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Traduzione di Natale Marzari Home, Ricerca, Indice alfabetico, Collegamenti, Patologia, Molecole, Sindromi, Muscoli, Giunzioni neuromuscolari, Nervi, Spinale, Atassia, Anticorpi e Biopsia, Informazioni per i pazienti

Traduzione del 31 dicembre 2010

CONCETTI BASE   Recettore dell'acetilcolina (AChR)   AChR struttura   Subunità AChR mutazioni: α; β; e; δ   Giunzione neuromuscolare (NMJ)     Normale     Presinaptica     Postsinaptica DISTURBI NMJ ACQUISITI    Botulismo   Miastenia grave     Autoimmunitaria     Fanciullezza     Indotta da farmaci     Neonatale: Transitoria     Oculare     Anti-MuSK anticorpi positiva     Anti-AChR anticorpi negativa     Timoma     Animali domestici   Sindrome miastenica (Lambert-Eaton)   Tossine di serpente velenoso Molecole sinaptiche e postsinaptiche  delle NMJ

DISTURBI DELLE NMJ CONGENITE E FAMIGLIARI 2   Sindromi MG congenite: Caratteristiche generali     Cliniche     Localizzazione molecolare     AChR: Anormalità cinetiche   Difetti presinaptici     MG congenita + apnea episodica (infantile famigliare): ChAT; 10q11     Paucità delle vescicole sinaptiche e ridotto rilascio quantico     Simile alla Lambert-Eaton congenita     Atassia episodica 2: CACNA1A; 19p13     Ridotto rilascio quantico   Difetti della lamina basale sinaptica     Acetilcolinesterasi (AChE) carenza alle NMJ: ColQ; 3p25     Laminina β2 (LAMB2) carenza: 3p21   Difetti postsinaptici: Disturbi da AChR; Subunità α, β, δ, e     Anormalità cinetiche nella funzione degli AChR       Numero ridotto degli AChR alle NMJ           Sindromi dei canali AChR lenti: Aumento della risposta agli ACh                 Ritardata chiusura del canale: Mutazioni AChR                 Ripetuta riapertura del canale: Mutazioni AChR           Sindromi dei canali AChR veloci: Risposta ridotta agli ACh                 Disturbo cinetico a modo di interruttore: Subunità AChR e                 Anormalità del controllo: Subunità AChR α o subunità e                 Artrogriposi: Subunità AChR δ           Vedi anche: Disturbi della subunità e       Numero normale degli AChR alle NMJ: Risposta ridotta agli ACh               Sindrome dei canali rapidi: Bassa affinità ACh degli AChR; Subunità AChR e               Sindrome dei canali rapidi: Ridotte aperture dei canali; Subunità AChR α               Alta conduttanza e veloce chiusura degli AChR       Aumento del numero degli AChR alle NMJ               Sindrome dei canali AChR lenti: Subunità AChR βL262M     Nessuna anormalità cinetica nella funzione degli AChR         Numero ridotto degli AChR alle NMJ                Mutazioni AChR                     Solitamente: Subunità e: 17p13                     Raramente altre subunità: α; 2q24, β; 17p12, δ; 2q33     Sindromi artrogriposi         MG congenita ricorrente: Anticorpi materni contro gli AChR fetali         Sindrome dello pterigio multiplo (Escobar): Mutazioni Subunità AChR γ   Difetti postsinaptici: Altri     Agrina: 1pter     MuSK: 9q31     Carenza di plectina: Plectina; 8q24     Rapsyna: 11p11     Debolezza + apnea episodica e disfunzione bulbare: SCN4A; 17q35     Dei cingoli degli arti MG; famigliare: Dok-7; 4p16     Dei cingoli degli arti MG + aggregati tubulari     Miopatia letale congenita: Contactina 1; 12q11   Altre sindromi MG ereditarie     MG congenita       MG congenita benigna e malformazioni facciali: Rapsyna       MG congenita + acquisite       Altre     Immunitaria famigliare

Di Posey e Spiller Affaticamento (Ptosi) in un paziente con MG

Stimolazione nervosa ripetitiva: Decremento

Miastenia grave: Autoimmunitaria

• Caratteristiche cliniche
  • Debolezza
    • Extraoculare
    • Bulbare
    • Generalizzata
    • Distale
  • Affaticamento
  • Età di insorgenza
    • Fanciullezza
    • Adulti: Iniziale e picchi successivi
• Diagnosi differenziale
• Patofisiologia: Alterazioni postsinaptiche 
  • Numero ridotto dei recettori dell'acetilcolina (AChR)
  • Danneggiamento delle membrane postsinaptiche
  • NMJ piccole
• Esami diagnostici
  • Tensilon
  • Anticorpi serici
    • IgG vs AChR
    • IgG vs MuSK
    • Anti-striazionale
      • Timoma associazioni
      • Titina
      • Recettore rianodina
    • Altre
  • Stimolazione nervosa ripetitiva (RNS): Decremento
    • Esame dei muscoli prossimali e facciali
  • EMG di singola fibra: Tremolio aumentato
• Varianti
  • Insorgenza adulta
    • Iniziale
    • Successiva
  • Insorgenza nella fanciullezza
    • Artrogriposi: Ricorrente congenita
    • Neonatale: Transitoria
  • Oculare
  • Indotta da farmaci
  • Negativa agli anti-AChR Ab negativa: Nessun anti-anticorpo AChR
  • Debolezza focale
    • Oculare
    • Distale: Mani > piedi
    • Insufficienza respiratoria
    • Bulbare
  • Sindrome dei canali lenti: Acquisita
  • Miopatie infiammatorie brachio-cervicali
  • Componente ereditaria della MG immunitaria 
    • MG + iperplasia timica
    • MG immunitaria familiare
  • Animali
• Associazioni
  • Genetica e tipi HLA
  • Farmaci
  • Gravidanza
  • Disturbi sistemici
  • Patologia timica
    • Timoma: Pazienti con più di 30 anni
    • Iperplasia
  • Tiroide: Iper e ipofunzione
  • CK serica alta
    • Polimiositi
    • Malattia dei muscoli increspati
• Trattamento
  • Inibitori AChE e immunosoppressione
  • Disturbo immunitario: Strategie di trattamento

Sindrome miastenica (Lambert-Eaton; LEMS): Autoimmunitaria

Anticorpi Caratteristiche cliniche Elettrofisiologia Epidemiologia Neoplasmie Sottogruppi Trattamento Vedi anche   Sindrome LEMS congenita

LEMS: Incremento dopo esercizio Di M Al-Lozi

• Epidemiologia ¹⁷
  • Prevalenza: 1 ogni 100.000
  • Rapporto al sesso: Nei maschi leggermente più comune che nelle femmine
• Caratteristiche cliniche
  • Insorgenza
    • Età
      • Gamma = 7 ÷ 80 anni
      • Insorgenza più giovane: Non neoplasmia associata
      • Fanciullezza: 5%
    • Debolezza (82%), specialmente gambe
    • Solitamente precede il cancro: > 80%
  • Debolezza
    • Prossimale > distale
    • Gambe (98%) e braccia (82%)
    • Collo (30%)
    • Respiratoria (15%): Raramente grave
    • Bulbare: Disfagia (22% ÷ 56%); Disartria (Fino al 80%)
    • Migliora con: Breve esercizio sostenuto
    • Può peggiorare con: Esercizio sostenuto; Calore o febbre
    • Affaticabilità (33%)
  • Coinvolgimento dei muscoli extraoculari
    • Ptosi: Occasionali (30% ÷ 50%)
    • Diplopia, Sintomatica (~ 40%): Transitoria
    • Limitazione dei movimenti oculari: Raramente o non presenti alla presentazione o alla esaminazione
    • Esclude: Concorrenza della miastenia grave
  • Dolore muscolare: Occasionale
  • Neuropatia sensoria: Distale; Simmetrica
  • Neuropatia dell'autonomo
    • Associazione più forte con il cancro che con la LEMS
    • Secchezza: Bocca > occhi
    • Impotenza: Maschi
    • Visione sfocata
    • Altro (10% ÷ 50%): Vescica; Stitichezza ostinata; Ipoidrosi
  • Riflessi tendinei
    • A riposo: Diminuiti o assenti (90%)
    • Riappaiono dopo: Breve contrazione volontaria massimale; ripetuta percussione tendinea 
  • Sindromi neurologiche associate
    • CNS
      • Atassia (5% ÷ 10%)
      • Encefalopatia
      • Più comuni nella LEMS paraneoplastica 
      • Sindromi anti-Hu
    • Perdita di peso (24%)
    • Prodromo "Virale" (34%)
  • Esacerbazione della LEMS da farmaci: Occasionale
    • Agenti bloccanti le giunzioni neuromuscolari
      • Per intervento chirurgico
      • Tossine botuliniche
    • Antibiotici: Aminoglicosidi; Fluorochinoloni, Ofloxacina
    • Magnesio
    • Bloccanti dei canali Ca⁺⁺: Diltiazem, Verapamil
    • Sostanze di contrasto IV: Iodinate
    • Vareniclina (Chantix).
  • Differenze dalla miastenia grave¹²
    • La LEMS non inizia mai con debolezza oculare
    • La LEMS solitamente causa debolezza nelle gambe > braccia
• Sottogruppi della LEMS ⁵
  • LEMS senza neoplasmia (SCLC)
    • Epidemiologia
      • Maschi (50%) = Femmine (50%)
      • Età media: 49 anni e mezzo
      • 40% delle LEMS
    • Debolezza
      • Più confinata ai prossimali delle gambe
      • Molti con qualcosa nelle braccia
    • Autonomo: Bocca secca (84%); disfunzione erettile; Costipazione
    • Decorso: Progressione lenta con aspettativa di vita normale
    • Immunosoppressione (Corticosteroidi + ..)
      • Miglioramento nella maggior parte dei casi
      • Immunosoppressione continua necessaria nella maggior parte dei casi
    • Migliore prognosi con miglior quadro clinico all'insorgenza
    • Nessuna correlazione con: Titolo anticorpale anti-P/Q-VGCC; Dimensione dell'aumento alla RNS
    • Il Linfoma può essere scoperto nel decorso (6%)
    • Disturbi immunologici associati
      • Frequenza: 27%
      • Tipi comuni: Miastenia grave; Anemia perniciosa; Tiroide;
          Lupus eritematoso sistemico; Malattia celiaca; Vitiligine; Diabete
    • HLA associata: DR3-B8
  • LEMS con neoplasmia
    • Epidemiologia
      • Maschi (70%) > femmine (30%)
      • Età media: 58 anni
      • Con trascorsi di fumatore
      • Frequenza nei pazienti con cancro polmonare a piccole cellule
        • LEMS clinica: 0,4% ÷ 4%
        • Anticorpi VGCC: 8%
    • Clinica
      • Progressione: Più rapida ²²
      • Debolezza
        • Insorgenza: Prossimale nelle gambe
        • Comune progressione: Alle braccia e distale nelle gambe
        • Insufficienza respiratoria più comune
        • Disartria
      • Perdita di peso: Più comune
      • Autonomo: Bocca secca; Impotenza
      • Accorciamento dell'aspettativa di vita: Probabilmente correlata alla neoplasmia
      • CNS: Atassia più comune (9%)
    • Laboratorio
      • Disturbi immunologici associati: 6%
      • ESR: Alta
    • Neoplasmia associata
      • Specialmente cancro polmonare a piccole cellule
      • Può essere meno maligna: Lunga sopravvivenza più comune ²³
  • LEMS senza anticorpi anti-(VGCC) ¹³
    • Frequenza: 15% dei pazienti LEMS
    • Caratteristiche cliniche: Simili al gruppo positivo agli anticorpi
    • Minore associazione al cancro polmonare a piccole cellule: 12% vs 60% con anticorpi
    • Sopravvivenza in presenza di SCLC: Più breve che nei pazienti positivi agli anticorpi
    • Le IgG seriche riducono il contenuto quantico dei potenziali delle placche finali
• Patofisiologia: Disturbo presinaptico
  • Numero ridotto dei canali P/Q Ca⁺⁺ ai terminali presinaptici
  • Ultrastruttura: Ridotte le zone attive delle particelle ai terminali presinaptici
  • Fisiologia
    • Ridotto flusso del K⁺ stimolato Ca⁺⁺ dentro i terminali presinaptici ®
    • Ridotto rilascio del Ca⁺⁺ dipendente dal quantitativo di ACh 
• Anticorpi serici
  • IgG vs canali del calcio controllati dal voltaggio (VGCC)
    • Frequenza nella LEMS
      • Generale: 85%
      • Cancro + LEMS: 98%
      • Nessun cancro: 80%
    • Più comune con decrementoo a ritmo di stimolazione lento
    • Falsi positivi: Ipergammaglobulinemia; Disturbi del fegato cronici; Infezioni
    • Normale popolazione: < 3%
    • Obiettivo antigeni
      • Canali Ca⁺⁺ tipo P/Q (85%): Subunità α_1A; Specialmente domini II e IV
      • Canali Ca⁺⁺ tipo N (35%): ? Subunità α_1B
  • Altre associazioni con anticorpi sierici
    • Decarbossillasi dell'acido glutamico (24%)
    • Tiroide (21%)
    • Cellule parietali (14%)
      
    • Hu (3%)
    • AChR nicotinica muscolare (10%)
    • Sinaptotagmina (20%)
    • AChR muscarinici M1
    • Anticorpi SOX1 ²⁷
      • Presenti
        • Pazienti LEMS con associata neoplasmia polmonare a piccole cellule (64%)
        • IgG vs canali del calcio controllati dal voltaggio (50%)
      • Non presenti: Pazienti LEMS senza SCLC (0%)
      • Modello di colorazione cerebellare: Nuclei di Bergmann nella glia (AGNA)
      • Altre associazioni
        • Hu Ab (32%)
        • Cancro delle piccole cellule polmonari solamente (22%);
        • Canale K⁺ controllato dal voltaggio Ab
• Elettrofisiologia
  • Stimolazione nervosa ripetitiva
    • Incremento
      • Dopo RNS rapida (50 Hz), o
      • Contrazione muscolare sostenuta
      • Prolungata dal raffreddamento
      • Muscoli con il maggior incremento dopo 10 sec contrazioni massimali volontarie
      • Più specifica per la LEMS
        • > 60% ÷ 100% in numerosi muscoli
        • > 400% in un muscolo
        • Muscoli: Abductor digiti minimi; Abductor policis brevis; Anconeus
    • Decremento alla RNS lenta (5 Hz): Specialmente nei muscoli piccoli delle mani
  • CMAP di piccola ampiezza
  • Microfisiologia
    • Blocco dei canali Ca⁺⁺: Più comune P; Spesso Q; N minoranza di casi
    • Ridotto rilascio quantico di acetilcolina dal terminale nervoso presinaptico
• Tumore
  • Clinica: Vedi sottogruppi LEMS
  • Frequenza dell'associazione con la neoplasmia
    • Generale: 50% ÷ 60%
    • Con fattori di rischio: Fino al 100%
  • Fattori di rischio: Fumo; Aumento di età (> 50 anni)
  • Neoplasmie associate
    • Cancro polmonare a piccole cellule
      • La più frequente neoplasmia associata
      • LEMS clinica: 3% ÷ 5% dei pazienti con SCLC
      • IgG seriche leganti ai VGCC: 10%; 8% al canale del calcio di  tipo P
      • Quasi tutte le SCLC con LEMS hanno una storia di fumo
    • Linfoproliferativa: Sarcoma delle cellule del reticolo; Leucemia delle cellule T; Linfoma; Malattia di Castleman
    • Altre associazioni possibili : Polmonare non a piccole cellule; Prostata; Timoma; Carcinoma a cellule di Merkel
  • Tempi della associazione alla neoplasmia
    • Solitamente (80% ÷ 90%): La LEMS insorge 6 mesi ÷ 5 anni prima della scoperta della neoplasmia
    • La neoplasmia viene trovata solamente in seguito
      • Frequenza: 10%
      • Più frequentemente: < 1 anno; Gamma 1 ÷ 41 mesi
  • Procedura: CT o MRI al torace 
    • Se la neoplasmia non viene trovata alla esaminazione iniziale: Ripeterla dopo 3 mesi, quindi ogni anno x i 5 anni successivi
    • Raggi x al torace: Non sensibile
    • FDG-PET: Può identificare ulteriori casi
• Trattamento: Spesso beneficia 
  • Farmacologico
    • Diaminopiridina 3,4: 20 mg tid
    • Uso compassionevole di Jacobus (Telefono: 609-921-7447; Fax: 609-799-1176)
    • ± Piridostigmina
  • Immunosoppressione
    • Farmaci anti-Cellule T
      • Prednisone
      • Ciclosporina A
    • Sostituzione del plasma
    • IV Ig
  • Trattamento della neoplasmia
• Vedi anche: Sindrome della MG congenita assomigliante alla LEMS
• Modello sperimentale
  • Immunizzazione con la regioni extracellulare (collegante S5-S6) del dominio III dei canali Ca⁺⁺ P/Q ¹ 

SINDROMI MIASTENICHE CONGENITE

• Clinica
  • Insorgenza: Spesso infanzia o fanciullezza
  • Successivamente con: Alcune sindromi dei canali lenti e miastenia familiare dei cingoli degli arti
  • Debolezza
    • Oculare; Bulbare; Respiratoria; Generalizzata
    • Estensori di polsi e dita: Pazienti più anziani con carenza di AChE nelle placche terminali e sindromi dei canali lenti
    • Coinvolgimento oculare più lieve: carenza di AChE nelle placche terminali e sindromi dei canali lenti
    • Riflessi pupillari allo stimolo luminoso ritardati: carenza di AChE nelle placche terminali
    • Riflessi tendinei ridotti: carenza di AChE nelle placche terminali; sindromi dei canali lenti (Grave); CMG di Lambert-Eaton
  • Affaticamento e fluttuazione dei segni: Specialmente nella MG + apnea episodica
  • Apnea episodica nella fanciullezza 
    • MG + apnea episodica
    • Sindromi dei canali rapidi
    • Mutazioni Rapsyna
    • Mutazione della subunità δ dei AChR (E381K)
  • Artrogriposi
    • MG congenita ricorrente: Anticorpi materni contro AChR fetali
    • Sindrome dello pterigio multiplo (Escobar): Mutazioni della subunità y delle AChR
  • Progressione
    • Solitamente: Lenta o nessuna nell'adolescenza o nell'età adulta
    • Maggior progressione: Sindrome dei canali lenti; Carenza di acetilcolinesterasi
• Anticorpi contro AChR: Assenti
• Esame Tensilon: Spesso positivo
  • Negativo: Carenza di AChE nelle placche terminali
• Elettrofisiologia
  • Decremento alla stimolazione nervosa ripetitiva
    • Comune con stimolazione a 2Hz
    • Assente con CMG con apnea episodica se asintomatica
  • CMAP ripetitivi al singolo stimolo
    • Carenza di AChE nelle placche terminali
    • Sindromi dei canali lenti
    • Pazienti che stanno assumendo alte dosi di Inibitori AChE
  • Decremento alla RNS non corretta con edrofonio: carenza di AChE nelle placche terminali
• Morfologia
  • NMJ
    • Nessun IgG o complemento alle NMJ
    • Molte regioni delle placche terminali piccole: Sindromi dei canali lenti; Sindromi da carenza di AChR
    • Assenza della colorazione AChE: Carenza di AChE nelle placche terminali
    • Numero ridotto delle pieghe giunzionali nelle membrane postsinaptiche
    • Esaminazione molecolare delle NMJ: AChE, AChR, agrina, laminina B₂, utrofina, rapsina 
  • Muscoli: Predominanza delle fibre muscolari di tipo I; Atrofia delle fibre muscolari di tipo II
• Trattamento
  • Farmaci anti-AChE: Non efficaci nella carenza di AChE
  • Diaminopiridina 3,4: La più efficace nelle sindromi dei canali rapidi
  • Chinidina: Efficace principalmente nelle sindromi dei canali lenti

• Presinaptiche
  • Difetti nel rilascio quantico evocato della acetilcolina (ACh) o nella risintesi della ACh (mutazioni ChAT)
  • Frequenza: 8%
• Lamina basale sinaptica
  • Difetti causati da mutazioni in
    • Coda collagena delle AChE: Frequenza 16%
    • Laminina β2
• PostSinaptiche
  • La maggior parte causata da mutazioni elle subunità delle AChR
  • Altre: Sindromi causata da mutazioni plectina o rapsina
  • Frequenza: 76%

• MG congenita con apnea episodica (infantile famigliare)
• Paucità of vescicole sinaptiche e ridotto rilascio quantico
• Ridotto rilascio quantico ¹⁶
• Simile alla Lambert-Eaton congenita
• Atassia episodica 2

• Carenza di acetilcolinesterasi (AChE) 
• Carenza di laminina β2 (LAMB2)

• Anormalità cinetiche nella funzione degli AChR
  • Numero ridotto degli AChR alle NMJ
    • Aumento della risposta agli ACh: Sindromi dei canali AChR lenti
      • Ritardata chiusura del canale*
      • Ripetuta riapertura del canale*
    • Riduzione della risposta agli ACh
      • Sindrome dei canali rapidi: Anormalità cinetica a modo di interruttore*
        
      • Sindrome dei canali rapidi: Anormalità del controllo*
    • Vedi anche: Disturbi della subunità e
  • Numero normale degli AChR alle NMJ
    • Risposta ridotta agli AC
      • Sindrome dei canali rapidi: Bassa affinità ACh degli AChR*
      • Sindrome dei canali rapidi: Ridotta probabilità dell'apertura del canale*
        
      • Alta conduttanza e veloce chiusura degli AChR
  • Aumento del numero degli AChR alle NMJ
    • Sindrome dei canali AChR lenti: βL262M*
• Nessuna anormalità cinetica nella funzione degli AChR
  • Numero ridotto degli AChR alle NMJ*
    • Mutazioni AChR
      • Solitamente subunità e
      • Rare: Subunità α, β, δ

• Mutazioni rapsina: Causano riduzione del numero di AChR alle NMJ
• Carenza di plectina

• MG congenita benigna e malformazioni facciali
• MG congenita: Altro
• Immunitaria famigliare
• MG dei cingoli degli arti: Famigliare

• Sindromi dei canali lenti
  • Ereditarietà: Dominante; Occasionalmente recessiva
  • Mutazioni: Subunità AChR
  • Fisiologia del canale: Aperto per tempo prolungato
    • Correnti alle placche terminali: Diminuzione lenta
    • Tempo di apertura del canale: Prolungato
    • Stato di apertura: Stabilizzato
    • Stato di chiusura: Destabilizzato
    • Meccanismi dell'anomalia
      • Affinità degli AChR per per la ACh: Aumentata
      • Tempi di apertura del canale AChR (β): Aumentati
      • Tempi di chiusura del canale AChR (α): Diminuiti
  • Clinica e Patologia: Sindromi dei canali lenti
• Sindromi dei canali rapidi
    l Recettore acetilcolina subunità α ; Cromosoma 2q24-q32; Recessiva
    l Recettore acetilcolina subunità δ ; Cromosoma 2q33-q34; Recessiva
    l Recettore acetilcolina subunità e ; Cromosoma 17p13-p12; Recessiva
  
  
  • Ereditarietà: Recessiva
  • Effetti della mutazione: Perdita di funzione
  • Conseguenze della mutazione dei canali rapidi smascherata dalla assenza di mutazione in altri alleli 
  • Fisiologia del canale
    • Correnti alle placche terminali: Diminuzione rapida
    • Tempo di apertura del canale: Breve
    • Stato di apertura: Destabilizzato
    • Stato di chiusura: Stabilizzato
    • Meccanismi dell'anomalia
      • Diminuita affinità degli AChR per per la ACh
      • Aumentata affinità degli AChR per per la ACh con brevi tempi di apertura (δ)
      • Diminuiti tempi di apertura del canale AChR (β)
      • Aumentati tempi di chiusura del canale AChR (α)
      • Anomalie cinetiche a modo di interruttore degli AChR 
  • Specifiche anormalità dei canali: Breve, o ridotta, attivazione dei canali dovuta a numerosi meccanismi
    • Diminuita affinità per per la ACh
      • Mutazione eP121L 
        • Effetto della mutazione: Ridotta affinità per la ACh degli AChR nello stato aperto
        • Localizzazione
          • Dominio extracellulare della subunità e
          • Vicino al sito di legame legante ACh formato dalle subunità α ed e
        • Fisiologia: Apertura del canale rallentata
        • Fenotipo clinico: MG moderatamente grave
      • Mutazione eD175N 
        • Effetto della mutazione: Ridotta affinità per la ACh degli AChR nello stato chiuso; Danneggia l'efficienza del controllo
        • Localizzazione: Vicino al sito di legame legante ACh formato dalle subunità  α ed e
      • Mutazione δE59K 
        • Effetto della mutazione: Ridotta affinità degli AChR per per la ACh
        • Localizzazione: Vicino al sito di legame legante ACh formato dalle subunità α e δ
        • Fenotipo clinico: Molteplici contratture delle articolazioni congenite; Sofferenza respiratoria neonatale
    • Meccanismo di controllo del canale anormale
      • Mutazione eN182Y 
        • Effetto della mutazione: Aumenta l'affinità della ACh lo stato di riposo chiuso
        • Fenotipo clinico: MG moderatamente grave
      • Mutazione αV285I 
        • Localizzazione: Dominio transmembrana M3 della subunità α
        • Effetto della mutazione: Danneggia l'efficienza del controllo
        • Fenotipo clinico: MG lieve
      • Mutazione eR311W
      • Mutazione αA411P 
        • Cinetica di controllo eterogenea
        • Localizzazione: Elica anfipatica della lunga ansa citoplasmatica
        • Fenotipo clinico: Da lieve a moderata MG
    • Cinetica anormale a modo di interruttore: Mutazione e1254ins18 nella ansa citoplasmatica della subunità e
    • Ridotta probabilità dell'apertura del canale dopo il legame ACh 
      • Mutazione αV132L ¹⁵
        • Danneggia il legame ACh agli AChR nello stato di riposo chiuso
        • Decrescente affinità al legante per il secondo passo legante alla piega 30
        • Insufficiente efficienza del controllo solamente a 2 pieghe: Una mutazione simile nella subunità δ degli AChR danneggia il controllo
        • Localizzazione: Ansa del dominio Cys della subunità α
        • Fenotipo clinico: Sindrome MG dei canali rapidi più grave 
          • Debolezza generalizzata
          • Insufficienza respiratoria
    • Sindrome dei canali rapidi con artrogriposi: subunità δ
    • Ridotta espressione degli AChR nelle proprietà dei canali rapidi
  • Comunemente sviluppa episodi di apnea pericolosi per la vita nell'infanzia
  • Correlazioni cliniche
    • Malattia lieve: Anormale efficienza del controllo
    • Moderata gravità: Cinetica del canale instabile
    • Malattia grave: Affinità alla ACh anormale ± Danneggia l'efficienza del controllo
  • Patologia
    • Può essere normale
    • Numero ridotto degli AChR alle NMJ
    • Molte regioni delle placche finali piccole
  • Trattamento
    • Diaminopiridina 3,4
    • Migliori risposte quando il numero degli AChR alle NMJ è normale

• Nosologia: Altri nomi
  • Difetto nella risintesi o nell'impacchettamento della ACh
  • Miastenia infantile famigliare
• Mutazioni genetiche
  • Spesso missenso
  • Occasionalmente 1 mutazione è frame shifting
  • La maggior parte dei pazienti con composizione eterozigotica
  • Famiglie turche con I336T omozigotica ¹⁸
• Proteina ChAT 
  • Proteina ChAT  : Caratteristiche normali
    • Localizzazione: Terminazioni nervose presinaptiche
    • Funzione: Facilita il trasferimento dell'acetato alla colina; Produzione dell'acetilcolina
    • Collegamento esterno: Williams
  • Effetti della mutazione sulla proteina ChAT 
    • Disturbi cinetici
      • Causano la perdita di funzione della ChAT
      • Spesso producono una alterata affinità della ChAT per l'AcCoA
    • Espressione della proteina: Spesso ridotta, ma non assente
• Caratteristiche cliniche: Variabili
  • Insorgenza
    • Nascita, o prima fanciullezza
    • Ipotonia
    • Debolezza: Bulbare e respiratoria
    • Graduale miglioramento
  • Debolezza: Rapide esacerbazioni episodiche
    • Insorgenza: Infanzia o fanciullezza
    • Ptosi: Fluttuante
    • Crisi
      • Segni: Insufficienza respiratoria; Apnea improvvisa episodica; Debolezza; Disfunzione bulbare
      • Precipitata da: Febbre; Esercizio; Eccitamento
      • Graduale miglioramento: Il deterioramento respiratorio può persistere per settimane
    • Parziale o completo recupero dopo ogni episodio
    • Fra episodi
      • Normale, o
      • Sintomi miastenici moderati: Ptosi; Affaticabilità
  • Decorso
    • Miglioramento con l'età: Poche esacerbazioni
    • Occasionali morti improvvise
  • Riflessi tendinei: Normali
  • Altro
    • Muscoli: Nessuna miopatia; Massa muscolare normale
    • Autonomo: Normale
    • CNS: Normale
  • Trattamento
    • Inibitori AChE: Piridostigmina profilattica
    • ? Diaminopiridina 3,4
    • Disponibilità di un apparato ventilatorio di emergenza (Bag) 
    • Monitor per l'apnea
    • Evitare: Antibiotici aminoglicosidici; Chinidina
• Elettrofisiologia ¹⁰
  • Decremento con stimolazione nervosa ripetitiva
    • Presente variabilmente
      • Spesso non presente nella normale forza, nei muscoli riposati
      • Più comune durante gli attacchi
      • A 2 ÷ 3 Hz RNS: Solo nei muscoli deboli
      • Il decrementoo aumenta dopo
        • Esercizio
        • Stimolazione a 10 Hz per numerosi minuti
      • Lento recupero dei CMAP alla normale ampiezza dopo aver finito la RNS 
    • Corretto da
      • Riposo: Migliora lentamente dopo > 2 minuti
      • Edrofonio
  • Un singolo stimolo evoca un singolo CMAP
  • Ampiezza dei CMAP: Normale a riposo; Ridotta con RNS a 10 Hz per 5 minuti
  • MEPP
    • Normali nei muscoli a riposo
    • Ampiezza diminuita dopo RNS a 10 Hz per 5 min: Persiste per 10 ÷ 15 minuti
  • Potenziale di placca finale (EPP): Dimensioni quantiche ridotte; Contenuto quantico normale
• Patologia: Disturbo presinaptico
  • Probabile meccanismo: Risintesi dell'acetilcolina ridotta o reimpaccamento nel terminale presinaptico
  • Vescicole sinaptiche
    • Muscoli riposati: Vescicole sinaptiche piccole
    • Stimolazione: Aumentano o non cambiano di dimensioni
  • Post-sinaptico: Numero normale degli AChR; Morfologia post-sinaptica normale

• Epidemiologia: Riportato 1 paziente 
• Caratteristiche cliniche
  • Insorgenza: Nascita
  • Debolezza
    • Bulbare e arti
    • Ptosi e faccia
    • Movimenti extraoculari: Limitati in alcuni pazienti
  • Affaticabilità
  • Trattamento: Inibitori AChE
• Elettrofisiologia
  • Stimolazione nervosa ripetitiva: Decremento
  • Potenziali delle placche terminali (EPP): Contenuto quantico ridotto al 20% del normale
  • Ampiezza dei CMAP: Normale
• Morfologia sinaptica
  • Terminale del nervo presinaptico
    • Vescicole sinaptiche: Ridotte di numero del 80%
    • Dimensioni del terminale: Normale
  • Post-sinaptico: Pieghe normali; Numero normale degli AChR
• Possibile difetto: Ridotti sintesi o trasporto assonale dei precursori delle vescicole

Acetilcolinesterasi A12, asimmetrica

Acetilcolinesterasi delle placche terminali (AChE) Carenza

• 2a più comune molecola mutata nella MG congenita
• Proteina: ColQ
  • Coda collagenica asimmetrica della acetilcolinesterasi
  • Il dominio di attaccamento ricco di prolina (PRAD) del ColQ lega la subunità tetramera della AChE
    • Produzione di AChE asimmetrica: Concentrata alle NMJ
  • La coda ColQ ancora la subunità catalitica della AChE alla lamina basale
  • Coda formata dall'associazione della tripla elica dei 3 filamenti simili al collagene (ColQ)
  • AChE
    • Numerose isoforme: Varie nel dominio del terminale C; AChE_T varianti alle NMJ e nel cervello
    • Localizzata nelle scissure sinaptiche: Idrolizza la ACh
    • Vedi: Anticorpi anti-AChE
• Correlazioni genetico-cliniche
  • Descritte >20 differenti mutazioni 
  • Mutazioni missenso (P59Q; D342E): Malattia più lieve
  • Mutazioni puntiformi ® Codoni di stop: Malattia grave
  • G240X mutazione comune nei palestinesi arabi
  • Gli effetti funzionali delle mutazioni differiscono 
    • Terminale N (P59Q) o PRAD regione (107del215)
      • Legame ridotto del ColQ alla subunità catalitica della AChE
    • Mutazioni più distali
      • Inserzione di ColQ dentro la lamina basale: Ridotta
      • Formazione di forme asimmetriche della AChE: Ridotta
• Caratteristiche cliniche
  • Insorgenza
    • Nascita ai 2 anni: Variabili persino con le stesse mutazioni
    • Debolezza: Generalizzata; Respiratoria in alcuni pazienti
  • Debolezza
    • Pietre miliari motorie rallentate
    • Diffuse: Respiratoria, extraoculare, facciale, prossimale tronco e arti
    • Simmetrica
    • Gravemente disabilitante: La maggior parte dei pazienti
  • Riflessi tendinei: Ridotti o normali
  • Risposta pupillare alla luce lenta: Alcuni pazienti
  • Scoliosi: Pazienti più anziani
  • Esame tensilon: Può far peggiorare il paziente
  • Trattamento
    • Efedrina: 50 mg qid²⁴
    • Nessuna risposta agli Inibitori AChE
  • Decorso: Può essere progressivo, stabile o migliorare
  • Varianti: Parziale carenza di AChE
    • Insorgenza: ~ 6 anni
    • Debolezza più lieve
    • Disabilitante durante la 2a decade
  • Variante
    • Lievi sintomi nell'infanzia
    • Peggiora nella 5a decade con grave insufficienza respiratoria
    • Mutazioni
      • Splicing (IVS1-1GtoA): Colpisce l'esone codificante il dominio di attaccamento ricco in prolina (PRAD)
      • R236X
• Elettrofisiologia
  • Decremento alla RNS a 2 Hz
    • In tutti i muscoli
    • Non corretta da edrofonio
    • Presente nella maggior parte dei pazienti: Può svilupparsi durante l'infanzia
  • Risposta CMAP ripetitiva al singolo stimolo (80%)
    • Specialmente nei muscoli ben riposati
    • Presente in tutti pazienti: Può essere assente durante l'infanzia
    • I CMAP ripetitivi sono di ampiezza minore e decrementoano più rapidamente del primo CMAP
  • Microfisiologia: EPP piccoli dovuti a ridotto numero di quanti immediatamente rilasciabili
  • Nessun effetto degli Inibitori AChE sulle anormalità elettrofisiologiche
• Patologia: Miopatia delle placche terminali
  • Carenza di AChE alle giunzioni neuromuscolari: Assenza di forme asimmetriche
  • Terminali nervosi motori presinaptici piccoli
  • Pieghe postsinaptiche semplificate ad alcune NMJ
  • Numero degli AChR ridotto
  • I processi delle cellule di Schwann si estendono dentro le scissure sinaptiche

• Epidemiologia: Singolo paziente
• Genetica
  • Mutazioni eterozigotiche: 1478delG, 4804delC
  • Allelica con: Sindrome di Pierson (nefrosi congenita e difetti oculari)
• Proteina LAMB2
  • Laminine: Glicoproteina eterotrimerica contenente le catene &alfa, &beta e γ
  • Localizzazione: Lamina basale
  • Laminine delle NMJ: Laminina 4, 9 e 11; Tutte contengono la catena β2
  • Topo carente di LAMB2: Sinapsi neuromuscolari difettose; Le cellule di Schwann si intrudono nelle scissure sinaptiche
• Clinica
  • Neonatale : Episodi di sofferenza respiratoria
  • Occhi
    • Pupille: Persistentemente ristrette
    • Ptosi
    • EOM: Limitata
    • Miopia: Acuità visiva danneggiata
    • Fondo: Macula ipoplastica
  • Motorio
    • Sviluppo: Ritardato
    • Debolezza: Prossimale
  • Scoliosi
  • Trattamenti
    • Efedrina
    • Inibitori degli AChE : Aumentano la debolezza
    • Trapianto renale
• Laboratorio
  • Sindrome nefrotica: Proteinuria
  • Stimolazione nervosa ripetitiva (3 Hz): Decremento
  • Fisiologia della placca terminale
    • Ridotto contenuto quantico dei potenziali delle placche finali (EPP) evocati con stimolazione nervosa a 1 Hz
    • Frequenza e ampiezza MEPP: Ridotta
  • Biopsia muscolare
    • Morfologia generale: Non specifico cambiamenti
      • Fibre angolari muscolari: Sparse
      • Predominanza delle fibre muscolari di tipo I
    • Colorazione LAMB2: Assente
    • Giunzioni neuromuscolari (NMJ)
      • Presinaptiche
        • Assoni terminali: Dimensione ridotta
        • Incapsulamento dei terminali nervosi da parte delle cellule di Schwann
        • Vescicole sinaptiche: Numero da normale a ridotto
      • Scissure sinaptiche primarie
        • Grave allargamento; Invasione da parte di processi delle cellule di Schwann
        • Acetilcolinesterasi delle placche terminali : Normale
      • Pieghe postsinaptiche: Semplificate
      • Placche terminali area: Ridotta

• Genetica: Identificate molteplici mutazioni
  • La maggior parte delle nel dominio del poro ionico transmembrana (M2) della subunità AChR
    • Differenti effetti funzionali
      • Canali ionici delle AChR a chiusura lenta
      • Anormali riaperture degli AChR
      • Aumentata affinità agonistica al legante degli AChR
      • Aumentata apertura del canale degli AChR durante l'occupazione dalla ACh
      • Diminuita desensibilizzazione degli AChR mutanti dalla ACh
    • Ridotti numero e densità degli AChR alle NMJ
    • Correlazioni cliniche
      • Più gravi con introduzione di fenilalanine missenso: εL269F ; αV249F
      • Può essere presente debolezza generalizzata 
    • Altre mutazioni: αT254I; βL263M ; εT264P; βV266M ; δS268F
  • Altre mutazioni della subunità α
    • M1 dominio transmembrana: αN217K
      • Clinica
        • Debolezza moderata: Avambracci e faccia
        • Affaticabilità
      • Effetti della mutazione
        • Rallenta il tasso di chiusura del canale
        • Permette riaperture multiple per episodi di attivazione
      • Altra mutazione M1: βV229F
    • Extracellulare, vicino al sito di legame della ACh: αG153S
      • Diminuzione del tasso della dissociazione della ACh dagli AChR
      • Aperture ripetute con tempi di apertura normali
      • Sindrome clinica più lieve
    • Extracellulare: αV156M
      • ? Stabilizza nello stato aperto
    • Il dominio M2: αV249F: Non produce il lumen del canale 
      • Aumentata apertura del canale in assenza della ACh
      • Aumentata affinità della ACh per gli AChR nello stato chiuso
      • Apertura prolungata o ripetuta in presenza della ACh
      • Aumento della desensibilizzazione omeostatica
      • Il difetto produce un sovraccarico cationico e degenerazione delle pieghe giunzionali
      • La mutazione della corrispondente valina in fenilalanina nella subunità ε (V259F): Cause la sindrome del canale lento
    • Extracellulare tra M2 e M3: αS269I
      • ? Altera l'accoppiamento tra il legame ACh e il controllo del canale
  • Mutazione βL262M: Debolezza più grave
    • Vicino al canale di controllo
    • Aumentata il  ripiegamento delle membrane postsinaptiche
    • Aumento del numero degli AChR
  • Mutazione δS268F ⁴
    • Ampliamento della scissura sinaptica
    • Accumulazione di detriti nelle scissure sinaptiche
    • Morfologia post-sinaptica normale
    • AChR #: Lievemente ridotti
  • Mutazione εL78P ⁹
    • Ereditarietà recessiva
    • Fisiologia: Attivazioni prolungate dei canali ionici delle AChR
    • Localizzazione della mutazione : Regione extracellulare delle molecole degli AChR
    • Gravità della malattia: Lieve
  • Mutazione εL221F 
    • Penetranza variabile
    • Fisiologia: Attivazioni prolungate dei canali ionici delle AChR
    • Localizzazione della mutazione: Regione M1 delle molecole degli AChR
  • Mutazione εV259F 
    • Clinica: Camminata ritardata; Parlata nasale; Ptosi; Debolezza facciale e prossimale
    • Elettrofisiologia: Decremento alla RNS (ad un 2o studio); Anormale tremolio; Non CMAP ripetitivi
    • Patologia muscolare: Miopatia delle placche terminali; Inclusione di corpi tubulofilamentosi
    • Mutazione della corrispondente valina in fenilalanina nella subunità α (V249F): Cause una grave sindrome del canale lento
• Patofisiologia: Generale
  • Episodi di prolungata apertura dei canali AChR
  • Attivati dalla esposizione alla ACh sinaptica ed alla colina serica
  • Sovraccarico cationico del sarcoplasma giunzionale: Cause miopatia da placca terminale con perdita di AChR giunzionali
  • Blocco da depolarizzazione : Dovuta al sommarsi di potenziali di placca terminale prolungati
  • Attivazione focale delle caspasi 3 e 9 alle NMJ ²⁰
• Caratteristiche cliniche
  • Generale: Fenotipi variabili
    • Lievi: Ad insorgenza più tarda
    • Grave: Insorgenza infantile
  • Insorgenza: Infantile ÷ 7a decade; Tipica ~3 anni
  • Nervi cranici
    • Spesso risparmiati nei casi più leggeri
    • Ptosi
    • Oftalmoplegia: Casi più gravi
    • Debolezza facciale: Specialmente chiusura degli occhi
  • Debolezza e atrofia
    • Cervicale: Flessori del collo
    • Scapolare
    • Mano: Pollice abduzione; Atrofia muscolare (Eminenza tenar)
    • Estensori degli avambracci
    • Arti: Superiori > Inferiori
    • Respiratorio: Con progressione della malattia; Insufficienza respiratoria dopo anestetico
  • Affaticabilità
  • Deformità spinale: Con la progressione della malattia
  • Progressione: Lenta; Maggiore con insorgenza più precoce
• Elettrofisiologia
  • Stimolazione nervosa ripetitiva (75%): Decremento nei muscoli deboli
  • Risposta CMAP ripetitiva al singolo stimolo: Esacerbata da edrofonio
  • Tremore: anormale
  • Registrazioni postsinaptiche
    • Disturbi dovuti a: Lenta chiusura dei canali ionici delle AChR
    • Miniatura delle correnti alla placca terminale: Decadimento biesponenziale e prolungato 
      • Sommatoria di scala
      • Blocco da depolarizzazione durante la stimolazione subtetanica
    • Registrazioni a canale singolo
      • Doppia popolazione di canali AChR: Episodi di apertura normale e prolungata
      • Canali mutanti aperti persino in assenza della ACh
• Patologia
  • Predominanza delle fibre muscolari di tipo I
  • Miopatia delle placche terminali
    • Vacuoli autofagici: Regioni vicine alle NMJ
    • Pieghe giunzionali: Danni gravi; Simile alle mutazioni Dok-7
    • Apoptosi: Nuclei alle NMJ
    • Aree terminali dei nervi ridotte
  • Alcuni pazienti con
    • Aggregati tubulari
    • Inclusioni tubulofilamentose
• Trattamento
  • Solfato di chinidina (60%)
    • Dose: 200 mg 3 o 4 volte al giorno; per bocca
    • Concentrazioni nel siero 0,7-2,4 μg/ml
    • Meccanismo di azione: Bloccanti l'apertura dei canali AChR
    • Risposta clinica: Graduale miglioramento
  • Fluossetina (100%): 80 ÷ 120 mg/giorno
  • Inibitori AChE: Nessuna risposta a lungo termine; 50% con qualche risposta iniziale 
• Vedi anche: Sindromi dei canali lenti acquisite

• Mutazioni: Eterozigotiche
  • eC128S
    • Impedisce la formazione del gruppo disolfuro conservato nel dominio extracellulare
    • Arresta l'assemblaggio della subunità prima della formazione dei pentameri degli AChR
  • e1254ins18
    • Riduce l'espressione degli AChR
    • La mutazione aggiunge nuovi modi di controllare alla alta efficienza normale 
    • Effetti della mutazione sulla funzione del canale
      • Apertura lenta dei canali
      • Rapida chiusura dei canali
• Caratteristiche cliniche
  • Insorgenza < 2 anni
  • Può essere più comune nei maschi
  • Debolezza: Extraoculare, facciale e generalizzata
  • Decorso: Benigno; La debolezza persiste nell'età adulta
  • Trattamento: Inibitori degli AChE; Diaminopiridina 3,4
• Elettrofisiologia
  • Decremento nei muscoli facciali
  • Nessun fenomeno di esaurimento
  • Brevi tempi di apertura dei canali AChR
• Muscoli
  • Riduzione postsinaptica del numero degli AChR
  • Allungamento delle giunzioni neuromuscolari
  • Pieghe postsinaptiche semplificate
  • Aumento compensatorio dell'espressione della subunità γ degli AChR
• Funzione degli AChR: eC128S e e1254ins18 eterozigotiche
  • Alcuni canali con brevi tempi di apertura
  • Altri canali con tempi di apertura lunghi: Probabilmente gli AChR contengono γ, invece della subunità e
  • Cinetica di tipo interruttore
    • 2 nuovi modi degli AChR, entrambi con controllo inefficiente
    • In entrambe i modi i canale si aprono più lentamente e si chiudono più rapidamente del normale
    • Elettricamente silenti durante le risposte sinaptiche agli ACh

• Cambiamenti AChR 
  • Mutazioni
    • Subunità e : P121L; G-8R (Peptide segnale); S143L (Sito di glicosilazione); D175N
  • Mutazione eP121L: Numero normale di AChR alle NMJ
  • Ridotta affinità degli AChR per per la ACh: In canali aperti e stati desensibilizzati 
  • L'affinità è ridotta principalmente negli stati aperti e desensibilizzati degli AChR
  • Diminuzione del tasso, numero e tempi di apertura del canale degli AChR
• Microfisiologia (Tecnica patch clamp)
  • Infrequente (Ridotta) apertura degli AChR durante l'occupazione da parte della ACh  
  • Effetti della mutazione sulla funzione del canale
    • Attivazioni degli AChR brevi
    • Resistenza alla desensibilizzazione
• Caratteristiche cliniche
  • Congenita
  • Debolezza: Generalizzata
  • difetto postsinaptico negli AChR
  • Decremento alla RNS
  • Anatomia delle NMJ: Normale
  • Trattamento
    • Diaminopiridina 3,4
    • ? Inibitori AChE (Mestinone)
• Morfologia delle NMJ: Normale

• Mutazioni: Eterozigotiche
  • subunità α
    • αV285I (Dominio M3 ): Proprietà controllanti anormali
    • αF233V: Scarsa espressione; Mutazione nulla
  • Subunità e
    • eR311W: Proprietà controllanti anormali; L'apertura lenta del canale velocizza la dissociazione agonistica
    • e553del7: Scarsa espressione; Mutazione nulla
• Giunzioni neuromuscolari
  • Numero ridotto degli AChR alle NMJ
  • Alcune regioni delle placche terminali hanno pieghe giunzionali sparse o poco profonde
  • Miniatura delle correnti alla placca terminale: Episodi di brevi attivazioni dei canali
  • Proprietà del canale
    • Apertura lenta
    • Chiusura rapida
    • Ridotta affinità per la ACh: 2,5x
  • Dominio M3 della subunità AChR: Regola i tassi di 'apertura e di chiusura del canale in maniera dipendente dal volume
• Clinica
  • Insorgenza: Nascita; Paresi dei muscoli extraoculari
  • Affaticabilità: Fin dalla prima infanzia
  • Debolezza: Faccia; Flessori del collo; Tronco; Arti
  • Trattamento: Diaminopiridina 3,4 + Mestinone

• Mutazioni: Subunità α eterozigotica
  • αV132L (Dominio dell'ansa Cys (forcina β))
  • α381delC: Scarsa espressione; Mutazione nulla
• Giunzioni neuromuscolari
  • Numero normale degli AChR alle NMJ
  • Placche terminali ultrastruttura normale
  • Miniatura delle correnti alla placca terminale
    • Episodi di brevi attivazioni dei canali
    • Piccola ampiezza
  • Proprietà degli AChR
    • Probabilità di apertura dopo una ridotta interazione con la ACh
    • Bassa affinità per ACh
    • Aumento della resistenza alla desensibilizzazione
  • Ansa Cys della subunità AChR: Dominio altamente conservato
• Clinica
  • Insorgenza: Nascita
  • Affaticabilità: Fin dalla prima infanzia
  • Debolezza: Diffusa; Dipendenza dal respiratore
  • Stimolazione nervosa ripetitiva: Decremento dal 25% ÷ 50%
  • Trattamento: Parziale risposta al mestinone

• Debolezza: Oculare, Collo e a zone negli arti
• Difetto postsinaptico nella cinetica dei canali AChR
• Decremento nei muscoli delle mani dopo esercizio
• Little risposte to Inibitori AChE

• Mutazioni: Subunità δ eterozigotica
  • δ756ins2: Mutazione nulla
  • δE59K
    • Attivazioni brevi dei canali: Prevede un rapido decadimento delle correnti alle placche terminali
    • Disfunzione degli AChR fetali ed adulti
• Caratteristiche cliniche
  • Movimenti fetali ridotti
  • Nascita: Contrattura delle articolazioni, Articolazioni IP delle mani
  • Debolezza
    • Insorgenza: Congenita
    • Nervi cranici: Scarsa alimentazione; Oftalmoplegia; Disfagia
    • Insufficienza respiratoria
    • Distribuzione: Braccia e gambe; Prossimale e distale
  • Affaticamento
• Laboratorio
  • Esame Tensilon: Positivo
  • SFEMG: Anormali, tremolio aumentato
• Trattamento: Farmaci anti-AChE
• Altre Sindromi artrogriposi con MG famigliare
  • MG congenita ricorrente: Anticorpi materni contro AChR fetali
  • Sindrome dello pterigio multiplo (Escobar): Mutazioni della subunità y delle AChR
  • Mutazioni Rapsyna

• Genetiche: Composizione eterozigotica
  • β1276DelEQE
    • Localizzata nella lunga ansa citoplasmatica tra i domini transmembrana M3 e M4
    • Distrugge l'interazione tra le subunità δ e β 
    • Danneggia l'assemblaggio degli AChR
    • Riduce l'incorporazione degli AChR nella superficie delle membrane: La maggior parte degli AChR rimangono nel citoplasma
  • Delezione dell'esone 8: Abolisce l'espressione degli AChR pentamerici
• Clinica
  • Insorgenza: Nascita
  • Debolezza: Grave; Insufficienza respiratoria; Scarsa alimentazione
  • Stimolazione nervosa ripetitiva: Decremento
  • Trattamento: Parziale risposte agli inibitori della acetilcolinesterasi (AChE)
  • Decorso
    • Debolezza statica
    • Sopravvivenza almeno durante l'infanzia con il supporto delle funzioni vitali
• Patologia delle giunzioni neuromuscolari
  • Regioni delle placche terminali più piccole
  • Aumento di 3 volte della distribuzione delle regioni delle placche terminali sulla superficie delle fibre muscolari
  • Ultrastruttura delle NMJ
    • Struttura: Presinaptica e postsinaptica normale
    • Dimensione: Terminali presinaptici piccoli; Area postsinaptica piccola
  • AChR #: Ridotti al 7% del normale
• Fisiologia delle NMJ
  • Canali AChR: 89% normali; 11% con caratteristiche degli AChR fetali (contenenti subunità γ)
  • Rilascio quantico per impulso: Normale
  • Miniatura dei potenziali di placca terminale (MEPP): Ampiezza ridotta
  • Tempi di apertura degli AChR: Normale MEPC

• Mutazione: P250Q missenso nel dominio transmembrana 1; Omozigotica
• Epidemiologia: pazienti dell'Arabia Saudita
• Clinica
  • Insorgenza
    • Grave debolezza alla nascita
    • Danno respiratorio o insufficienza
    • Ipotonia
  • Generale: Habitus piccolo; Grandi orecchie; Micrognatismo; Palato ad arco alto
  • Debolezza
    • Oftalmoplegia: Pressoché completa
    • Ptosi: Moderata
    • Diplegia facciale
    • Bulbare: Muscoli linguali e masticatori marcatamente deboli
    • Flessione del collo: Molto debole
    • Muscoli degli arti: Debolezza moderata
  • Miglioramento con l'età
• Laboratorio
  • Disturbi dei canali
    • Numero ridotto degli AChR alle NMJ
      • 16% ÷ 34% del normale
      • Danneggiato l'associazione della subunità δ/α durante l'iniziale assemblaggio degli AChR
    • Effetto dei canali rapidi: Alterazione nei controlli e nel legame alla ACh 
      • Apertura ostacolata del recettore (A2R) chiuso doppiamente occupato
      • Rapida dissociazione dell'acetilcolina da parte del A2R
      • Decadimento rapido, correnti della placca terminale di bassa ampiezza
      •  Eventi di apertura del canale anormalmente brevi
      • NOTA: Mutazioni simili nella subunità  e  degli AChR hanno l'effetto dei canali lenti
    • Presinaptiche: Numero di quanti rilasciati per impulso nervoso
      • Gamma bassa-normale
      • Differisce dalla gamma alta-normale nelle mutazioni α, β e e
  • Patologia
    • Molteplici grandi regioni delle placche terminali in ciascuna fibra muscolare
    • Alcune riduzione delle 2° pieghe postsinaptiche
    • Atrofia delle fibre muscolari di tipo II: Lieve
  • Stimolazione nervosa ripetitiva: Decremento
  • Trattamento: Parziale miglioramento con piridostigmina e diaminopiridina 3,4 combinate
• Altro: sindromi da mutazioni della subunità delta degli AChR

• Nosologia: Vedi anche MG congenita con malformazioni facciali
• Mutazioni in rapsina: Identificate ~45
  • Localizzazioni
    • Mutazioni comuni
      • N88K: Presente in molti pazienti di origine etnica dell'Europa occidentale
      • Box E del promotore RAPSN (-38A a G)
        • Omozigosità nei medio orientali e negli ebrei
        • Malformazioni facciali marcate
        • Decorso lieve
    • Ripetizioni del tetratricopeptide (TPR) della rapsina: Subordinano l'autoassociazione; L14P, N88K, 553ins5
    • Box E: Regola l'attività trascrizionale; -38A a G e -27C a G
    • Altre: R164C; L283P
  • Tipo: Missenso e Inserzione
  • Azione
    • Diminuiscono la coaggregazione degli AChR con la rapsina
    • Autoassociazione della rapsina normale
  • Anche cause: Sindrome di Escobar
• Proteina rapsina
  • Proteina postsinaptica da 43 kDa
  • Funzione: Aggregazione degli AChR alle NMJ
    • L'aggregazione dipendente dalla rapsina può essere indipendente dal nervo
    • Effettore di agrina nervosa
    • L'agrina di derivazione nervosa agisce attraverso le MuSK per promuovere l'apposizione dei terminali nervosi agli aggregati degli AChR
  • Struttura
    • Ripetizioni del tetratricopeptide (TPR): Subordinano l'autoassociazione; 7 ripetizioni
    • Dominio spirale avvolta: Lega agli AChR
    • Dominio RING-H2: Associato con il distroglicano β; Collegamento della rapsina al citoscheletro subsinaptico
• Clinica
  • Insorgenza
    • Età: Nascita o infanzia
    • Debolezza: Ptosi; Respiratoria; Bulbare
  • Gravità
    • Da lieve a grave
    • Può variare con stessa mutazione
  • MG alla nascita: Gruppo ad insorgenza precoce
    • Con le stesse mutazioni si può avere il gruppo ad insorgenza più tardiva 
    • Prenatale: Movimenti fetali ridotti
    • Motorio
      • Ipotonia
      • Suzione e pianto deboli
      • Pietre miliari motorie ritardate
    • Ptosi
    • Articolazioni e Scheletrico
      • Artrogriposi: La maggior parte dei pazienti
      • Palato: Ad arco alto
      • Spina: Scoliosi o lordosi
    • Crisi episodiche
      • Spesso con Insufficienza respiratoria
      • Precipitate da: Infezione, febbre o evento non ovvio
    • Oftalmoplegia minore che con le mutazioni della subunità ε degli AChR
  • Fanciullezza:
    • Iniziale: Insufficienza respiratoria
    • Miglioramento con l'età
    • Camminata nel 2° anno
    • Contratture ridotte
    • Disabilità a lungo termine meno grave che con le mutazioni della subunità ε degli AChR ad insorgenza precoce 
  • Tarda infanzia e adulti: Gruppo a tarda insorgenza
    • Insorgenza: 13 ÷ 48 anni
    • Occhi: Ptosi senza oftalmoparesi
    • Debolezza
      • Da lieve a moderata
      • Diffusa o prossimale
      • Muscoli masticatori
      • La forza nella faccia può essere normale
      • Pietre miliari motorie iniziali normali
    • Affaticamento
    • Riflessi tendinei: Presenti
    • Bocca (mutazioni -38A a G ): Prognatismo mandibolare; Malocclusione; Palato ad arco alto; Denti accavallati
  • Decorso
    • Spesso benigno con trattamento anti-AChE
    • Occasionali esacerbazioni: Temporanee
    • Raro paziente: Morte nell'infanzia
• Laboratorio
  • Patologia
    • Preponderanza delle fibre muscolari di tipo 1
    • Colorazione diminuita alle NMJ per
      • Rapsina
      • AChR: 8% ÷ 48% dei controlli; Riduzione meno grave che con mutazioni degli AChR
    • AChE normali
    • Morfologia postsinaptica
      • NMJ estese oltre l'aumento in lunghezza delle fibre muscolari
      • Aumento del numero delle regioni delle placche terminali
      • Membrane postsinaptiche semplificate: Ridotte le aree postsinaptica e della scissura secondaria
  • Stimolazione nervosa ripetitiva
    • Decremento
      • 50% ÷ 80% dei pazienti
      • Normale: Più frequente nei
        • Pazienti con insorgenza congenita
        • Muscoli con forza normale
      • Anormale: La maggior parte dei pazienti ad insorgenza successiva
    • Altro
      • Decremento dopo esercizio o potenziazione subtetanica (10 Hz)
      • Anormalità della SFEMG: La maggior parte delle pazienti
  • Fisiologia Postsinaptica
    

    Di M. Sadeh MG congenita con malformazioni facciali

    • MEPP: Piccole
    • Funzione degli AChR: Normale
    • Rilascio della ACh: Normale
• Trattamento: Combinato
  • Farmaci anti-AChE: Beneficio incompleto
  • Diaminopiridina 3,4: Può aggiungersi al beneficio del trattamento con gli anti-AChE
• Modelli animali
  • Pesce zebra danio rerio
  • Topo knockout per rapsina
    • Assenza della iniziazione della differenziazione postsinaptica

• Nosologia: Vedi MG congenita con mutazioni rapsina  
• Genetica: Mutazioni -38A a G
• Epidemiologia: Endogama negli ebrei iracheni e iraniani
• Clinica
  • Extraoculare
    • Ptosi
    • Non oftalmoplegia
  • Nervi cranici
    • Debolezza facciale
    • Disartria
    • Masticazione debole
  • Faccia
    • Prognatismo mandibolare
    • Palato: Ad arco alto
    • Faccia: Allungata
  • Trattamento: Inibitori degli AChE
  • Decorso: Stabile e benigno
• Elettrofisiologia
  • Stimolazione nervosa ripetitiva
    • Decremento: Alcuni pazienti
  • EMG di singola fibra: Tremolio anormale

• Epidemiologia: Due famiglie
• Mutazioni MuSK
  • Mutazione frameshift : c.220insC
  • Missenso: V790M; P344R
• Funzioni della proteina MuSK
  • Recettore della tirosina chinasi
  • Ruolo nella aggregazione delle molecole nelle membrane delle NMJ postsinaptiche
    • AChR
    • ErbB della famiglia del recettore tirosina chinasi
  • Differenziazione presinaptica: La sua assenza porta ad innervazioni aberranti
  • Proteina MuSK mutata : Aumentata il  tasso di degradazione
• Clinica
  • Insorgenza: Neonatale
  • Motorio
    • Coinvolgimento respiratorio: Episodi durante 1° anno
    • Coinvolgimento bulbare: Durante l'infanzia; Episodico
    • Oculare
      • Ptosi
      • Limitazione dei movimenti oculari (100%): Variabili lo sguardo in alto e laterale
    • Debolezza
      • Faccia: Lieve
      • Braccia > gambe
      • Prossimale > distale
      • Estensori del collo
      • Respiratoria: Neonatale e successivamente nel decorso
    • Affaticamento
  • Decorso
    • Miglioramento durante l'infanzia
    • Esacerbazione durante gravidanza
    • Progressivo nell'età adulta
  • Trattamento
    • Diaminopiridina 3,4: 50 mg per giorno
    • Nessun beneficio: Inibitori della acetilcolinesterasi
• Laboratorio
• Patologia
  • Nervi terminali
    • Ramificazione aberrante
    • Nessuna subunità del neurofilamento da 200 kD
  • Numerosi AChR a chiazze sulla superficie delle singole fibre
• Molecolare
  • Recettori dell'acetilcolina
    • Subunità ε: Ridotta espressione alle NMJ
    • Subunità γ: Sovraregolata
  • MuSK: Ridotta alle NMJ; Aumentata nelle regioni perigiunzionali
• Storia familiare: Fratelli e sorelle con MG congenita
  • Ipotonia neonatale
  • Insufficienza respiratoria
  • Paralisi delle corde vocali
  • Morte a 18 mesi
• Altro: Miastenia grave con IgG sieriche leganti alle MuSK
  • Polimorfismi del DNA per la MuSK: Riportati in paziente sofferente di miastenia grave autoimmunitaria sieropositiva alle MuSK

• Epidemiologia: 1 Famiglia svizzera, 2 pazienti
• Mutazione: Omozigotica; Gly1709Arg
• Proteina agrina
  • Proteina mutata: Destabilizza le NMJ; Normalmente legante al distroglicano α
• Clinica
  • Insorgenza
    • Età: prima fanciullezza
    • Difficoltà a correre
  • Debolezza
    • Gravità: Lieve
    • Distribuzione: Faccia; Arti
    • Occhi: Ptosi; Normale EOM e pupille
    • Esacerbazioni: Periodi mestruali; Gravidanza
    • Decorso generale: Non progressivo
  • No scoliosi o contratture
  • Trattamento
    • Efedrina (50 md/giorno x 3 giorni, poi 2 mg/kg qAM)
    • Farmaci anti AChE: Nessun beneficio
    • Diaminopiridina 3,4: Piccolo beneficio
• Laboratorio
  • RNS
    • 3 Hz: Decremento (10% ÷ 29%)
    • 30Hz: Nessuna potenziazione
  • EMG: Reclutamento iniziale
  • NCV: Singolo stimolo produce singolo CMAP di normale ampiezza
  • Patologia: Disorganizza le NMJ
    • Terminali dei nervi: Diametro diminuito; Neurofilamenti distrutti
    • Solchi sinaptici: Frammentati

• Mutazione genetica SCN4A 
  • Missenso: V1442E
  • Mutazione associata: Probabile polimorfismo: S246L
• SCN4A, subunità α: Altri disturbi
  • Paralisi periodica iperpotassica
  • Paralisi periodica ipopotassica
  • Paramiotonia congenita
  • Miotonia fluttuante
  • Miotonia Permanente
  • Miotonia rispondente all'acetazolamide
  • Ipertermia maligna
• Epidemiologia
  • Un paziente descritto: Nessuna storia familiare
• Insorgenza
  • Infanzia
  • Insufficienza respiratoria episodica
• Clinica
  • Attacchi episodici
    • Insorgenza improvvisa
    • Durata: 3 ÷ 30 minuti
    • Debolezza: Insufficienza respiratoria; Disfunzione bulbare
  • Debolezza
    • Generale: Faccia; Tronco; Arti
    • Oculare: Ptosi: Movimenti oculari limitati
  • Affaticamento: Rapido in minuti
  • Scheletro
    • Palato ad arco alto
    • Deformità di adduzione: Ginocchia; caviglie
    • Lordosi lombare: Aumentata
  • CNS
    • Ritardo mentale: ? Correlato ad episodi apneici
• Laboratorio
  • Normopotassemia
  • CMAP decremento: Fino a 85%
    • 10-Hz stimolazione per 5 min
    • 50-Hz stimolazione per 2 sec
    • 2-Hz stimolazione
      • Nessun decremento nei muscoli riposati
      • 50% di decremento dopo stimoli condizionanti a 10-Hz per 1 min
  • Patologia muscolare
    • Fibre muscolari di tipo 1 assottigliate
    • NMJ: Normali i terminali presinaptici e le pieghe postsinaptiche
  • MRI: Lieve atrofia cerebrale
• Micro-elettrofisiologia
  • AChR alle NMJ: Numero e funzioni normali
  • Potenziale di membrana delle fibre muscolari: Normale
  • Ampiezza dei MEPP e contenuto quantico delle EPP: Normali
  • Insufficiente stimolazione dei potenziali di azione con EPP normali
    • Depolarizzazione delle membrane a -40mV: Incapaci di innescare i potenziali di azione
  • Canali Na
    • Normale densità
    • Intrappolamento dei canali mutanti nello stato di inattivazione rapida

Miopatia letale congenita

• Nosologia: Miopatia congenita di Compton-North
• Epidemiologia: Famiglia egiziana
• Mutazione
  • Frameshift
  • Omozigotica
  • c.871dupT
• Proteina contactina 1 
  • Ancorata al glicosil-fosfatidilinositolo (GPI)
  • Molecola di adesione neurale
    • Superfamiglia delle immunoglobuline
  • Ligando: NOTCH1
  • Muscoli: Localizzata normalmente alle NMJ; Alle membrane sarcolemmali nelle distroglicanopatie
  • Ruolo nella crescita dei neuroni e nello stabilimento e nella stabilizzazione delle connessioni sinaptiche
• Clinica
  • Gravidanza: Polidramnios; Ritardo nella crescita
  • Periodo della nascita: 28 ÷ 35 settimane
  • Motorio: Nessun movimento spontaneo o necessità di intubazione
  • Massa muscolare: Ridotta
  • Scheletrico
    • Contratture multiple (Artrogriposi)
    • Pieghe scimmiesche
    • Aracnodattilia con dita sovrapponenti
    • Campodattilia
  • Morte: Giorni o mesi
• Laboratorio
  • CK: Normale
  • Patologia muscolare
    • Dimensione delle fibre: Lievi variazioni
    • Architettura delle fibre: regioni interne chiare
    • Tessuto connettivo endomisiale: Normale o leggermente aumentato
    • Colorazione: Assenti Integrina α7, sintrofina β2, distrobrevina α

• Miastenia dei cingoli degli arti famigliare ¹¹
    l Dok-7 (C4ORF25) ; Cromosoma 4p16.2; Recessiva ²⁵
  
  • Epidemiologia: MG Dok-7
    • Comune in diverse origini etniche
    • Descritti > 70 pazienti 
  • Genetica: Mutazioni Dok-7
    • Tipo: Solitamente frameshift; Occasionali missenso
    • Localizzazione: Comune nell'esone 7 (Frameshift c.1124_1127dupTGCC); Anche negli esoni 2, 3, 4, 5
    • Alcune mutazioni sono complesse: Identificabili solamente nel DNA complementare clonato
  • Proteina Dok-7
    • Localizzazione: Post-sinaptica, citoplasmica
    • Struttura: Domini funzionali
      • Omologia con la plecstrina del terminale N (PH): Associazione delle membrane
      • Legante alla fosfotirosina centrale (PTB): La Dok-7 induce l'attivazione della MuSK
      • Dominio del terminale C grande: Contiene molteplici residui di tirosina
    • Funzioni
      • Necessaria per la sinaptogenesi neuromuscolare e per il mantenimento delle NMJ
      • Induce: L'attivazione della MuSK ed il raggruppamento degli AChR
      • Fosforilazione della subunità β degli AChR
  • Caratteristiche cliniche
    • Insorgenza
      • Età
        • Comune: Dalla nascita al 2° anno
        • Gamma: Dalla nascita alla 3a decade
        • Occasionali: Movimenti fetali diminuiti
      • Ipotonia; Cadute; Disturbi dell'andatura; Debolezza
    • Debolezza
      • Prossimale
        • Braccia e gambe
        • Tronco e collo
        • Simmetrica
        • Difficoltà a camminare: Andatura anserina
      • Respiratoria: Comune con le mutazioni Dok-7
      • Faccia: Debole; Ptosi, può essere asimmetrica
      • Muscoli extraoculari: Normali
      • Affaticabilità: Peggiora dopo esercizio e eventi emozionali
      • Gravità: Variabile
        • Lieve: Debolezza statica
        • Grave: Progressiva generalizzata
      • Decorso
        • Progressivo: Specialmente nei pazienti gravi
        • Esacerbazioni intermittenti: Durata da giorni a settimane
    • Altre caratteristiche muscolari
      • Atrofia muscolare
      • Sofferenza: Crampi; Dolore
    • Scheletrico
      • Scoliosi
      • Nessuna contrattura della articolazioni
    • Caratteristiche sistemiche occasionali
      • Contratture
      • Difetto di ripolizzazione cardiaco
    • Trattamento
      • Efedrina
      • ? Inibitori AChE
        • Alcuni pazienti con sindromi MG dei cingolo degli arti possono beneficiare o peggiorare
        • Mutazioni Dok-7
          • Nessun beneficio a lungo termine
          • Si può avere esame tensilon positivo
  • Laboratorio
    • CK serica: Da normale a leggermente alta; 160 ÷ 320
    • Elettrofisiologia
      • RNS: Decremento
      • EMG-SF: Spesso tremolio aumentato
      • Irritabilità delle fibre muscolari: Alcuni pazienti
    • Patologia muscolare
      • Nuclei interni
      • Giunzioni neuromuscolari
        • Dimensione ridotta: Alcuni
        • Pieghe postsinaptiche: Ridotte
        • Singole o multiple
        • EM
          • Distruzione e rimodellamento degli EP
          • Degenerazione delle pieghe postsinaptiche
          • Simile a: Sindromi dei canali lenti
        • Proteina Dok-7
          • Mutazioni Dok-7: Quantitativo normale o ridotto alle NMJ
          • Può essere ridotta con mutazioni degli AChR
        • Funzione degli AChR: Normale
        • Funzione presinaptica: Normale
      • Aggregati tubulari: Non presenti con le mutazioni Dok-7
  
  
• Sindrome miastenica dei cingoli degli arti famigliare : Altre
    l LG-MG con aggregati tubulari ; Recessiva
    l Sporadica
  • Insorgenza
    • Fanciullezza o adolescenza; Normale alla nascita
    • Miastenia LG acquisita: Insorgenza 14 ÷ 42 anni
  • Clinica
    • Trattamento
      • Maggiore risposta ai farmaci anti-AChE che con le mutazioni Dok-7
  • Laboratorio
    • Patologia muscolare: Aggregati tubulari
  
  
  
• MG immunitaria familiare
    l Autosomica recessiva
  • Epidemiologia
    • + Storia familiare 3% ÷ 5% delle MG
    • Più frequentemente nella stessa generazione: Fratelli e sorelle o cugini
  • Insorgenza
    • Più precoce che nelle MG autoimmunitarie non famigliari
    • Età 2 ÷ 20 anni: Caratteristiche cliniche simili ai pazienti adulti non famigliari
  • ? Più comunemente non hanno anticorpi anti-AChR
  • Escludere: MG neonatale transitoria; Artrogriposi congenita ricorrente
  
    l Vedi anche
  • Miastenia grave con iperplasia timica
  • MG acquisite: Associazioni genetiche
  
  
• La riduzione di numero degli AChR alle NMJ e paucità delle scissure sinaptiche secondarie
  
  
• Difetti presinaptici nella sintesi, mobilizzazione o accumulo della ACh

• Il tipo più comune della sindrome della MG congenita
• Mutazioni degli AChR
  • Spesso recessiva
  • La subunità: Solitamente mutazioni e; Occasionali mutazioni α, β, o raramente δ
  • Può essere ad eterozigosità composta o omozigotica
  • Tipi
    • Premature terminazione della traslazione: Frameshifting; Sito di splicing; Codone di stop
    • Missenso nella regione del peptide segnale (eG-8R)
    • Missenso negli aminoacidi necessari per l'assemblaggio degli AChR pentamerici: eS143L; eC128S; eR147L
    • Missenso colpente sia l'espressione che la cinetica degli AChR
    • Mutazioni puntiformi nella regione promotrice della subunità del gene
  • Mutazioni nonsenso  della subunità e
    • e1101insT
      • Ridotta espressione degli AChR
      • Funzione del canale normale
    • e1293insG
      • Nessuna funzione del canale
    • Altre mutazioni frameshifting
    • Molti pazienti sono eteroallelici
    • Espressione degli AChR γ (immaturi) alle NMJ: ? Compensatorio
• Mutazioni Rapsina
• Morfologia
  • Regioni delle placche terminali: Aumentate di numero; Distribuite su superfici più grandi nell'area delle fibre muscolari
  • Nella maggior parte delle giunzioni: L'integrità delle pieghe delle membrane post-sinaptiche è preservata
  • Occasionali giunzioni: Regioni delle placche terminali sono semplificate e piccole
  • AChR alle pieghe giunzionali: Distribuzione a zone; Densità ridotta
• Fisiologia
  • Miniature dei potenziali di placca terminale e correnti di ampiezza ridotta
  • Alto rilascio quantico per impulso nervoso: Frequente
  • AChR fetali alle NMJ contenenti γ invece di AChR e subunità maturi
• Caratteristiche cliniche: Variabili
  • Forma grave
  • Insorgenza: Nascita
  • Debolezza
    • Diffusa: Oculare; Bulbare; Respiratoria; Arti; Tronco
    • Pietre miliari motorie ritardate
    • Insufficienza respiratoria : Frequente
  • Massa muscolare: Ridotta
  • Riflessi tendinei: Normali o ridotti
  • Scheletro
    • Deformità facciali: Prognatismo; Malocclusione
    • Scoliosi
  • Forma intermedia
    • Insorgenza: prima fanciullezza
    • Paresi e ptosi oculari: Insorgenza 1° anno
    • Debolezza: Diffusa; Disabilità moderata
    • Affaticamento
  • Forma lieve
  • Pietre miliari motorie normali
  • Lieve ptosi comune
  • Oftalmoplegia: Parziale
  • Motorio: Impacciato; Corsa scarsa
  • Sensibilità agli agenti neuromuscolari bloccanti
• Trattamento
  • Inibitori AChE
  • Diaminopiridina 3,4: 1 mg/kg/giorno in dosi q 3 a 5 ore

• Epidemiologia: Riportati 2 pazienti
• Genetica: Gene CACNA1A normale
• Clinica
  • Insorgenza: Nascita
  • Sviluppo motorio: Ritardato; Ipotonia
  • Debolezza: Bulbare e arti
  • Ritardo mentale
• Elettrofisiologia: Stimolazione nervosa ripetitiva
  • CMAP iniziali piccoli
  • Stimolazione rapida: Incremento fino a 5 volte
  • Stimolazione lenta: Decremento
• Giunzioni neuromuscolari
  • AChR: Numero normale
  • MEPP: Normale ampiezza
  • EPP: Piccolo contenuto quantico; Aumenta dopo RNS a 40 Hz
• Trattamento con diaminopiridina 3,4
  • Migliora i difetti elettrofisiologici
  • Piccolo beneficio clinico

• Insorgenza: Infanzia ÷ 5 anni
• Clinica
  • sintomi miastenici
    • Debolezza
    • Muscoli extraoculari: Normali
  • Cerebellare: Atassia di tronco e arti; Nistagmo
• Elettrofisiologia
  • Risposte decrementali alla stimolazione a 2-Hz: Non migliorate dalla stimolazione a frequenze più alte
  • Normali i primi CMAP evocati
  • Marcato decremento nel numero dei quanti rilasciati alla stimolazione ad 1-Hz
• Trattamento: Alcuni pazienti migliorano con trattamento combinato con piridostigmina e DAP  3,4

• Epidemiologia +
  • Singolo paziente: HLA tipo DR3-B8-A1
  • Fratelli e sorelle con MG congenita ma non malattia acquisita: Timectomia condotta a 3 anni
• MG congenita
  • Mutazioni AChR
    • subunità e
    • Eteroallelica
    • Troncamento: Y15X; 70insG
  • Insorgenza: Nascita; Ptosi
  • Sviluppo motorio lento
  • Debolezza
    • Gravità: Moderata
    • Distribuzione: Arti, oculare e bulbare
    • Progressione: Nessuna
  • Laboratorio
    • Anticorpi anti-AChR: Nessuno
    • SF-EMG: Lieve tremolio
  • Trattamento: Agenti Anti-AChE (Piridostigmina)
• MG acquisita
  • Età di insorgenza: 34 anni; Dopo una gravidanza
  • Debolezza
    • Grave
    • Aumentante per 1 anno
    • Insufficienza respiratoria
  • Laboratorio
    • Anticorpi anti-AChR : Presenti; Leganti agli AChR maturi e fetali
    • SF-EMG: Tremolio aumentato
    • Patologia delle NMJ 
      • Numero ridotto degli AChR
      • Molteplici regioni delle placche terminali alle singole fibre muscolari
  • Trattamento: Immunosoppressione

MUTAZIONI DELLE SUBUNITA' DEGLI AChR

• Disturbi
  • Sindromi dei canali AChR lenti: Dominante
  • Sindrome della bassa affinità, dei canali AChR rapidi: Recessiva
  • Sindrome dei, controlli MG dei canali rapidi: Recessiva
  • Sindrome dello pterigio multiplo: Recessiva

• Disturbi
  • Sindromi dei canali lenti: Dominante
  • Miastenia grave congenita: Grave; Recessiva

• La più comune causa delle sindromi MG congenite
• Ereditarietà
  • Recessiva: Sindromi MG congenite con
    • Carenza di AChR, Cinetica δ, Bassa affinità per la ACh
    • Sindrome dei canali lenti
  • Dominante: Sindrome dei canali lenti
• Genetica
  • La maggior parte dei pazienti con composizione eterozigotica
  • Ogni paziente con una mutazione nulla e una missenso
  • Disfunzione degli AChR e fenotipo correlati con la mutazione missenso
  • La maggioranza delle mutazioni AChR nella MG congenita identificate nella subunità e.
  • Subunità e: La sola subunità degli AChR con mutazioni nulle nella MG congenita
  • North Africa: 1293insG mutazione fondatore
• Alterazioni degli AChR 
  • Tempi di apertura dei canali anormali: Vedi anche Sindromi dei canali lenti
  • Interazione ACh-AChR anormale: Bassa affinità, sindrome del canale rapido
  • Espressione ridotta degli AChR
    • Riduzione postsinaptica del numero degli AChR alle NMJ
  • Tempi di apertura degli AChR brevi
• Compensazione per le perdite della subunità e: Permette la funzione di alcuni NMJ e sopravvivenza del paziente
  • La subunità γ può essere sovraregolata
  • Mutazioni tra M3 e M4 (e1267delG): Ritenzione dell'introne 11 in alcuni mRNA trascritti
    • Ripristina la reading frame
    • Produzione di subunità e a livelli ridotti 
    • Recupera parzialmente la funzione degli AChR adulti 
• Caratteristiche cliniche
  • Insorgenza: Congenita
  • Debolezza: Gravità variabile
    • Generalizzata: Prossimale e distale
    • Faccia
    • Ptosi
    • Oftalmoplegia
  • Affaticamento
• Elettrofisiologia
  • Decremento alla RNS
  • Sindrome dei canali lenti ha anche risposte CMAP ripetitive al singolo stimolo
• Patologia
  • Ripiegamento postsinaptico: Normale
  • Morfologia delle placche terminali : Molteplici piccole regioni distribuite su regioni più grandi delle fibre muscolari
• Sindromi varianti
  • MG congenita con MG acquisita sviluppante nella 4a decade
  • Famiglie dominanti: Vedi Sindrome dei canali lenti
  • North Africa: 1293insG mutazione fondatore ²⁹
    • Nessun coinvolgimento fetale
    • Ipotonia e coinvolgimento oculobulbare moderati
    • Decorso della malattia: Da lieve a stabile
    • Trattamento: Buone risposte agli inibitori delle colinesterasi

• Tipi di mutazione: Mutazioni puntiformi; Missenso e troncamento
• Correlazioni genetiche: Azioni della mutazione 
  • Sindromi dei canali rapidi
    • Ridotta espressione degli AChR nelle proprietà dei canali rapidi
      • Mutazione della subunità δ (P250Q): Recessiva
      • Mutazione della subunità δ (L42P): Canale rapido (Brevi tempi di apertura); Aumentata affinità per la ACh
      • Caratteristiche generali: Ridotta l'espressione degli AChR; Sindromi dei canali rapidi
    • Sindrome dei canali rapidi con artrogriposi: Recessiva
  • Sindrome dei canali lenti: δS268F; Dominante
  • Distruzione del raggruppamento degli AChR: E381K (Eterozigotica con mutazione nulla) ²⁶
    • Proteina CHRND mutante: Ridotto legame alla rapsina
    • Insorgenza precoce: Difficoltà di alimentazione
    • Ptosi
    • Debolezza: Moderata, generale, prossimale > distale
    • Ricorrenti episodi di insufficienza respiratoria provocata da infezioni
    • Decremento alla stimolazione a 3 Hz
    • Moderata risposta al trattamento con anticolinesterasi
  • Mutazioni nonsenso
    • Sindrome dello pterigio multiplo: Letale; Recessiva

• Espressa nei muscoli fetali, ma non in quelli adulti
• Disturbo: Sindrome dello pterigio multiplo (Escobar)

• Sindromi miasteniche indotte da farmaci
• Informazioni per i pazienti
  

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