; 1 in 2,100 nati vivi
  - KCC3 mutazioni quindi trovata in non-francese-Canadian famiglie
- Caratteristiche cliniche
  - Nervi craniali: Simmetrica o Asimmetrica coinvolgimento
    - Ptosi
    - Debolezza facciale
    - Oftalmoplegia: Ridotta upgaze; Altro
  - Neur(on)opathy
    - Motorio
      - Precoce: Ipotonia
      - Grave debolezza: Distale e prossimale
      - Progressive
      - Raramente camminano indipendentemente
    - Perdita sensoria
    - Ariflessia
    - Tremore
  - CNS
    - Cognitive
      - Ritardo mentale
      - Atipica psychosis: Insorgenza nell'adolescenza; Episodica
    - Attacchi epilettici
    - Atrofia ottica
  - caratteristiche dismorfiche
    - Faccia: lunga; Ipertelorismo
    - Brachicefalia; Alte palato arcuato
    - Toes: Sindattilia di 2a e 3a; Overiding 1a
    - Scoliosi
    - Polmonare restrizione
- Laboratorio
  - Elettrodiagnostica: Perdita assonale
    - Assenza sensorio potenziali
    - Lievemente ridotta motor NCV
  - CSF: Proteina lievemente aumentato
- Patologia
  - Agenesi del corpo calloso
    - Parziale o complete (58%)
    - Dovuta un difetto in assoni migrazione attraverso linea mediana
  - Nervi craniali: Rigonfiamenti assonali con pochi neurofilamenti
  - Nervi periferici
    - grossi mielinizzati assoni: Ridotta
    - Rigonfiamenti assonali con pochi neurofilamenti
HMSN, neuropatia ottica ± perdita di udito
l Recessive e collegata al cromosoma X Forma
- Paraplegia spastica quindi riportate in 1 Famiglia
HMSN e sordità
l Autosomica recessiva
- Clinica
  - Polineuropatia
    - Decorso: Insorgenza precoce; Lentamente progressive
    - Debolezza: Distale; braccia e gambe; Simmetrica
    - Sensoria: Ridotta proprioception nelle gambe; + Romberg
  - Sordità sensorioneurale: Congenita
  - Ritardo mentale: Lieve
  - ± Segni piramidali; Atrofia cerebellare
  - Riflessi tendinei: Assenza
- Nervi conduzione
  - Lenta motor Velocità: Median < ulnar
  - Assenza sensorio potenziali
- Patologia
  - L'assenza di α e β grossi mielinizzati assoni
  - Normale: δ e non mielinizzati fibre
- Vedi anche: CMT 2E; Perdita di udito
Vedi anche: Neuropatie ad insorgenza infantile

HMSN con CNS o Craniale nervo: Recessive, Demielinizzanti

HMSN (Demielinizzanti) e perdita di udito (Lom tipo; CMT 4D)
Leucodistrofia metacromatica
l Arylsulfatase A ; Cromosoma 22q13.31; Recessive
- Caratteristiche cliniche
  - CNS: Ritardo mentale; Ottiche Atrofia; spasticità
  - Polineuropatia
    - Giovanile insorgenza Forma: Neuropatia può essere presentazione caratteristica
    - Debolezza: Prossimale e Distale
    - Ipotonia
    - Riflessi tendinei: Diminuita o assenti
    - Perdita sensoria: Lieve; Distale
    - Trattamento: Corticosteroidi Possono produrre sintomatiche benetfit per 2 a 3 anni
  - Laboratorio
    - NCV: Demielinizzazione
      - Rallentato: Variabili Early; Più uniforme con progressive malattie
      - Prolungata F-onde
      - Non blocco di conduzione
    - Nervi Patologia
      - Ipomielinizzazione
      - Metacromatici inclusioni in cellule di Schwann e macrofagi
      - Lamellar o scuro ultrastrutture
    - CSF proteina: Alte
- Escludono la:
  - multipla Sulfatase Carenza (Recessive)
  - Activator Proteina (Prosaposin) Carenza
    l Cromosoma 10q21-q22; Recessive
Galactosylceramide Lipoidosis (Krabbe)
l Galactosylceramide β-galattossidasi ; Cromosoma 14q31; Recessive
- fanciullezza³⁸
  - CNS
    - Ritardo mentale
    - Irritabilità: Pianto eccessivo
    - Ottiche Atrofia
    - Tone: spasticità; Ipertonia (Occasionale ipotonia)
  - Polineuropatia
    - Insorgenza: < 6 mesi
    - Clinica
      - Possono essere presentazione sindrome (Fino ai 25% dei pazienti): Prima CNS
      - Ritardo motorio
      - Ipotonia
      - Ridotta movimenti
      - Riflessi tendinei: Ridotta o assenza
      - Altro CNS caratteristiche sviluppo nel corso di mesi
    - Elettrofisiologia: Neuropatia demielinizzante
      - Velocità di conduzione nervosa: Lenta
      - Latenza distale: Prolungata
      - Blocco di conduzione: Occasionale
      - F-onde risposta: Ritardato o assenza
      - CMAP: Lievemente ridotta ampiezza
    - Biopsia dei nervi
      - Ultrastrutture: Curved tubulare inclusioni in cellule di Schwann citoplasma
      - Luce microscopia: Maggio mostrare pochi caratteristiche della mielina patologia
- Successivamente-insorgenza Forma²⁹
  - Insorgenza
    - Età: > 10 anni; Gamma 13 a 47
    - debolezza degli arti
    - Disturbi dell'andatura
  - Midollo spinale
    - spasticità: gambe e Vescica
    - Riflessi tendinei: Vivaci o assenza
  - Polineuropatia: Predominantemente motor
    - Possono essere asimmetrico
    - Debolezza
      - Precoce: Distale; Mani e piedi
      - Successivamente: Prossimale; Insufficienza respiratoria; Lingua
    - Pes cavus
    - Fascicolazioni: Muscoli prossimali
    - Decorso: Progressive nel corso di anni
  - Altro CNS segni
    - Disartria
    - Atrofia ottica
    - Atassia
    - Demenza
  - Genetica
    - La maggior parte mutazioni in regioni codificante per 50 kDa subunità
    - Occasionale mutazioni in 30 kDa subunità
- Laboratorio
  - CSF: Proteine alte
  - Elettrofisiologia: Neuropatia demielinizzante; NVC lenta
  - MRI: Tratto corticospinale e periventricolare demielinizzazione
- Patologia
  - Mielina
    - Ipomielinizzazione degli assoni: Uniformemente thnella fogli mielinici nella maggior parte degli assoni
    - Alcuni pazienti con demielinizzazione e bulbi a cipolla
  - Inclusioni
    - Localizzazioni: cellule di Schwann; Histiocytes
    - Struttura
      - Sagoma: diritta o Leggermente curved, Crystalloid e Prismatic
      - Contenente: Chiari e empty on paraffin e ultrastrutture
  - Perdita assonale
Glicoproteina carente di carboidrato sindrome

Refsum Sindromi

Refsum malattie: ad insorgenza infantile (< 20 anni) : Classic Form
l fitanolo-CoA Hydroxylase ; Cromosoma 10pter-p11.2; Recessive
- PHYH mutazioni genetiche
  - Missenso il più comune
  - La maggior parte mutazioni inactivate funzione enzimatica
  - Alcune mutazioni produce proteina con normale attività, ma difettose targeting to perossisomi
- fitanolo-CoA Hydroxylase
  - Enzima funzione: Converte phytanoyl-CoA to 2-hydroxyphytanoyl-CoA
    - fitanolo-CoA + 2-ossoglutarato + O₂ = 2-hydroxyphytanoyl-CoA + succinato + CO₂
    - 1a passo nel α-ossidazione di acido fitanico
  - localizzazione subcellulare: Perossisomi
  - Localizzazione cellulare: fegato, reni, e Cellule T
  - Deficiente nel fegato nella sindrome di Zellweger
- Insorgenza
  - Night CECITA'
  - 5 a 20 anni di età
- Neuropatia demielinizzante
  - Distribuzione di segni: Simmetrica; Distale progressione to Prossimale
  - Debolezza: Distale; gambe > braccia
  - Perdita sensoria: Vibrazioni e Propriocezione > Dolore e Temperatura
  - Riflessi tendinei: Ridotta o assenza
  - Nervi dimensione: Ingranditi in alcuni pazienti
  - Decorso
    - Maggio presenti subacutely over settimane
    - Progressive o Recidevante
  - Nervi conduzione : Molto lenta motorio e sensorio Velocità (Alcune < 10 M/s)
  - CSF Proteina: Molto Alte
  - Patologia dei nervi
    - Ipertrofia: Prossimale > distale
    - Bulbi a cipolla: grossi
    - Assoni mielinizzati: Ridotta numeri
    - Ultrastrutture: Inclusioni in cellule di Schwann citoplasma
- Nervi craniali
  - Anosmia
  - Sordità
- CNS
  - Clinica: Atassia
  - Patologia: Ridotta numeri delle cellule di Purkinje e Neuroni in oliva inferiore, Dentate, Vestibular, Coclear e Rossa nuclei
- retinite pigmentosa
  - granulare
  - Concentric costrizione di Visione campi
  - Ridotta ERG
- Sistemico
  - Cardiaco Insufficienza: Può causare la morte improvvisa; Insorgenza dopo fanciullezza
  - Ichthyosis
  - Il diabete
  - Scheletro: Corta 4a metatarsal; Epiphyseal displasia; Sindattilia
- Biochimica
  - elevata serico acido fitanico (Branched catena acidi grassi)
  - Ridotta ossidazione di acido fitanico nei fibroblasti
  - Perosossisomi disfunzione
- Trattamento: Basso acido fitanico dieta
Refsum malattie: Adolescent o giovani adulti (Tipica Form)
l PEX7 ; Cromosoma 6q22-q24; Recessive
- PEX7 mutaziones³⁵
  - Refsum malattie
    - Composizione eterozigoti: 1 Mutazione con lieve effetto in ogni paziente
    - Y40X; 12-18dupGTGCGGT Frameshift; T14P
  - Mutazioni causano anche: rizomelica Condrodisplasia puntata tipo 1
- Proteina: Perossina 7
  - Funzione: Import nella perossisoma di proteine contenente perossisomici segnali bersaglio tipo 2 (PTS2)
- Insorgenza: 2a to 4a decade
- Clinica
  - Atassia
  - Polineuropatia
    - Perdita sensoria
    - Debolezza
    - Ingrandimento dei nervi
  - Anosmia
  - Retinite pigmentosa
  - Scheletro: Corta 5o metacarpal; Pes cavus
- Laboratorio
  - Plasmalogen sintesi: Deficiente
Refsum's: ad insorgenza infantile
l Perossina-1 (PEX1) ; Cromosoma 7q21-q22; Recessive
- Proteina
  - Richiesta per perossisomica matrice importare le proteine
- Genetica
  - mutazione omozigote (Gly843Asp) trovata in
    - Infantile Refsum's e 1 paziente con neonatale adrenoleucodistrifia (NALD)
  - Heterozygosity per questa mutazione (? altre mutazione) trovata in
    - Zellweger's; Neonatale Adrenale leucodistrofia; Infantile Refsum's
- Clinica
  - Ritardo mentale
  - Neuropatia: Demielinizzanti
  - Sordità
  - Retinite pigmentosa
  - GI: Epatomegalia; Steatorrhea
  - Scheletro: Dismorfismo facciale; Crescita insufficiente; Osteopenia
- Biochimica
  - Hypocolesteroloemia
  - Accumulazione di acido fitanico, pipecolic acido, molto lunghezza catena acidi grassi
- Patologia
  - CNS: leucodistrofia
  - Perossisomi: Ridotta o assenza
Insorgenza adulta Refsum's con pipecolicacidemia
l ? Perosossisomi malattie; Cromosoma 10p; Recessive

HMSN con CNS o Craniale nervo: collegata al cromosoma X, Demielinizzanti

HMSN con segni piramidali e materia bianca cerebrale lesions⁴⁰
l Semi-Dominante

Epidemiologia
- giapponese Famiglia: 3 gravi maschi, 2 lieve femmine
Genetica: No specifico X-collegamento definiti
Insorgenza
- Età: Adulto, 3a decade
- Sintomi: Disturbi dell'andatura
Clinica
- Debolezza: Distale; Mani e piedi
- Degenerazione: Distale; Mani e piedi
- superiori neuroni motori segni
  - spasticità: gambe > braccia
  - Plantar responces: Estensore
- Riflessi tendinei
  - Ankles: Assenza
  - Altro: Vivaci
- Perdita sensoria: Distale; Panmodale
- Nervi craniali: Normale
Laboratorio
- Elettrofisiologia
  - NCV: 13 a 36 M/s
  - CMAPs: Assenza o ridotta ampiezza
  - SNAP ampiezza: Ridotta o assenti
  - Evocate potenziali: anormale centrale somatosensory e motor percorsi
- Biopsia dei nervi: Non-diagnostico
- MRI: Hyperintense lesioni inperiventricular materia bianca
Femmine eterozigote: Più lieve della maschi
- Insorgenza: Adulto
- Clinica
  - Degenerazione e debolezza
    - gambe
    - Distale
  - superiori neuroni motori
    - Andatura: Lievemente spastica
    - Plantar riflessi: Estensore
  - Riflessi tendinei
    - Ankles: Assenza
    - Altro: Vivaci
- Elettrodiagnostica
  - NCV: 22 a 48 M/s

Ereditarie Neuropathies - Altro

α-metilacil-CoA racemasi (AMACR) carenza
l AMACR

; Cromosoma 5p13.2-q11.1; Recessive

Enzima funzione
- Localizzazione: Perosossisomi
- Metaboliche: β-ossidazione percorso di una catena ramificata acidi grassi
- Mutazioni puntiformi produce inattivo proteine
Epidemiologia: 4 pazienti sporadici identificate
Insorgenza
- Infantile to Precoce adulti
- Encefalopatia
Clinical²⁴
- Polineuropatia
  - Insorgenza adulta: Neuropatia presenti in 2 pazienti adulti ma probabilmente non i bambini
  - Debolezza: gambe > braccia
  - Perdita sensoria
  - Elettrofisiologia
    - Perdita assonale in 2 pazienti; Demielinizzazione in un altro
    - Sensoria e Motorio coinvolgimento
- CNS: Variabilmente presenti
  - Paraparesi spastica
  - Ritardo nello sviluppo (Lieve): Difficoltà ad apprendere
  - Attacchi epilettici
  - Encefalopatia: Episodica
- Retinite pigmentosa
Laboratorio
- Pristanic acido (a ramificata catena acidi grassi) in plasma: Aumentati
- C27-bile-acido intermedi in plasma: Ridotta
- AMACR attività assenti nei fibroblasti

HMSN con formazione di minifascicoli e 46XY Pure Gonadal Dysgenesis²⁵
l Sporadica vs. Recessive

Epidemiologia: Singola giapponese paziente

dal K Sugie
Genetica: Normale SRY e DHH geni
Insorgenza: 39 anni; Distale intorpidimento e debolezza
Clinica
- Neuropatia
  - Debolezza: Distale; Moderate; braccia e gambe
  - Sensoria: Distale; Panmodale; Grave
  - Riflessi tendinei: Assenza
- Gynecological
  - Breasts: Poorly sviluppato
  - Pubic capelli: Sparse
  - Vagina: Blinded
  - Uterus: Immature
  - Gonads: Streak
- CNS: Normale
Laboratorio
- Hormones: LH e FSH alto; Testosterone e Estradiol basso
- Elettrofisiologia
  - SNAPs: Assenza
  - Motorio: CMAP sottili; moderatamente abbassata NCV
  - EMG: Denervazione
- Patologia dei nervi
  - Minifascicoli: 60 sottili fascicles in sural nervo
  - Assonale densità: Ridotta sottili e grossi mielinizzati fibre; Normale non mielinizzati assoni
  - fogli mielinici: Sottile
  - Perineurial cellule: anormale lamina basale
Vedi anche: Polineuropatia con Minifascicoli, 46,XY disgenesi gonadiale e ritardo mentale

HMSN con Congenita vertical talus⁴⁹
l HOXD10 ; Cromosoma 2q31; Dominante

Epidemiologia: Singola Northern Nuove York bianchi Famiglia; italiane discendenti
Genetica: Mutazione missenso; M319K
Clinica
- Congenita vertical talus (CVT; Rocker-bottom foot)
  - Rigid dorsale dislocation di navicular over collo di talus
  - Bilaterale o Unilaterale
- Neuropatia
  - Insorgenza precoce
  - Lieve
  - Piedi solo
  - Possono essere asimmetrico
Laboratorio: Non disponibile

Vedi anche: Neuropatie ad insorgenza infantile

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Support gruppi

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Riferimenti
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26 gennaio 2007

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