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ATASSIE EREDITARIE: RECESSIVE, CONGENITE e COLLEGATE A X

ATASSIE RECESSIVE

Atassia di Friedreich ²

Fratassina proteina Caratteristiche genetiche Caratteristiche neurologiche Patologia Caratteristiche sistemiche Sindromi varianti

Da Bramwell: Atlante di medicina clinica Atassia di Friedreich

• Epidemiologia
  • Incidenza: 1 su 30.000 ÷ 50.000
  • Frequenza dei portatori: 1 su 60 ÷ 110
  • Non trovata nei nativi: Estremo oriente; sub sahariani africani; Australia; Nativi americani 
  • 75% delle atassie ereditarie con insorgenza < 25 anni
• Genetica Caratteristiche
  • FRDA (Fratassina; X25; FXN) (omologo al lievito )
    • Il gene FRDA contiene 7 esoni: L'esone 6 non è codificante
    • Trascrizione: Splicing ® 2 Maggiori sequenze codificanti
      • Maggiore: esoni 1, 2, 3, 4, 5a
      • Minore: esoni 1, 2, 3, 4, 5b
      • Localizzazione
        • La più alta in tessuti non nervosi: Cuore; Muscoli scheletrici; Fegato; Reni; Pancreas
        • CNS: Midollo spinale > Cervelletto > Corteccia cerebrale
    • La fratassina omologa nel lievito gioca un ruolo nel metabolismo del ferro
      • Il ferro si accumula nei mitocondri del lievito mutante
    • Possibili meccanismi di malattia
      • Il ferro sequestrato non è disponibile per altre ferroproteine ® destabilizzazione
      • Attività ridotta delle subunità contenenti cluster Fe-S
        • Subunità localizzate nei complessi mitocondriali I, II, e III e nella aconitasi
      • Accumulazione di specie reattive di O₂ ® stress ossidativo
    • FRDA (Fratassina) malata difettosa, non completamente carente nella funzione
  • Eccesso di ripetizioni della tripletta (GAA) del DNA: Mutazione solitamente (> 90%)
    • Atassia di Friedreich: Espansione nel numero delle ripetizioni GAA nell'introne alla fine dell'esone 1
    • Numero di copie GAA
      • Normale 6 ÷ 34: Bimodale
        • 6 ÷ 12 ripetizioni (83%)
        • 14 ÷ 34 ripetizioni (17%)
      • Atassia di Friedreich
        • Gamma: 67 ÷ 1.700
        • Più frequentemente: 800 ÷ 1.000 copie
    • Eccesso di ripetizioni o mutazioni puntiformi nel 94% dei pazienti italiani con il fenotipo FA
    • Cambiamenti intergenerazionali: Instabili
      • La lunghezza delle ripetizioni può espandersi o contrarsi: Con eguali probabilità
      • Le lunghe ripetizioni GAA sono instabili durante la meiosi e la mitosi
      • Trasmissione materna: L'aumento o la diminuzione della lunghezza avvengono con eguale frequenza
      • Trasmissione paterna: Diminuisce la dimensione della lunghezza delle ripetizioni
      • Media delle variazioni: 150 ripetizioni
    • Le ripetizioni GAA espanse sopprimono l'espressione del gene FRDA (Fratassina) 
      • Bloccano l'allungamento trascrizionale
        • Le ripetizioni GAA espanse si legano al DNA auto: "Adesivo" 
          • Associazione di 2 triplette purina-purina-pirimidina (R-R-Y) a pH neutro
          • Forma plasmidi superavvolti negativamente
        • Forma una struttura ripiegata di DNA non B
        • Le ripetizioni GAA portano a
          • Rimodellamento e condensazione della cromatina
          • Variegazione dell'effetto posizionale (PEV)
          • Modificazione posttraslazionale degli istoni
            • Acetilazione, metilazione, fosforilazione, ubiquitinazione
            • I cambiamenti possono essere invertiti dagli: Inibitori della deacetilasi degli istoni
      • FRDA residuale (Fratassina)
        • Alcune FRDA residuali (Fratassina) vengono probabilmente espresse in tutti pazienti
        • Quantitativo: Proteine mRNA e FRDA inversamente proporzionali alle dimensioni delle espansioni GAA
        • Nessuna mutazione omozigotica nulla identificata: ? La perdita completa della FRDA (Fratassina) è letale
  • Mutazioni puntiformi
    • Frequenza: 4% ÷ 6% dei pazienti FA
    • Descritte 17 mutazioni puntiformi differenti
    • Si osservano nei residui conservati con le proteine omologhe del lievito
    • Mutazioni per troncamento: Solitamente nell'esone 1
    • Mutazioni missenso: Solitamente negli ultimi 3 esoni codificanti il gene per la FRDA (Fratassina) 
    • 3 mutazioni puntiformi comuni: Ile154Phe (Sud Italia); M1I; G130V
    • Mutazione missenso: Esempi e caratteristiche
      • Esone 3 Stop
      • Ile154Phe: Esone 4
        • La più comune mutazione puntiforme
        • Famiglie del sud Italia
        • Gravità della malattia simile alla ripetizione omozigotica GAA 
      • Introne 3: Distrugge l'accettore del sito di splicing alla fine dell'introne
      • G130V: Malattia lieve con progressione lenta; Stessa età di insorgenza
    • Mutazioni su altri geni
      • Mutazioni puntiformi solitamente eterozigotica con ripetizione GAA nel gene
      • Nessuna mutazione puntiforme omozigotica ancora identificata
  • Correlazioni genotipo-fenotipo
    • Caratteristiche cliniche: Correlate con le lunghezze degli alleli GAA mutanti
      • Lunghezza correlata inversamente con l'età dell'insorgenza
      • Correlazione con alleli più corti
        • Fenotipo più lieve e insorgenza tardiva con ripetizioni < 500 paia di basi in più brevi
        • Molte ripetizioni corte 
          • Malattia ad insorgenza più precoce
          • Più cardiomiopatia
          • Riflessi ridotti nelle braccia
          • Più rapida progressione della malattia: Età più precoce in carrozzina
      • Correlazione con la lunghezza degli alleli più lunghi: Se minore di 800 ripetizioni ¹⁸
      • Media della lunghezza dell'allele GAA più alta con: Diabete; Cardiomiopatia; Scoliosi
      • Altre associazioni con lunghezza delle ripetizioni più lunga: Atrofia ottica; Perdita uditiva
    • Si può avere ereditarietà pseudodominante: Dovuta a
      • Padri manifestamente portatori: Insorgenza > 40 anni, o
      • Tasso di portatori alto
    • Numero di ripetizioni GAA intermedio (120-156)
      • Atassia spastica
      • Insorgenza 38 ÷ 45 anni
      • Acadiani
    • Mutazioni nella metà carbossilica della FRDA matura (Fratassina) (missenso o troncante): Fenotipo grave
    • Mutazioni missenso in metà aminoterminale della FRDA (Fratassina)
      • Malattia atipica e più lieve
      • Andatura spastica precoce
    • Composizione eterozigotica
      • Atrofia ottica più comune
      • 2° bassi livelli di FRDA residua
    • Portatori eterozigoti: Normali
    • Malattia più lieve con l'aplotipo mitocondriale U: Minore cardiomiopatia
• Proteina FRDA (Fratassina)
  • Proteina mitocondriale  
    • Localizzazione: Membrana mitocondriale interna
    • Funzioni
      • ? Necessaria per il mantenimento del genoma mitocondriale
      • Coinvolta nell'omeostasi del ferro
        • Chaperone del ferro: Meccanismo dei cluster Fe-S; Metabolismo del eme
        • Trasporta il ferro dentro mitocondri
        • Assemblaggio e trasporto del ferro-zolfo (Fe-S)
      • Funzione respiratoria
      • Controllo della produzione delle specie reattive dell'ossigeno
      • Proteina simile alla Ferritina: Minore funzione
      • Causa distruzione nel lievito
        • Le molteplici carenze enzimatiche dipendenti da Fe-S: Aconitasi; complessi I ÷ III
        • Contenuto di ferro mitocondriale 10 x più elevato
  • Espressione
    • Localizzazione: Tutti i tessuti
    • Mutazioni
      • Espansione GAA: Ridotta espressione della proteina normale; Meno con ripetizioni più lunghe
      • Livelli residuali: Necessari per la sopravvivenza
  • Proteine correlate
    • Peptidasi intermedia mitocondriale (MIPEP) : Promuove l'accumulazione del ferro mitocondriale in assenza della fratassina
    • Processi della peptidasi mitocondriale (MPP; PMPCB) : Ritaglia la fratassina a forma matura
  • Altri disturbi del metabolismo del ferro
    • Malattia di Huntington
    • Aceruloplasminemia
    • Neurodegenerazioni con accumulazione di ferro nel cervello
      • I : Pantotenato chinasi 2
      • II : Polipeptide ferritina leggero
• Caratteristiche neurologiche: Sindrome tipica
  • Insorgenza
    • Età
      • Solitamente: < 20 anni, attorno alla pubertà; Tarda 1a decade o Inizio della 2a decade
      • Gamma: 2 ÷ > 70 anni
      • Può variare tra fratelli e sorelle
    • Atassia: Instabilità nell'andatura
    • Scoliosi
    • Allelica con la: Sindrome atassica ad insorgenza tardiva
  • Caratteristiche neurologiche
    • Cerebellare (100%)
      • Atassia: Arti e tronco; Andatura (100%)
      • Oculare: Scatti ad onda quadra (Comune); Nistagmo (20%)
      • Disartria (95%): Insorgenza entro pochi anni
      • Disfagia: Successivamente nel decorso della malattia; Liquidi
    • Perdita sensoria (~80%): Specialmente vibrazione e posizioni delle articolazioni
    • Riflessi tendinei: Assenti (75%) o ridotti
    • Segni nel tratto corticospinale
      • Risposta dell'estensore plantare (80%)
      • Spasticità: Numero di ripetizioni intermedio
    • Motorio
      • Debolezza (67% ÷ 88%)
        • Estremità inferiori
        • Può essere a distribuzione "Piramidale"
      • Atrofia muscolare: Muscoli piccoli nelle mani e nei piedi 
    • Atrofia ottica (30%): Può essere o no scompenso visivo
    • Corea: Qualche paziente può avere corea senza atassia
    • Perdita uditiva: Neurosensoria (20%)
    • Autonomo: freddo, gambe e piedi cianotici più tardi nel decorso; Sfinteri normali
    • Cognitivo: Maggiormente preservato
    • Elettrofisiologia
      • Potenziali dei nervi sensori: Assenti o ridotti
      • Motorio: Normali o lievemente ridotti
      • NCV: Normale o lievemente ridotta
      • Potenziali somatosensori spinali evocati: Assenti
      • VEP: Ampiezza ridotta
    • MRI del CNS
      • Atrofia del midollo spinale: Cervicale
      • Nucleo dentato: Gravemente anormale
      • Cervelletto: Lieve atrofia più tardi nel decorso
      • Normali: Tronco cerebrale, cervello
  • Prognosi

    Da Bramwell: Atlante di medicina clinica Atassia di Friedreich midollo spinale

    • Decorso
      • Progressione lenta
      • Tempo alla carrozzina: Media 15 anni; Gamma da pochi anni a decenni
    • Femmine: Tempo alla dipendenza dalla carrozzina più breve; Stessa sopravvivenza
    • Insorgenza precoce: Tempo alla dipendenza dalla carrozzina più breve
    • Morte
      • Media: 38 anni
      • Gamma: 21 ÷ 69 anni
      • Cause: Cardiomiopatia
  • Patologia
    • Patologia cellulare: Rifluente dagli assoni distali
    • Localizzazione
      • Midollo spinale
        • Tratti spinocerebellari
        • Colonna dorsale del midollo spinale
        • Tratti piramidali
      • Gangli delle radici dorsali: Perdita di neuroni
      • Nervi periferici
        • Perdita: Assoni sensori, Specialmente grossi mielinizzati
        • Atrofia assonale
      • Nervi cranici: Coinvolte le radici entranti
      • Cervelletto: Nucleo dentato; Lieve perdita neuronale nella corteccia
      • Midollo
      • Corteccia cerebrale: Lieve perdita neuronale
    • Caratteristiche dei tessuti affetti da FA
      • Hanno un quantitativo di fratassina simile a quello di molti tessuti non affetti
      • Tipicamente contengono cellule non suddividenti
      • Possono dipendere di più dal metabolismo aerobico: CNS; Cuore
  • Anormalità biochimiche
    • Mitocondri
      • Aconitasi: Ridotta
      • Complessi mitocondriali I ÷ III: Attività ridotta
      • Accumulazione di ferro
    • Livelli dei fosfolipidi: Ridotti nelle cortecce del cerebellare ed occipitale
  • Trattamento: Idebenone per la cardiomiopatia ipertrofica
• Caratteristiche sistemiche
  • Scheletrico
    • Scoliosi (60% ÷ 80%)
    • Piede cavo o equinovaro (50% ÷ 75%)
  • Cardiaco (50% ÷ 75%)
    • Clinica
      • Spesso asintomatica
      • Più comune con: Età dell'insorgenza più precoce
      • Primi sintomi: Fiato corto; Palpitazioni
    • Cardiomiopatia ipertrofica
      • ECG: Inversione dell'onda T
    • Stenosi subaortica muscolare
    • Ventricolo sinistro dilatato ipocinetico
      • Onde Q; Prognosi negativa
    • ECG: Anormali (65%)
    • Ecocardiografia: Ipertrofia concentrica dei ventricoli; Ipertrofia settale asimmetrica 
    • Trattamento
      • Idebenone 5-10 mg/kg/giorno all'insorgenza della cardiomiopatia ipertrofica ¹³
    • Gravità: Variabile; Può essere minima o causa di morte
  • Endocrino
    • Diabete mellito (10%): Specialmente nella FA ad insorgenza < 10 anni
    • Intolleranza ai carboidrati (20%): Disfunzione delle cellule β e resistenza periferica all'insulina
  • Disturbi degli sfinteri (~25%)
  • Anestesia: ? Evitare gli agenti bloccanti la depolarizzazione NM ²⁷
• Atassia di Friedreich: Sindromi neurologiche varianti
  • Sindrome atassica a tarda insorgenza
    • Insorgenza: Può avvenire tardi fino a 50 ÷ 70 anni
    • Alcuni pazienti tarda insorgenza hanno riflessi normali
    • Minori deformità scheletriche
    • Progressione più lenta
  • Atassia spastica: 2 associazioni molecolari
    • Numero di ripetizioni GAA intermedio (120÷156): Insorgenza 38 ÷ 45 anni; Acadiani
    • Mutazioni missenso in metà aminoterminale della FRDA (Fratassina) in un allele
  • Atassia di Friedreich con riflessi tendinei ritenuti
    • Altrimenti tipica sindrome clinica della Fa
  • Insorgenza precoce con rapida progressione
    • Mutazioni
      • Un allele con mutazione missenso nella metà carbossilica della FRDA (Fratassina): Esone 5a; R165P
      • 2o allele tipica espansione GAA
    • Sindrome clinica
      • Insorgenza precoce: Andatura atassica; 1a decade
      • Cerebellare
        • Disturbi dell'andatura
        • Dismetria: Arti superiori; Lieve
        • Disartria: Assente o molto lieve
      • Motoneuroni superiori
        • Debolezza nelle estremità inferiori
        • Dita piegate verso l'alto
      • Riflessi tendinei: Braccia normali; Qualche ritenzione degli scatti alle ginocchia
      • Coinvolgimento dei nervi periferici: Da leggera a moderata; Potenziali sensori presenti
      • Diabete
      • Scheletrico: Piede cavo
    • Progressione della malattia: Rapida; Carrozzina nella 2a decade
  • Tipo acadiano (forma della Louisiana)
    • Epidemiologia: Nordamericani di origine francese
    • Mutazioni della fratassina: Numero di ripetizioni intermedio
    • Decorso più lieve
    • Minore incidenza della cardiomiopatia
  • FRDA2
    • Epidemiologia: 3 Famiglie consanguinee
    • Genetica: Linkage 9p23-p11; Non collegata al gene fratassina
    • Caratteristiche cliniche: Simile ala FRDA con mutazioni nel gene fratassina
      • Età dell'insorgenza: 5 ÷ 14 anni
      • Atassia: Progressiva
      • Sensorio: Perdita, specialmente vibrazione e posizione delle articolazioni
      • Riflessi tendinei: Assenti o ridotti
• Collegamenti esterni
  • GeneReviews
  • Biografia di Friedreich

• Mutazioni: Riportate18
  • Distribuzione regionale
    • Nord Africa: 744delA
    • Europa: 513insTT, 486delT e arg134 ÷ ter
  • Comuni delezioni con frame shift
  • Missenso: Malattia più lieve
• Proteina ATTP: Incorpora il tocoferolo α dentro le lipoproteine secrete dal fegato
• Caratteristiche neurologiche: Fenotipo simile all'Atassia di Friedreich
  • Insorgenza
    • Fanciullezza: Mutazioni con frame shift
    • Mezza età: Mutazione puntiforme (His101Glu)
    • nessun segno clinico ma basso livello serico di vitamina E: Eterozigoti
  • Perdita sensoria: Modalità a fibre grosse
  • Atassia
  • Altro sul CNS: Titubazioni del capo 28%; Distonia 13%; Sordità; Disfunzione della vescica
  • Riflessi tendinei: Assenti
• Cute: Xantelasmata;Xantomi tendinei 
• Retinite pigmentosa: Alcuni pazienti
  • Scotoma ad anello
  • Elettroretinografia: Nessuna risposta elettrica evocata dalla luce
• Laboratorio
  • Siero: Vitamina E moto bassa; Alti colesterolo e trigliceridi
  • Elettrodiagnostica: I potenziali sensori possono essere normali
• Trattamento: Integrazione di vitamina E e dieta ricca di grassi

• Epidemiologia: Famiglie finniche
• Genetica
  • La maggiore parte delle pazienti omozigoti per la mutazione missenso Tyr508Cys
  • Mutazione rara: 1472C->T la regione codificante la transizione silente riduce la produzione  delle proteine Twinkle
  • Altre mutazioni causano: Oftalmoplegia esterna progressiva dominante
• Mitocondri
  • Normale l'attività enzimatica
  • mtDNA: Nessuna delezione o deplezione
• Caratteristiche neurologiche
  • Insorgenza: 1 ÷ 2 anni
  • Inizialmente
    • Atassia
    • Atetosi
    • Riflessi tendinei: Ridotti
  • Successivamente
    • CNS
      • Oftalmoplegia
      • Perdita uditiva
      • Attacchi epilettici
      • Capacità mentale: Ridotta
    • Polineuropatia
      • Perdita sensoria: Modalità a fibre grosse
      • Motorio: Debolezza distale e atrofia
      • Progressiva
      • Elettrofisiologia: Ampiezza degli SNAP ridotta
      • Patologia nervosa: Perdita di grossi assoni mielinizzati; Sensorio > motorio
  • Prognosi
    • Carrozzina nell'adolescenza
    • Morte precoce: Correlata al disturbo epilettico
• Sistemico
  • Femmine ipogonadismo primario: Ipogonadotrofico
  • Nessuna patologia cardiaca
• Patologia del CNS
  • Atrofia del cervelletto, del tronco cerebrale e del midollo spinale
  • Deplezione del mtDNA nel cervello e nel fegato
  • Carenza dei complessi I e IV della catena respiratoria

• Genetica Caratteristiche
  • La mutazione più comune: Ripetizioni extra di 12 paia di basi ripetute in tandem
    • Sequenza ripetuta: (CCCCGCCCCGCG)n
    • Localizzazione della ripetizione: regione 5' non traslata
    • Numero normale: 2 o 3 ripetizioni
    • Pazienti: Inserzione 600 ÷ 900 bp 
    • Nessuna prova di instabilità intergenerazionale
  • Occasionali mutazioni puntiformi missenso
  • Nessuna mutazione nulla
• Caratteristiche neurologiche
  • Insorgenza 10 ÷ 20 anni
  • Epilessia mioclonica
  • Atassia: Successivamente nel decorso della malattia
  • Morte 25 ÷ 35 anni
  • Decorso più lento che nella malattia di Lafora
• Trattamento: Acido valproico; Clonazepam; Fenobarbital

• Epidemiologia: Famiglie del medio oriente
• Genetica: Omozigosi, mutazione missenso; R104Q
• proteina PRICKLE1 
  • Espressione: Molteplici regioni del cervello
  • Neuronale
  • Membrana nucleare esterna
  • Processi di segnalazione (WNT/PCP) di polarità cellulare non canonica o planare
  • Proteina mutata: Ridotto il legame a REST
• Clinica
  • Insorgenza
    • Età: da 4 a 5 anni
    • Atassia
  • Atassia: Disturbi dell'andatura
  • Mioclone
  • Attacchi epilettici: Insorgenza 5 ÷ 10 anni
  • Insufficienza cognitiva: Lievi o nessuna
  • Occhi: Ridotto lo sguardo verso l'alto
  • Neuropatia sensoria: Alcuni pazienti
  • Progressiva
• Laboratorio
  • Imaging del cervello: Normali

• Genetica ³⁰
  • Tipi di mutazione: Perdita di funzione
    • Pazienti finlandesi: Duplicazione omozigotica di 4 nucleotidi; 506_509dupAAGA nell'esone 6
    • Svedesi: Composizione eterozigotica; 506_509dupAAGA e mutazione del sito donatore di splicing nell'introne 6 (645+2TtoC)
    • Altre mutazioni
      • Spesso omozigosi; 331CtoT e 212dupA
      • Altre: Codoni di stop; Frame shift; Sito di splicing
  • Tutti i pazienti con mutazioni hanno miopatia
• Proteina SIL1 
  • Fattore di scambio nucleotidico per la proteina da shock termico 70 (HSP70) chaperone HSPA5
  • La più alta espressione in organi secretori
  • Presente nei muscoli
    • Crescita subsarcolemmale spesso vicino ai nuclei
    • Localizzazione: Reticolo endoplasmatico rugoso
• Insorgenza: Infanzia
• CNS
  • Disfunzione cerebellare
    • Disartria; Nistagmo; Atassia
    • Atrofia corticale cerebellare: Cellule di Purkinje vacuolate o binucleate 
  • Ritardo nello sviluppo: Ritardata maturazione motoria e mentale
• Muscoli
  • Sindromi cliniche
    • Rabdomiolisi: Dopo infezioni virali
    • Debolezza: Progressiva; Alcuni con insorgenza infantile
    • Ipotonia
  • Creatina chinasi serica (CK): Alta; Elevazione sostenuta o episodica 
  • Patologia
    • Alterazioni miopatiche
      • Variazione nella dimensione delle fibre
      • Degenerazione e rigenerazione
      • Nuclei interni
      • Tessuto connettivo endomisiale: Aumentato
    • Vacuoli bordati
    • Ultrastrutture muscolari
      • Vacuoli autofagici con corpi mieloidi
      • Nuclei: Patologia più preminente nei muscoli con vacuoli bordati
        • Dense strutture membranose nucleari 
        • Granuli di cromatina condensata
        • Vacuolazioni con inclusioni amorfe
        • Apoptosi: In mionuclei sparsi
    • Proteina SIL1 nei muscoli dei pazienti
      • Omozigosi nei pazienti finlandesi
        • Immunocolorazione non definita: Compatibile con a prevista perdita di epitopi
      • Composizione eterozigotica
        • Colorazione simile ai controlli
  • Denervazione: Atrofia a gruppi
• Polineuropatia
  • Debolezza: Lieve
  • Ariflessia
  • Patologia: Demielinizzazione
• Caratteristiche sistemiche
  • Cataratte: Prima fanciullezza o congenite
  • Scheletrico: Bassa statura; Cifoscoliosi; Contratture
    • Metatarsali e metacarpali corte
    • Sterno sporgente
  • Ipogonadismo
  • ? Alcuni pazienti con malattia di ritenzione chilomicronica e carenza di vitamina E
• Progressione: Lenta
• Variante: CCFDN
  • Sindrome simile con locus sul 18qter: Mutazioni CTDP1
  • Differenze dalla sindrome CCFDN
    • Presenti nella CCFDN: Neuropatia periferica; Dismorfismo facciale; Microcornea; Linkage al 18qter
    • Presente in MS: Gravità del ritardo mentale; Atrofia cerebellare; Miopatia cronica
• Topo mutante: woozy

• Genetica
  • Delezioni o mutazioni puntiformi producenti un codone di stop nel gene sacsina: La più comune
  • Descritte anche mutazioni missenso 
  • Simile al loco della atassia cerebellare ad insorgenza precoce con ritenzione dei riflessi
    • Famiglia tunisina con fenotipo più leggero ³
• Proteina sacsina
  • Espressa nei fibroblasti, cervello, muscoli scheletrici
  • ? Funzione nel ripiegamento proteico mediato da chaperone
• Epidemiologia
  • Localizzazione delle famiglie: Franco-canadesi (Quebec); Tunisia ³
• Decorso clinico
  • Insorgenza: Precoce
    • Età: Gamma 1 ÷ 20 anni; Media 4 anni
    • Più grave e insorgenza più precoce nelle famiglie franco-canadesi 
    • Nelle famiglie franco-canadesi non camminano mai normalmente
    • Atassia: Andatura
• Caratteristiche neurologiche
  • Cerebellare
    • Atassia: Disartria; Disturbi dell'andatura
    • Oculare: Nistagmo (100%); Bassa motilità oculare

      Di H Topaloglu Fibre nervose mielinizzate  nella retina

    • Occhi
      • Coniugati difetti dello sguardo
      • Retina: Fibre nervose mielinizzate prominenti (Frequenza variabile)
    • Motorio
      • Spasticità
        • Paraparesi con disturbo dell'andatura: La maggiore parte delle pazienti
        • Risposta dell'estensore plantare
        • Progressiva
        • Nessuna spasticità: Mutazione   Phe304Ser omozigotica
      • Atrofia distale e debolezza
        • Gambe > braccia
        • Più apparente nei pazienti più anziani
    • Sensorio: Perdita delle sensazioni profonde
    • Riflessi tendinei: Vivaci eccetto alle caviglie
    • Vescica: Stimolo nel 65%
  • Sistemico
    • Prolasso della valvola mitrale
    • Piede cavo e dita dei piedi a martello: Alcuni pazienti
  • Progressione
    • Molto lenta; Piccole alterazioni dopo 20 anni
    • Variabili fra membri della famiglia
    • Alcuni pazienti in carrozzina a 30 anni
  • Laboratorio
    • Elettrofisiologia
      • NCV
        • Potenziali di conduzione dei nervi sensori: Assenti
        • CMAP: Piccoli
        • Velocità di conduzione: Leggermente lenta
      • EMG: Denervazione dei muscoli distali
      • Potenziali sensori evocati: Anormali
    • Biopsia dei nervi
      • Perdita di grossi assoni mielinizzati
      • Gruppi rigeneranti
      • Occasionali bulbi a cipolla e assoni sottili mielinizzati
    • Muscoli: Atrofia neurogena
    • Risposte visive evocate: Ritardate
    • Scansione CT: Atrofia cerebellare del verme superiore e dei lobi anteriori
    • Patologia del CNS
      • Atrofia cerebellare del verme superiore e dei lobi anteriori
      • Assenza delle cellule di Purkinje
  • Sindromi varianti
    • Atassia senza spasticità o assoni retinici mielinizzati: Mutazioni nonsenso omozigotiche, Arg2119X
    • Atassia senza spasticità

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  Atassia Cayman
    l ATCAY (Caytaxina) ; Cromosoma 19p13.3; Recessiva
  • Mutazioni
    • Ser301Arg
    • G-T sostituzione in 3a base dell'introne 9
  • Proteina caytaxina
    • Espresso solamente nei tessuti nervosi: Cervello; Gangli delle radici dorsali; Neuroni enterici
    • Contiene il motivo CRAL-TRIO: Comunemente lega piccole molecole lipofiliche
    • Altre proteina con il motivo CRAL-TRIO: ATTP; Causa atassia rispondente alla vitamina E
  • Epidemiologia: Comune in 1 regione dell'isola Cayman  Grande
  • Insorgenza: Ipotonia della prima fanciullezza
  • Clinica
    • Segni cerebellari: Non progressivi
      • Tremore intenzionale
      • Parlata disarticolata
      • Andatura a gambe larghe
      • Nistagmo
    • Ritardo psicomotorio: Marcato
  • Imaging del cervello: Ipoplasia cerebellare
  • Modello di topo: Jittery 

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  Insorgenza precoce Cerebrale atassia con riflessi tendinei ritenuti (EOCA)
    l Cromosoma 13q11-12 + Altre loci; Recessiva
  • Genetica
    • 13q11-12 locus identificate in 1 famiglia tunisina ³
    • Probabile eterogeneità
  • Insorgenza: Prima o seconda decade
  • Clinica
    • Atassia
    • Polineuropatia
    • Riflessi tendinei: Preservati
    • Abilità cognitive e visivo-spaziali: Progressivamente insufficienti
    • Progressione
      • Minore disabilità che con l'atassia di Friedreich
      • Costretti in carrozzina ~ 5 anni dopo l'insorgenza
  • Imaging
    • MRI: Atrofia cerebellare
    • PET: Ridotto il legame al recettore delle benzodiazepine cerebellari 
  • Elettrodiagnostica: Neuropatia assonale
  • Diagnosi differenziale
    • 13q11-12 è simile al locus della: Atassia spastica di Charlevoix-Saguenay
    • Escludere: Atassia di Friedreich (Progressione più lenta)

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  Atassia cerebellare, ad insorgenza nella fanciullezza (SCAR7)
    l Cromosoma 11p15; Recessiva
  • Epidemiologia: Famiglia olandese
  • Insorgenza: Prima fanciullezza
  • Clinica
    • Atassia cerebellare
      • Disartria
      • Arti: Dismetria; Scrittura anormale
      • Disturbi dell'andatura: Alla fine gravi
      • Occhi: Nistagmo; Movimenti saccadici
    • Piramidale
      • Gambe: Spastiche
      • Riflessi tendinei: Aumentati nelle gambe (80%)
      • Risposta plantare: Estensore (40%)
    • Fascicolazioni
    • Perdita sensoria (60%): Vibrazioni nelle gambe
    • Tremore: Mani, posturale (40%)
    • Insufficienza cognitiva: 1 paziente
    • Progressione: Lenta
  • MRI
    • Atrofia del cervelletto e del ponte

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  Atassia con aprassia oculomotoria 1 (AOA1)⁹
    l Apratassina ; Cromosoma 9p13; Recessiva
  • Mutazioni del gene
    • Inserzione, Delezione, Missenso
    • P206L: Ad insorgenza più tarda (10 anni)
    • Allelica con: Atassia cerebellare con carenza di coenzima Q₁₀ muscolare
  • Proteina
    • Membro della superfamiglia della triade istidina
    • Espressione: Ubiquitaria
    • Localizzazione subcellulare
      • Nucleare
      • Presente nel nucleoplasma e nel nucleolo
    • Ruolo nella riparazione del DNA
      • Interagisce con le proteine riparatrici XRCC1, PARP-1 e p53
      • Co-localizza con XRCC1 lungo particelle cariche tracciate sulla cromatina
      • Influenza la risposta cellulare allo stress genotossico
    • Espressa normalmente come forme lunga e corta
      • La forma lunga più affetta da mutazione
    • La proteina mutata è instabile
  • Epidemiologia
    • Portoghesi e giapponesi
    • La più frequente cause di atassia autosomica recessiva in Giappone
  • Insorgenza: Media 4,7 anni; Gamma 1 ÷ 16 anni
  • Clinica
    • Atassia (100%)
      • Disturbi dell'andatura
      • Disartria
      • Dismetria degli arti: Braccia > gambe; Più tardi nel decorso
    • Extrapiramidale (59%): Distonia (Braccia); Maschera facciale; Occasionalmente grave
    • Oculare
      • Aprassia oculomotoria (100%); Insorgenza dopo l'andatura atassica
      • Atrofia ottica (14%)
    • Sistema nervoso periferico (100%)
      • Neuropatia motoria
        • Debolezza: Spesso progressiva fino a grave disabilità
        • Atrofia
        • Distribuzione: Distale; Simmetrica
      • Perdita sensoria
        • Tarda nel decorso
        • Lieve perdita dei sensi vibratorio e della posizione delle giunture
    • Altro CNS: Alcuni pazienti, specialmente giapponesi, con ritardo mentale
    • Progressione: Lenta
  • Laboratorio
    • Elettrofisiologia: Neuropatia assonale
    • Patologia nervosa: Lieve perdita di grossi assoni mielinizzati
    • MRI: Cerebellare ± atrofia del tronco cerebrale
    • Ipoalbuminemia
    • Livelli del coenzima Q₁₀: Possono essere ridotti nel muscolo
      • Spesso sotto il normale: Nessuna relazione la durata della malattia e la gravità
      • Livelli specialmente bassi con la mutazione Trp279Ter omozigotica 
      • Difetto secondario
      • Nessun effetto sui livelli degli enzimi ossidativi mitocondriali
      • Vedi: Atassia con carenza di coenzima Q₁₀

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  Atassia cerebellare con carenza di coenzima Q₁₀ muscolare ¹
    l Apratassina (APTX) ; Cromosoma 9p13; Recessiva
  • Epidemiologia: Singola famiglia
  • Genetica
    • Mutazione: Omozigosi Trp279Ter
    • Allelica con: AOA1
  • Insorgenza
    • Sindromi correlate all'età 
      • Nascita: Encefalomiopatia infantile fatale con coinvolgimento renale
      • Fanciullezza ÷ 16 anni: Sindrome atassica
      • Miopatica + CNS
      • 4a decade: Atassia + ipogonadismo ipergonadotropo
      • Media dell'età dell'insorgenza: 4 anni
    • Ipotonia e ritardo motorio: Prima dei 2 anni
    • Atassia: Si manifesta tra 2 ÷ 9 anni
    • Attacchi epilettici: Età 2 ÷ 6 anni
  • Clinica
    • Atassia cerebellare (100%)
      • Insorgenza in tutti a 10 anni
      • Distribuzione: Tronco; Arti; Linguaggio
    • Attacchi epilettici (37%)
    • Ritardo mentale (30%)
    • Segni piramidali (40%): Variabili
      • Riflessi tendinei: Vivaci
      • Dita dei piedi: Aumentanti
      • Paraparesi spastica: Alcuni pazienti
    • Debolezza (50%)
      • Distale o prossimale
      • Anche: Ritardo motorio, sviluppo
    • Rabdomiolisi: Alcuni pazienti
    • Neuropatia (20%)
      • Perdita sensoria
      • Assonale
    • Altre occasionale CNS
      • Emiparesi: Ricorrente
      • Oftalmoplegia
      • Mioclone
    • Sistemico
      • Scoliosi
      • Ipogonadismo ipergonadotropo: Casi a tarda insorgenza
    • Decorso: Progressione lenta ; Carrozzina a 8 anni in alcuni
  • Laboratorio
    • Muscoli
      • Morfologia: Anormalità non specifiche
        • Alterazioni di denervazione
      • Livelli del Coenzima Q₁₀: 26% ÷ 35% del normale; Meno di 15 μmol/g tessuto
      • Biochimica: Solo il 25% dei pazienti hanno il blocco aspettato nel trasferimento degli elettroni al complesso III
    • Esame sistemico
      • Acidosi lattica: Inconsistente
      • Normali: Profili degli aminoacidi e degli acidi organici
      • Sindrome adulti: FSH e LH alte
    • Elettrofisiologia
      • NCV: Leggermente rallentata; CMAP piccoli
      • SEP: Piccola ampiezza
    • Patologia del CNS: Atrofia cerebellare, emisferi e verme
  • Trattamento
    • Integrazione dietetica con coenzima Q₁₀: 200 mg ÷ 1,200 mg per giorno
    • Risposta al trattamento più probabilmente nei bambini che negli adulti
  • Vedi anche
    • Carenza di coenzima Q₁₀: Miopatia e rabdomiolisi

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  SCAR9: Atassia cerebellare, attacchi epilettici e carenza di ubichinone (ARCA2)³⁹
    l Attività di chaperone di BC1 simile al complesso (CABC1, COQ8, ADCK3) ; Cromosoma 1q42.2; Recessiva o sporadica
  • Epidemiologia: Famiglie algerine, francesi e US
  • Genetica: Mutazioni
    • Tipo: Missenso, sito di splicing, frame shift, delezione
    • Localizzazioni: R213W, G272V, G272D, Tyr514Cys, Gly549Ser, E551K,
          Gln167X, Thr584del, c.[1812_1813insG], 1398+2T-C, Asp420X, Lys314_Gln360 del
  • Proteina CABC1
    • Localizzazione subcellulare: Mitocondri
    • Necessario per la biosintesi del CoQ
    • Proteina chinasi: Atipica
    • Espressione: Ubiquitaria
    • Obiettivo del gene soppressore del tumore p53
      • Altra proteina interagente con p53: RRM2B correlata alla miopatia
    • Proteina ADCK (Chinasi contenente il dominio aarF) 
      • Condivide il dominio del terminale N comune: Lys276, Glu278 e Gln279
      • Correlata metabolismo dell'ubichinone
  • Clinica
    • Insorgenza
      • Età 1,5 ÷ 11 anni
      • Andatura atassica
      • Intolleranza all'esercizio
    • CNS
      • Atassia
      • Ritardo mentale: 50%; Da lieve a moderato
      • Attacchi epilettici: Alcuni pazienti; Epilessia parziale continua
    • Intolleranza all'esercizio (60%)
    • Riflessi tendinei: Da ridotti ad aumentati
    • Decorso: Progressione lenta (Decenni)
    • Trattamento: L'integrazione con coenzima Q₁₀ ha poco o nessun beneficio
  • Laboratorio
    • Acido lattico: Alto o normale nel siero
    • MRI
      • Atrofia cerebellare
      • Iperintensità su T2 simile a ictus
    • EMG: Solitamente normale
    • Biopsia muscolare
      • Non specifica
      • Gocciole lipidiche
      • Nessuna fibra rossa sfilacciata
      • Enzimi ossidativi mitocondriali: Suggeriscono carenza di chinone
        • Alti rapporti di attività CIV/CII+III e CII+III/CII
        • Attività degli enzimi nei mitocondri muscolari aumentata dal decilubichinone
        • Coenzima Q₁₀: Basso

Atassia con aprassia oculomotoria 2 (AOA2; SCAR1; SCAN2) ⁸
  l Senatassina (SETX) ; Cromosoma 9q34; Recessiva

• Nosologia: Chiamata anche atassia spinocerebellare, recessiva, non di Friedreich, di tipo 1 (SCAR1)
• Epidemiologia: Comune nei francocanadesi
• Genetica
  • Mutazioni
    • Terminazione prematura nei 2/3 dei casi
    • Missenso in alcune famiglie
    • Spesso omozigotica
  • Mutazioni missenso in
    • SLA4 (Dominante)
    • Neuropatie motorie distali con segni nei motoneuroni superiori
  • Locus vicino alla atassia congenita di Joubert
• Proteina senatassina
  • Coinvolta nella maturazione e terminazione del RNA
  • Elicasi: Superfamiglia 1
  • Espressione: Generalmente ubiquitaria
• Clinica
  • Insorgenza: 2 ÷ 22 anni; Media 15 anni
  • Atassia
    • Disturbi dell'andatura: Gravi
    • Arti e tronco: Lievi
  • Extrapiramidale
    • Coreoatetosi
    • Postura distonica nel camminare
    • Maschera facciale: Con malattia grave
  • Oftalmologico
  • Aprassia oculomotoria: Presente variabilmente (47%)
  • Scorrimento dello sguardo: Disordinato
  • Nistagmo optocinetico: Assente
  • Paralisi saccadica
    • Saccadi lente: Prima gira in capo, poi seguono gli occhi
    • Distribuzione: Globale; Verticale > orizzontale
    • Anatomia delle saccadici verticali: Originate vicino ai nuclei interstiziali rostrali
  • Neuropatia periferica (93%)
    • Perdita sensoria: Vibrazioni (100%); Posizione (74%); Tocco leggero (57%)
    • Motorio: Insorgenza 3a decade
      • Debolezza: Distale
      • Atrofia: Distale
    • Elettrodiagnostica: Perdita assonale
      • SNAP: Assenti o di ampiezza ridotta
      • Motorio: Ampiezza dei CMAP lievemente ridotta
      • EMG: Denervazione distale
  • Riflessi
    • Tendinei: Assenti nelle gambe
    • Plantare: Estensore
  • Corticale: Intelligenza normale
  • Neoplasia: Nessuna associazione
  • Progressione
    • Nei primi 20 anni, poi stabile
    • Disabilità al lavoro
  • Diagnosi differenziale: Atassia + insufficienza saccadica
    • Atassia telangectasia
    • Sindrome simile all'atassia telangectasia
    • SCA2
    • AOA1
• Laboratorio
  • CT: Atrofia cerebellare in alcuni pazienti, lieve
  • Conduzione nervosa: Assenti i potenziali sensori
  • Fetoproteina a: Alta
  • CK serica: Alta in alcuni pazienti

atassia spinocerebellare con cecità e sordità (SCAR3)
  l Cromosoma 6p21; Recessiva

• Insorgenza: Fanciullezza
• Clinica
  • Atassia cerebellare
  • Atrofia ottica: Perdita visiva
  • Degenerazione cocleare: Sordità

Disturbo cerebelloparenchimale II (CPD II)

• Insorgenza: 4a e 5a decade
• Atassia cerebellare pura

Disturbo cerebelloparenchimale V (CPD V; Dissinergia cerebellare mioclonica)

• Insorgenza: 4a e 5a decade
• Atassia; Mioclone
• Patologia
  • Perdita del neurone dentato
  • Perdita delle fibre del peduncolo cerebellare superiore

Leucoencefalopatie con scomparsa materia bianca
  l Traslocazione iniziazione fattore eIF2B1, subunità α ; Cromosoma 12; Recessiva
  l Traslocazione iniziazione fattore eIF2B2, subunità β ; Cromosoma 14q24; Recessiva
  l Traslocazione iniziazione fattore eIF2B3, subunità γ ; Cromosoma 1p34.1; Recessiva
  l Traslocazione iniziazione fattore eIF2B4, subunità δ ; Cromosoma 2p23.3; Recessiva
  l Traslocazione iniziazione fattore eIF2B5, subunità e ; Cromosoma 3q27; Recessiva
  l proteina mitocondriale indotta da MYC (B17.2L; Mimitina) ; Cromosoma 5q12.1; Recessiva
  l Dominante

• Nosologia: Altri nomi
  • Atassia infantile con ipomielinizzazione diffusa
  • Mielinosclerosi centrale diffusa
• Genetica
  • ? Allelica con la leucodistrofia infantile fatale
  • Identificate ~84 mutazioni
  • Gene più comunemente mutato: eIF2B5, R113H
  • Fenotipo più leggero (insorgenza > età 5): Mutazioni negli aminoacidi non conservate (R113H in EIF2B5 e E213G in EIF2B2)
  • Fenotipo grave: Mutazioni negli aminoacidi altamente conservate (R195H in EIF2B5)
• Funzione della proteina eIF2B 
  • Iniziazione e regolazione della traslazione del RNA dentro la proteina
  • Coinvolta specialmente con stress o febbre
  • Catalizza lo scambio del 2° legame del fattore di iniziazione eucariotico GDP per GTP
• Insorgenza: Variabile
  • Solitamente: Fanciullezza
  • Occasionali: Insorgenza adulta
• Decorso
  • Sviluppo motorio e mentale infantile iniziale: Normale o lievemente ritardato
  • Progressivo a cronico
  • Episodica
    • Deteriorazione dopo infezioni e traumi minori al capo
    • Periodi di coma
  • Morte: Dopo anni ÷ decenni
• Segni neurologici: Atassia spastica
  • Atassia
  • Spasticità
  • Occasionali
    • Atrofia ottica
    • Epilessia
    • Mentale disfunzione
    • Polineuropatia: Pazienti gravi
      • Patologia: Lieve perdita di assoni mielinizzati
      • NCV: Lievemente rallentata
• MRI
  • Leucoencefalopatia emisferica cerebrale diffusa
  • Le aree di materia bianca anormale hanno il segnale T2 ad alta intensità come il CSF
• Patologia
  • Leucodistrofia ortocromatica cavitante senza atrofia: Nessuna placca
  • Localizzazione: Materia bianca emisferica
  • Oligodendrociti: Densità aumentata senza attività mitotica
  • Astrociti: Riduzione; Riduzione del numero nelle regioni perivascolari
• Varianti
  • Ovarioleucodistrofia: Mutazioni in eIF2B2, eIF2B4 e eIF2B5
  • Ereditarietà dominante ²⁸
    • Epidemiologia: 1 famiglia; Madre e figlio
    • Insorgenza adulta: 4a decade
    • Sonnolenza, confusione mentale e emiparesi: Dopo URI con febbre

Leucoencefalopatia con coinvolgimento del tronco cerebrale e del midollo spinale e innalzamento del lattato (LBSL) ³³
  l Aspartil-tRNA sintetasi mitocondriale (DARS2) ; Cromosoma 1q25.1; Recessiva

• Epidemiologia: Molteplici famiglie negli USA, Europa, Turchia e Russia
• Genetica
  • Eterozigotica
  • Tipo: Missenso o salto di esone al sito di splicing
• Proteina aspartile tRNA sintetasi mitocondriale 
  • Famiglia aminoacile tRNA sintetasi classe II
  • Mutante: Attività ridotta
• Clinica
  • Insorgenza: 3 ÷ 15 anni
  • Atassia cerebellare: Lentamente progressiva; Gambe > braccia
  • Spasticità: Gambe > braccia; Da lieve a grave
  • Sensorio: Disfunzione della colonna dorsale del midollo spinale; Vibrazioni ridotte distalmente
  • Cognitivo: Lieve danneggiamento e declino
  • Muscoli: Nessun coinvolgimento preminente
• Laboratorio
  • Anormalità nel segnale T2 alla MRI
    • WM cerebrale: Specialmente corpo calloso posteriore
    • Midollo spinale: Colonna dorsale del midollo spinale; Tratti corticospinali laterali
    • Tratti troncocerebrali: Tratti piramidali; Lemnisco medio; Peduncoli cerebellari
    • Disomogeneo
  • Lattato: Alto nella WM alla MRS; Normale nel siero
  • Complessi mitocondriali nei fibroblasti: Normali
  • NCV: Normale
  • SSEP: Anormali
  • CSF: Proteine e lattato normali
• Vedi anche
  • Miopatia con mutazione del aspartile tRNA mitocondriale
  • Atassie spastiche

Malattia di Salla
  l Famiglia dei portatori di soluti 17, membro 5 (SLC17A5; Sialina) ; Cromosoma 6q14-q15; Recessiva

• Mutazioni
  • Finnica: Omozigotica Arg39Cys, Malattia più lieve
  • Malattia grave: Altre delezioni, inserzioni, e missenso o nonsenso
• Proteina: Sialina
  • Omologa ai trasportatori di glutamato e di fosfato
  • Contiene 10 eliche transmembrana
  • Proteina mutata: Traffico intracellulare attraverso il Golgi anormale
  • Malattia da accumulo di acido sialico
    • Trasporto dell'acido sialico libero alla membrana lisosomica: Ridotto
• Epidemiologia: Prevalente in Finlandia
• Clinica
  • Insorgenza: 12 ÷ 18 mesi
  • Atassia
  • Ipotonia
  • Ritardo mentale
  • Epilessia (18%): Assenza; Età successiva
  • Epatosplenomegalia
  • Caratteristiche facciali grossolane
  • Forme della malattia più gravi con grave ritardo mentale, attacchi epilettici e ipotonia
  • Decorso: Progressivo deterioramento nella 2a decade
• Sindrome variante
  • Malattia infantile da accumulo di acido sialico (ISSD): Causata da mutazioni di delezione
• Laboratorio
  • NCV: Polineuropatia demielinizzante (50%)⁶
    • Pazienti: Gravemente disabilitati; I più anziani
    • Ridotta velocità di conduzione nervosa
    • Latenza distale prolungata
  • Sialuria
  • Linfociti: Vacuolizzati (4% ÷ 15%)
  • Lisosomi: Ingrossati
  • MRI
    • Atrofia cerebellare progressiva
    • Ipoplasia del corpo calloso
    • Mielinizzazione ritardata

Atassia con paralisi degli adduttori laringei e neuropatia motoria ¹⁰
  l Recessiva

• Epidemiologia: Una famiglia italiana
• Insorgenza: 5a ÷ 6a decade; Disfonia
• Clinica
  • Paralisi bilaterale degli abduttori laringei
    • Raucedini
    • Stridore laringeo: Notturno
    • Diagnosi differenziale: Atrofia sistemica multipla; HMSN 2C; SMA distale
  • Atassia, cerebellare
    • Andatura instabile
    • EOM: Nistagmo; Inseguimento liscio anormale
    • Dismetria degli arti
  • Neuropatia motoria
    • Debolezza: Distale; Gambe > braccia
  • Cognizione: Normale
  • Sensorio: Normale
• Laboratorio
  • MRI: Atrofia cerebellare di verme ed emisferi
  • Laringoscopia: Insufficiente abduzione delle corde vocali
  • EMG: Denervazione distale e fascicolazioni

Atassia: Insorgenza adulta con lesioni talamiche ¹²
  l Recessiva

• Epidemiologia: Una famiglia Finnica
• Insorgenza
  • 30 anni
  • Disturbi dell'andatura
  • Infanzia normale
• Clinica
  • Cerebellare
    • Atassia: Arti e andatura
    • Disartria
    • Nistagmo
  • Disturbi dei nervi cranici
    • Disfagia
    • Paresi dello sguardo in alto
  • Riflessi tendinei: Ridotti nelle gambe
  • Sensazioni: Ridotto senso delle vibrazione e delle posizioni delle articolazioni
  • CNS: Insufficienza cognitiva; Epilessia in 1 paziente
  • Progressione: Su 1 ÷ 2 decenni
• Laboratorio
  • MRI lesioni
    • Talamiche (Simmetriche)
    • Materia grigia del tronco cerebrale
    • Materia bianca cerebellare
  • Patologia
    • Alterazioni vacuolari nel talamo
    • Perdita neuronale nel midollo spinale, cervelletto e tronco cerebrale
  • Conduzione nervosa: Neuropatia sensoria assonale
    • SNAP: Assenti o ridotti nelle gambe
    • Velocità di conduzione: Leggermente ridotta

Atassia con distrofia maculare ad occhio di bue ¹⁶
  l Recessiva

• Epidemiologia: Singola famiglia; Numerosi membri di una generazione
• Insorgenza: Disturbi dell'andatura; Fanciullezza
• Clinica
  • Maculopatia: Atrofica; Configurazione ad occhio di bue; Acuità visiva ridotta
  • Cerebellare: Disartria; Gambe
  • Sensorio: Ridotto in piedi
  • Riflessi tendinei: Vivaci
  • Cognizione: Normale
• Laboratorio
  • Scansione CT: Atrofia cerebellare, linea mediana

Atassia spinocerebellare con intrusioni saccadiche (SCASI; SCAR4)
  l Cromosoma 1p36; Recessiva

• Epidemiologia: Singola famiglia
• Insorgenza
  • 3a ÷ 4a decade
  • Disturbi dell'andatura
  • Difficoltà di lettura
• Clinica
  • Atassia: Andatura; Tronco; Arti; Disartria
  • Occhio: Oscillazioni macrosaccadiche
    • Orizzontali
    • Le saccadi grandi hanno una maggiore velocità
    • Indotte da ogni spostamento dello sguardo
    • Presenza di intervalli intersaccadici
    • EOM simili si possono avere nella atassia di Friedreich
    • Anatomia: Le lesioni della linea mediana cerebellare coinvolgono il nucleo del fastigio
    • Nessun nistagmo
  • Tratto piramidale (100%)
    • Riflessi tendinei aumentati
    • Risposta dell'estensore plantare
  • Miocloni (100%)
  • Fascicolazioni (100%)
  • Sensorio: Posizione delle articolazioni ridotta
  • Piede cavo: Lieve
• Laboratorio
  • Conduzione nervosa: Neuropatia assonale moto-sensoria
  • EMG: Denervazione attiva distale nelle gambe

atassia spinocerebellare con movimenti degli occhi lenti (SDSEM)
  l Recessiva

• Epidemiologia: Famiglia araba di origine palestinese in Kuwait
• Clinica
  • Atassia: Disturbi dell'andatura
  • Movimenti degli occhi: Saccadici lente o assenti
  • Scompenso intellettivo
  • Disfunzione extrapiramidale
  • Neuropatia periferica
  • Anormalità scheletriche
  • Decorso: Progressivo su 1 ÷ 2 decenni
• Patologia
  • Tratti e nuclei del mesencefalo

Atassia spastica di Portneuf con leucoencefalopatia (ARSAL; SPAX3)²¹
  l Cromosoma 2q33–34; Recessiva

• Epidemiologia
  • Geografia: Famiglie nella regione di Portneuf a sud di Quebec City, Canada
  • Variabilità: Intra e inter famigliari
• Insorgenza
  • Età: Media 8 anni; Gamma - Nascita ÷ 59 anni
  • Motorio: Goffaggine; "Paralisi cerebrale"
• Clinica: Atassia spastica
  • Cerebellare
    • Atassia
    • Disartria (74%)
    • Nistagmo(44%): Orizzontale
  • Motoneuroni superiori
    • Spasticità
    • Iperriflessia
    • Stimolo urinario 57%
  • Altre caratteristiche nei pazienti più gravi
    • Scoliosi (35%)
    • Distonia (57%)
    • Insufficienza cognitiva (44%): Lievi
    • Occhi: Atrofia ottica + Cataratta (9%): Due pazienti più anziani
    • Insufficienza uditiva: Lieve (13%)
  • Nervi periferici: Normali
  • Gravità: Variabilità intrafamigliare
• MRI
  • Atrofia cerebellare (100%): Verme e emisferi
  • Nei pazienti più gravi
    • Atrofia corticale (40%)
    • Leucoencefalopatia (50%): T2 e FLAIR; Pazienti più anziani

Karak sindrome (NBIA2B)
  l Fosfolipasi A2, Gruppo VI (PLA2G6) ; Cromosoma 22q13.1; Recessiva

• Epidemiologia: 1 Famiglia; Di Karak (Giordania del sud)
• Genetica
  • Mutazione: Arg632Trp
  • Allelica con: Distrofia neuroassonale infantile
• Insorgenza: Precoce
• Clinica
  • Atassia cerebellare: Progressiva
  • Distonia
  • Spasticità
  • Declino intellettivo
• MRI: Segno "Occhio di tigre" segno
• Patologia: Deposito di ferro nel CNS

Atassia con paralisi dello sguardo verso l'alto ²⁵
  l Recessiva

• Epidemiologia: Famiglia araba
• Insorgenza
  • 3÷4 anni
  • Tremore
  • Disturbi dell'andatura
• Clinica
  • Atassia: Arti; Andatura; Postura
  • Disartria
  • Attacchi epilettici: Mioclonici e tonico-clonici generalizzati,
  • Movimenti degli occhi: Paralisi dello sguardo verso l'alto
  • Riflessi
    • Tendinei: Normali o ridotti
    • Plantare: Estensore
  • Neuropatia: Sensoria
    • Ridotto senso delle vibrazione e delle posizioni delle articolazioni
    • NCV: Perdita assonale
    • Biopsia muscolare: Tipo raggruppante; Nessuna alterazione mitocondriale
  • Cognizione: Normale
• Laboratorio
  • EEG: Scariche epilettiformi
  • MRI: CNS normale

SCAR8: Atassia cerebellare pura (ARCA1)³²
  l Proteina nucleare di sviluppo sinaptico 1 (SYNE1) ; Cromosoma 6q25; Recessiva

• Epidemiologia: Famiglie franco-canadesi
• Mutazioni
  • Correlate al sito di splicing
    • Sito accettore dello splice AG alla giunzione dell'esone 85 con l'introne 84; 310067A-G
    • L'introne 81: 306434A-G; Crea un nuovo sito criptico AG accettore di porzione
  • Terminazione prematura: R2906X; 334338–334342delATTTG; Q7640X
  • Allelica con: MD di Emery-Dreifuss di tipo 3
• Proteina Syne 1 proteina
  • Ampiamente espressa
  • Dimensione: Molto grande
  • Localizzazione subcellulare: Nucleare
  • Contiene il dominio spectrina
    • Altri disturbi delle proteine con il dominio spectrina: MD di Duchenne; SPG8; SCA4; SCA5
  • CNS
    • Selettiva neuronale: Alta nelle cellule di Purkinje e nei neuroni olivari cerebellari
    • CPG2
      • Variante di splice specifica cerebrale della SYNE1
      • Localizzata nella zona endocitica postsinaptica delle sinapsi eccitatorie
      • Distrugge l'internalizzazione dei recettori del glutamato
      • Può essere necessaria per un rapido riciclo dei recettori sinaptici del glutamato
  • Giunzioni neuromuscolari: Ancora i mionuclei specializzati sottostanti le NMJ
• Insorgenza
  • Età: Media 30 anni; Gamma 17 ÷ 46 anni
  • Segni: Atassia; Disartria
• Clinica
  • Cerebellare
    • Disartria (100%)
    • Atassia degli arti (98%)
    • Andatura atassica (98%)
    • Oculare: Nistagmo, evocato dallo sguardo (13%); Saccadici anormali (31%); Inseguimento oculare lento e a scatti (45%)
  • Riflessi tendinei: Vivaci nel 26%
  • Progressione: Lenta
• Laboratorio
  • MRI: Atrofia cerebellare (100%)
  • Muscoli: Pochi nuclei in prossimità delle giunzioni neuromuscolari; Normale la struttura della NMJ
• Sindrome simile: Atassia di Holmes

Atassia con epilessia e ritardo mentale ³⁴
  l Cromosoma 16q21-23; Recessiva

• Epidemiologia: 1 Famiglia dell'Arabia Saudita, consanguinea
• Insorgenza
  • Età: 9 ÷ 12 mesi
  • Epilessia
• Clinica
  • Epilessia
    • Tipo: Generalizzata, Tonico-clonica
    • Trattamento: Valproate; Fenobarbitone; Non utile in tutti
  • Atassia
    • Ritardo nel camminare
    • Nistagmo
    • Disartria
    • Arti e tronco
  • Ritardo mentale: Parlata a 2 ÷ 3 anni
  • Riflessi tendinei: Ridotti
  • Nessun mioclone o demenza
  • Decorso: Lentamente progressivo
• Laboratorio
  • MRI: Atrofia verme-cerebellare
  • EMG: Normale
  • Biopsia muscolare
    • Dimensioni delle fibre muscolari: Variata
    • Vacuoli: Irregolari, sarcotubulari; ? Artefatti
  • EEG: Punte e onde lente

Ipoplasia cerebellare, ritardo mentale e locomozione quadrupede (CAMRQ2)
  l Cromosoma 17p; Recessiva

• Epidemiologia: Famiglia turca di consanguinei di origine curda
• Clinica
  • Cerebellare
    • Disartria
    • Dismetria
    • Disdiadococinesi
    • Incapacità di camminare bipedalmente: Locomozione quadrupede
  • Ritardo mentale
    • Può essere grave
    • Assenza della parola
  • Scheletrico
    • Cifosi toracica
    • Bassa statura
    • Caratteristiche facciali: Grossolane
  • Altre
    • Irsutismo
    • Pene: Piccolo
• Laboratorio
  • MRI
    • Cervelletto: Ipogenesi e scissura nella linea mediana del verme
    • Atrofia cerebrale
    • Corpo calloso: Lieve ipoplasia

Atassia + ritardo mentale lieve e locomozione quadrupede (CAMRQ3) ⁵⁰
  l Anidrasi carbonica VIII (CA8; CARP) ; Cromosoma 8q11-q12; Recessiva

• Epidemiologia: Famiglia irachena
• Genetica
  • Mutazione: Ser100Pro
  • Stesso gene mutato del: Topo barcollante
• Proteina CA8
  • Altamente espressa nelle cellule di Purkinje cerebellari
  • Influenza il legame dell' inositolo trifosfato (ITP) al suo recettore ITPR1 nel reticolo endoplasmatico
  • Modula i segnali del calcio
• Clinica
  • Insorgenza: Congenita
  • Ritardo mentale
  • Atassia
  • Andatura: Quadrupede

Atassia + epilessia + disturbi degli occhi ⁴⁸
  l Collagene 18A1 ; Cromosoma 21q22.3; Recessiva

• Epidemiologia: Famiglia dell'India del nord, 2 sorelle affette
• Genetica
  • Mutazione: Delezione di 2 paia di basi
  • Allelica con: Sindrome di Knobloch
• Proteina COL18A1
  • Catena α del collagene di tipo XVIII
  • Multiplessina: Proteina della matrice extracellulare che contiene molti domini a tripla elica
  • Prodotta proteoliticamente dal frammento del terminale C del collagene di tipo XVIII: Endostatina
• Clinica
  • Età dell'insorgenza: 3 ÷ 12 anni
  • CNS
    • Atassia
      • Braccia e gambe
      • Disturbi dell'andatura
      • Nistagmo: Sguardo laterale
    • Ritardo intellettuale e declino cognitivo
  • Attacchi epilettici: Generalizzati e mioclonici
  • Occhi
    • Glaucoma
    • Dislocazione delle lenti
    • Distrofia retinica e corneale
• MRI
  • Polimicrogiria: Bilaterale, Frontale e temporale. C'è marcata
  • Atrofia cerebellare
  • Altre atrofie: Tronco cerebrale, Soprasensoriali, Midollo spinale cervicale

SeSAME ⁴⁹
  l KCNJ10 (Kir4.1) ; Cromosoma 1q23.2; Recessiva

• Nosologia
  • SeSAME: Attacchi epilettici, Sordità neurosensoria, Atassia, ritardo Mentale, squilibrio Elettrolitico
  • EAST: Epilessia, Atassia, Sordità neurosensoria, Tubulopatia
• Epidemiologia: Famiglie turche, britanniche, Canadesi e Afgane  
• Genetica: Mutazioni
  • Perdita di funzione
  • Missenso o terminazione
  • R65P; G77R; C140R; T164I; A167V; R297C
• Proteina KCNJ10 (Kir4.1)
  • Canale K⁺ autocorreggente 
  • Espresso nella glia nel cervello e nel midollo spinale
  • Ripristina il K⁺ rilasciato dalla ripolizzazione neuronale
  • Probabilmente numerose mutazioni colpiscono l'attività del canale via alterata interazione con PIP₂
• Clinica
  • Età dell'insorgenza: ≤ 5 anni
  • Attacchi epilettici: Insorgenza 3÷4 anni; Tonico-cloniche
  • Atassia: Tremore intenzionale; Disturbi dell'andatura
  • Ritardo nello sviluppo: Ritardo mentale
  • Perdita uditiva: Neurosensoria
• Laboratorio
  • Squilibrio elettrolitico: Disturbo renale dei tubuli distali convoluti
    • Ipopotassemia
    • Alcalosi metabolica
    • Ipomagnesemia
    • Renina e aldosterone: Livelli elevati
  • MRI
    • Midollo spinale: Patologia della materia bianca
    • Cervelletto: Piccolo, alcuni pazienti
  • Nervi
    • Ipomielinizzazione dei grossi assoni mielinizzati
    • Perdita assonale

DISTURBI ATASSICI CONGENITI

Generale

• Aplasia cerebellare o vermale
• Solitamente recessiva

ATASSIE CONGENITE: AUTOSOMICA RECESSIVA o SPORADICA

Sindromi di Joubert ²⁶

Tipo 1: 9q34 Tipo 2: TMEM216; 11q13 Tipo 3: AHI1; 6q23 Tipo 4: NPHP1; 2q13 Tipo 5: CEP290; 12q21 Tipo 6: TMEM67; 8q21 Tipo 7: RPGRIP1L; 16q12 Tipo 8: ARL13B; 3q11 Tipo 9: CC2D2A; 4p15 Tipo 10: OFD1; Xp22 Collegata a X: CXORF5; Xp22 COACH sindromi   CC2D2A; 4p15   TMEM67; 8q21

Di: A Paciorkowski Segno del dente molare

• Sindromi di Joubert: Generale ⁵²
  • Mutato proteine: Ciliopatie
    • Associato con la funzione del corpo ciglio/basale primario
    • Altre ciliopatie
      • Sindrome di Meckel (MKS)
      • Sindrome di Bardet-Biedl (BBS)
      • Nefronoftisi
      • Amaurosi congenita di Leber (LCA)
  • Caratteristiche
    • Clinica e Laboratorio: Tutti i pazienti
      • Insorgenza: Congenita
      • Motorio: Ipotonia e ritardo nello sviluppo
      • Atassia
      • Disabilità intellettuale
      • Disturbi del movimento degli occhi: Aprassia oculomotoria; Inseguimento liscio anormale; Nistagmo
      • Imaging: Malformazione mesencefalo–rombencefalo
        • Ipoplasia del verme cerebellare
        • Peduncoli cerebellari superiori: Ingrossati
        • Segno del "dente molare"
    • Altre caratteristiche comuni
      • Encefalocele 6%: Specialmente nei tipi 5, 6, 7
      • Disturbi retinici: Specialmente nei tipi 3, 5
        • Coloboma corioretinico 19%
        • Distrofia retinica 30%
      • Malattia renale cistica 23%: Meno comune nei tipi 3, 8
      • Malattia epatica: Ipertensione portale o altro 18%; Specialmente nei tipi 5, 6, 7
      • Polidattilia 19%: Specialmente nei tipi 6, 7
  • Sindromi cliniche specifiche
    • Cerebellare: Tipo 1
    • Cerebellare + Corticale: Tipo 3
    • CNS + multisistemica (Reni; Retina; Fegato): Tipo 2, fenotipi variabili
  • Collegamento esterno: Segno del "dente molare"
  
  
• Sindrome di Joubert, tipo 1 (Disturbo cerebelloparenchimale IV; CPD IV)
  l Cromosoma 9q34.3; Recessiva
  
  • Sindrome di Joubert di tipo A: Coinvolge cervello ma non i reni o la retina
  • Genetica
    • Famiglie del medio oriente
    • Locus 9q34 vicino alla atassia con aprassia oculomotoria (AOA)
  • Insorgenza: Infantile
  • Caratteristiche neurologiche
    • Cerebellare: Atassia
    • Occhi
      • Oculomotorio: Nistagmo; Paresi dello sguardo verticale; Aprassia oculomotoria
      • Ptosi
      • Retinopatia: Distrofia; Coloboma; Retinite pigmentosa
    • Ritardo mentale
    • Protusioni ritmiche della lingua
    • Respiratorio: Ipernea o apnea episodiche
  • Caratteristiche sistemiche
    • Cute: Fossette ai polsi e ai gomiti
    • Scheletrico: Telecanto; Micrognatismo
    • Malformazione cardiaca
  • Patologia
    • Aplasia vermale cerebellare
    • Malformazioni del tronco cerebrale: "Segno del "dente molare""
      • Profonda fossa interpeduncolare all'istmo e al ponte superiore
      • Peduncoli cerebellari superiori allungati, ispessiti, e mal orientati
      • Displasia del verme cerebellare superiore
      • Assenza di decussazione dei peduncoli cerebellari superiori
    • Mutazioni NPHP1: Il segno del "dente molare" è più leggero
  
  
• Sindrome di Joubert di tipo 2 (Sindrome cerebello-oculo-renale; CORS2) ¹⁹
  l TMEM216 ; Cromosoma 11q13.1
  • Sindrome di Joubert di tipo B: Coinvolge cervello, reni e retina
  • Epidemiologia: Famiglie dal Pakistan, Emirati arabi uniti, Europa
  • Genetica ⁵⁴
    • Mutazione negli ebrei ashkenaziti: R12L
  • Insorgenza: Infantile
  • Clinica: Variabilità fra famiglie
    • Caratteristiche neurologiche
      • Cerebellare: Atassia
      • Idrocefalo
      • Respiratoria: Ipernea o apnea episodiche
    • Occhi
      • Oculomotorio: Aprassia oculomotoria
      • Insufficienza visiva
      • Coloboma
    • Renale
      • Attraversati da molte piccole cisti
      • Perdita della normale differenziazione cortico-midollare, bilaterale
    • Dismorfismo facciale
      • Ponte nasale depresso
      • Ipertelorismo
      • Palato ad arco alto
      • Orecchie più in basso
  • Patologia
    • Aplasia vermale cerebellare
    • Malformazioni del tronco cerebrale: "Segno del "dente molare""
    • Corpo calloso: A gomito
  
  
• Sindrome di Joubert di tipo 3
  l AHI1; Cromosoma 6q23.2-23.3; Recessiva
  • Epidemiologia: Famiglie turche e svizzere
  • Genetica ²²
    • Mutazioni: Stop e missenso
    • R351X; R435X; V443D
  • Proteina AHI1 
    • Localizzazioni: Espressa nell'encefalo e nei reni
    • Alti livelli negli assoni che non riescono ad attraversare linea mediana nella sindrome di Joubert
  • Insorgenza
    • Età: Neonatale
    • Problemi respiratori
    • Ipotonia (100%)
  • Clinica
    • Cerebellare: Troncale (100%); Atassia (50%); Nistagmo (50%)
    • Motorio: Tardi camminare o costretti in carrozzina
    • Insufficienza cognitiva
    • Visone ridotta
    • Scheletrico: Cifoscoliosi (30%); Crescita ridotta (40%)
    • Segno del "dente molare" (100%)
    • Renale: Normale
  • Laboratorio
    • Verme cerebellare: Ipoplasia
    • Alcuni pazienti hanno polimicrogiria
  
  
• Sindrome di Joubert di tipo 4
  l NPHP1 ; Cromosoma 2q13; Recessiva
  • Epidemiologia: 2 fratelli e sorelle
  • Clinica: Forma lieve della sindrome di Joubert
    • Ritardo motorio: Lieve
    • Oculomotorio: Aprassia; Capo inclinato
    • Nefronoftisi
  • MRI
    • Verme cerebellare: Ipoplasia
    • "Segno del "dente molare""
  
  
• Sindrome di Joubert di tipo 5
  l Proteina centrosomica, 290-KD (CEP290) ; Cromosoma 12q21.3; Recessiva
  • Cervelletto-oculo-renale JSRD
  • Epidemiologia: 8 famiglie
  • Genetica
    • Mutazioni: Missenso e terminazione
    • Mutazioni anche nella 
      • Sindrome Senior-Loken 6
      • Sindrome di Meckel
  • Clinica: Forma variabile della sindrome di Joubert
    • Ritardo motorio: Lieve; Ipotonia
    • Atassia
    • Oculomotorio: Aprassia; Capo inclinato
    • Anormalità respiratorie neonatali
    • Nefronoftisi
    • Distrofia retinica
    • Fenotipi incompleti: Sindromi cerebelloretiniche e cerebellorenali
  • MRI
    • Verme cerebellare: Ipoplasia
    • "Segno del "dente molare""
  
  
• Sindrome di Joubert di tipo 6
  l Proteina transmembrana 67 (TMEM67; MKS3; Meckelina) ; Cromosoma 8q21.13-q22.1; Recessiva
  • Epidemiologia: 4 pazienti
  • Genetica
    • Mutazioni
      • Missenso, Sito di splicing e terminazione
      • Eterozigotica
    • Mutazioni anche in
      • Sindrome Meckel-Gruber
      • Sindrome COACH
  • Insorgenza: Gestazione o fanciullezza
  • Clinica
    • Disabilità: Da lieve a grave
    • Ipotonia
    • Ritardo motorio
    • Ritardo mentale
    • Atassia cerebellare
    • Movimenti stereotipati
    • Anormalità respiratorie: Nei pazienti più gravi
    • Coinvolgimento renale ed epatico: Alcuni pazienti
  • MRI
    • Verme cerebellare: Ipoplasia o displasia
    • "Segno del "dente molare""
  
  
• Sindrome di Joubert di tipo 7 ³⁶
  l RPGRIP1-like proteina (RPGRIP1L) ; Cromosoma 16q12.2; Recessiva
  • Cervelletto-renale JSRD
  • Epidemiologia: 7 famiglie
  • Genetica
    • Mutazioni: Perdita di funzione e missenso
    • Mutazioni presenti anche nei pazienti con la sindrome di Meckel: Perdita completa della funzione
  • Proteina simile alla RPGRIP1
    • Espressione: Ubiquitaria
    • Localizzazione: Corpi basali alla base delle ciglia
    • Interagisce con: Nefrocistina 4 (NPHP4)
  • Clinica
    • Atassia
    • Ritardo nello sviluppo
    • Movimenti degli occhi: Aprassia oculomotoria; Ptosi; Nistagmo
    • Insufficienza renale: Nefronoftisi; Più tardi nell'infanzia
    • Scheletrico: Scoliosi; Polidattilia
  • Laboratorio
    • MRI: Segno del "dente molare"
    • Nessuna malattia retinica all'elettroretinogramma
  
  
  
• Sindrome di Joubert di tipo 8 ⁴¹
  l Proteina simile al fattore di ribosilazione dell'ADP 13B (ARL13B; Proteina 1 simile a ARL2) ; Cromosoma 3q11; Recessiva
  • Proteina ARL13B
    • Famiglia Ras GTPasi
    • Funzioni: Cigliogenesi; Formazione dell'asse corporeo; Funzione renale
    • Espressa nel cervelletto murino in sviluppo
    • Localizzata al ciglio nei neuroni primari
  • Clinica: Sindrome di Joubert tipica
    • CNS
      • Ipotonia
      • Atassia
      • Ritardo e ritardo psicomotorio
      • Atassia oculomotoria
      • Segno del "dente molare"
    • Retinico: Normale
    • Renale: Normale
  • Topo: hennin
  
  
• Sindrome di Joubert di tipo 9 (JBTS9) ⁴⁵
  l Proteina 2A contenente il dominio C2 a spirale avvolta (CC2D2A) ; Cromosoma 4p15.3; Recessiva
  • Genetica: Mutazioni
    • Perdita di funzione
    • Omozigotiche: Spesso
    • Missenso e nonsenso: P1122S; R1528C; R950X; L1551P; V1097FfsX1; R1019X/pQ1096H
  • Proteina CC2D2A
    • Localizzata al corpo basale
    • Co-localizza con cep290
    • Espressa in tutti i tessuti fetale e adulti
  • Clinica
    • Sindrome di Joubert  non complicata
    • Movimenti oculari anormali: Comuni
    • Distrofia retinica: Pochi pazienti
    • Nessuna polidattilia
    • Malattia renale ed epatica: Occasionali
    • Alcuni pazienti con
      • Fenotipo COACH
      • Sindrome di Meckel (MKS)
  • Laboratorio
    • MRI: Segno del "dente molare"
  
  
• Sindrome di Joubert 10, collegata a X (JBTS10) ⁵³
  l CXORF5 (OFD1) ; Cromosoma Xp22.3-p22.2; Recessiva
  • Famiglia della Malesia
  • Genetica
    • Mutazione frameshift : Esone 21; p.K948NfsX8, p.E923KfsX3
    • Allelica con
      • Sindrome orofaciodigitale 1 (OFD1) : Collegata a X dominante
      • Sindrome di Simpson-Golabi-Behmel, Tipo 2 (SGBS2)
  • Proteina
    • Pericentriolo
    • Si lega alla Lebercillina (LCA5)
    • Formazione cigliare
  • Clinica
    • Sindrome di Joubert
    • Ritardo mentale: Grave
    • Movimenti oculari anormali: Comuni
    • Retinite pigmentosa
    • Polidattilia, postassiale
    • Infezioni ricorrenti
    • Apnea centrale
    • Renale: Normale
    • Decorso: Morte > 20 anni
  • Laboratorio
    • MRI: Segno del "dente molare"; Ipoplasia del verme cerebellare

• Sindrome COACH
  l Proteina 2A contenente il dominio C2 a spirale avvolta (CC2D2A) ; Cromosoma 4p15.3; Recessiva
  • COACH Nosologia: Ipoplasia del verme Cerebellare, Oligofrenia, Atassia, Coloboma, Fibrosi epatica
  • Genetica
    • Le mutazioni CC2D2A causano anche: Sindrome di Joubert 9
  • Caratteristiche neurologiche
    • Atassia
      • Insorgenza precoce
      • Patologia: Aplasia vermale
    • Ritardo mentale
    • Spasticità
  • Caratteristiche sistemiche
    • Fibrocirrosi epatica
    • Oculare: Coloboma, Ptosi
    • Scheletro
      • Ipertelorismo
      • Faccia rotonda e piatta
      • Polidattilia
      
      
  l Proteina transmembrana 67 (TMEM67; MKS3) ; Cromosoma 8q21.13-q22.1; Recessiva
  • Genetica
    • Composizione eterozigotica
    • Frequenza delle mutazioni TMEM67 nella sindrome COACH: 57%⁴⁷
    • Le mutazioni TMEM67 causano anche: Sindrome di Joubert 6
  • Clinica
    • Sindrome di Joubert CNS
    • Atassia
    • Respirazione anormale
    • Ritardo mentale e ritardo nello sviluppo
    • Aprassia oculomotoria
    • Fegato
      • Epatomegalia
      • Fibrosi epatica congenita
    • Renale: Nefronoftisi
  
  
• Sindrome dell'andatura da dandy
  l ZIC1 e ZIC4 geni; Cromosoma 3q24-q25.1; Recessiva o sporadica
  • Genetica: Andatura da dandy non sindromica ²³
    • Basso tasso di ricorrenza (1% ÷ 2%)
    • Associata con delezioni nel cromosoma 3q
    • Andatura da dandy: Delezioni coinvolgenti i geni ZIC1 e ZIC4 nel cromosoma 3q
  • Proteina ZIC
    • Fattori di trascrizione dito a zinco del cervelletto
    • Localizzazione cellulare: Nucleo
  • Insorgenza
    • Infanzia
    • Sviluppo motorio lento
  • Caratteristiche neurologiche: Clinica
    

    Di: A Paciorkowski Malformazione andatura da dandy: Bambino di 2 giorni

    • Segni della fossa posteriore
      • Atassia
      • Nistagmo
      • Parlata apneica
      • Paralisi dei nervi craniali
    • Idrocefalo: Capo ingrossato
    • Encefalocele
    • Intelletto
      • Difficoltà di apprendimento
      • Ritardo mentale
    • Caratteristiche successive
      • Andatura atassica
      • Attacchi epilettici
  • Patologia
    • Verme cerebellare: Aplasia o Ipoplasia
    • 4o ventricolo: Dilatazione cistica
    • Altro: Alcuni pazienti
      • ? Agenesi del forame dif Magendie e Luschka
      • Idrocefalo
      • Assenza del corpo calloso
  • Caratteristiche eterogenee
    • Delezione del gene vicino
      • Le delezioni includono il locus a 3q22.2: La co-delezione del gene FOXL2
      • Sindrome blefarofimosi-ptosi-epicanto inverso
    • Cardiaco (Difetto del setto atriale)
    • Scheletro: Polidattilia
    • Displasia renale-epatica-pancreatica
    • Craniosinostosi
    • Ereditarietà collegata a X
  • Collegamento esterno: Informazioni eponime
  
  
• Sindrome dell'andatura da dandy 2⁵¹
  l FOXC1 ; Cromosoma 6p25.3; Famigliare o sporadica
  • Genetica
    • Mutazioni: Delezioni e duplicazioni al locus del  cromosoma 6p25.3
    • Le delezioni coinvolgono FOXC1 più almeno due esoni di GMDS
    • Sindrome più grave comprendente DWS
      • Grande delezioni coinvolgenti almeno sette geni (IRF4 ÷ GMDS)
    • Duplicazioni: Fenotipo più lieve; Andatura da dandy non completa
  • Proteina Foxc1
    • Ampiamente espressa nel mesenchima
    • Partecipa ad una ampia gamma di processi di sviluppo
    • Influenza la proliferazione e la differenziazione regolando
      • La secrezione delle molecole di segnalazione: Bmp2, Bmp4, Cxcl12, Tgfb1
  • Clinica: Vedi Andatura da dandy 3q24
  • Patologia
    • Malformazioni cerebellare e della fossa posteriore
      • Ipoplasia del verme cerebellare
        • Mutazione: Delezioni più piccole
        • Clinica: Sindrome più lieve
      • Megacisterna magna
      • Malformazioni nella andatura da dandy
        • Mutazione: Delezioni più grandi
        • Clinica: Sindrome più grave
    • Corpo calloso: Corto in alcuni pazienti
    • Difetti meningei
    • Occhi: Sindrome Axenfeld-Rieger
  
  
• Sindrome delle glicoproteine carenti di carboidrati: Tipo 1a (CDG1A)
  l Tipo 1a: Fosfomannomutasi 2 (PMM2) ; Cromosoma 16p13.2-p13.12; Recessiva
  • Caratteristiche neurologiche: Più preminente nei pazienti più anziani
    • Ritardo psicomotorio
      
    • Ipotonia
      
    • Troncale atassia
      
    • Polineuropatia: Demielinizzante
  • Caratteristiche sistemiche: Presenti durante il primo periodo dall'insorgenza
    • Capezzoli invertiti
    • Occhi a mandola; Strabismo
    • Degenerazione pigmentaria retinica
    • Dita fusiformi
    • Maggior preminenza delle labbra
    • Lipodistrofia: Natiche
    • Cardiaco: Cardiomiopatia ipertrofica; Effusioni pericardiache
    • Disfunzione epatica
  • Laboratorio
    • Siero: Livelli ridotti di
      • Glicoproteine
      • Acetilglucosaminiltrasferasi N
    • Glicoproteine: Livelli ridotti di
      • Acido sialico, galattosio e acetilgalattosamina N
  • Patologia
    • Casi gravi con OPCA
    • Ipoplasia cerebellare
  • CDG: Altri tipi non-neurologici
    • Tipo 1b: Fosfomannosio isomerasi-1
      • Disturbo GI con perdita di proteine da enteropatia 
      • Trombosi e sanguinamento pericoloso per la vita
      • Trattamento: Mannosio orale
    • Tipo 4
      • Clinica
        • Microcefalia; Attacchi epilettici; Palato ad arco alto
      • Siero
        • Transferrina carente di carboidrati moderatamente elevata
          
          
• Agenesi cerebellare e pancreatica ²⁴
  l Fattore di trascrizione pancreatico 1, subunità α (PTF1A) ; Cromosoma 10p13-p12.1; Recessiva
  • Epidemiologia: Famiglie pakistane e nord europee
  • Mutazioni: Troncamento; 705insG, C866T
  • Proteina PTF1A
    • Fattore di trascrizione bHLH
    • Espressa in pancreas e cervelletto in sviluppo
  • Insorgenza: Congenita
  • Clinica
    • Diabete: Neonatale
    • Ritardo nella crescita: Intrauterina, Grave
    • Faccia dismorfica
      • Triangolare
      • Piccola mento
      • Orecchie in basso
    • Contratture: Flessione; Braccia e gambe
    • Grasso sottocutaneo: Ridotto
    • Respirazione: Irregolare
    • Nervo ottico: Ipoplasia
    • Decorso: Morte precoce
  • Laboratorio
    • Iperglicemia
    • Insulina e peptide C serici: Molto bassi
    • Imaging del cervello: Agenesi del cervelletto e verme
    • Pancreas: Assente
  
  
• Paralisi cerebrale atassica
  l Cromosoma 9p12-q12; Recessiva
  • Epidemiologia: Famiglia asiatica
  • Clinica
    • Atassia cerebellare
      • Disartria
      • Disdiadococinesi
      • Nistagmo orizzontale
      • Andatura a gambe larghe
    • Paralisi cerebrale
    • Spasticità: 25%
    • Intelligenza: Normale
  
  
• Sindrome di Gillespie
  l Geni del box 6 appaiati (PAX6); Cromosoma 11p13; Sporadica o dominante
  • Mutazioni
    • Eterozigotica
    • Terminazione o sito di splicing
    • Produce anche: Aniridia; Ipoplasia del nervo ottico; Coloboma
  • Clinica
    • Aniridia
      • Pupille dilatate fisse
      • I bordi pupilla iride mostrano angoli smerlati 'festonati'
    • Atassia cerebellare
    • Ipotonia
    • Ritardo mentale
    • Faccia: asimmetrica; Fronte alta, Ptosi, Strabismo, Ipertelorismo, Ponte nasale depresso
    • Decorso: Non progressivo
  • Patologia: Ipoplasia cerebellare
  
  
  
• Aprosencefalia e disgenesi cerebrale
  • Aprosencefalia
  • Chiasma ottico e mesencefalo: Assenti
  • Metencefalo: Scarsamente formato
  • Cervelletto: Gravemente displastico
    
    
• Displasia cerebellotrigeminale dermica (Sindrome di Gomez-Lopez-Hernandez)
    l Recessiva o sporadica
  • Scheletrico
    • Craniosinostosi
    • Ipoplasia della mediofacciale
    • Bassa statura
  • Opacità della faccia corneale, alopecia dello scalpo, orecchie in basso
  • Neurologico
    • Atassia
    • Anestesia trigeminale
    • Ritardo mentale
  • Patologia del CNS
    • Anomalie del tronco cerebrale: Rombencefalosinapsi
      • Fusione degli emisferi cerebellari
      • Agenesi o ipogenesi del verme
      • Fusione del nucleo dentato e dei peduncoli cerebellari superiori
  
  
• Sindrome di Behr
  l Autosomica recessiva
  • ? Disturbo eterogeneo
  • Visione
    • Atrofia ottica: Bilaterale
    • Difetti del campo visivo: Temporale; Incompleto
  • Atassia
  • Midollo spinale
    • Andatura spastica
    • Perdita sensoria: Colonna posteriore del midollo spinale
  • Ritardo mentale
  • Atrofia: Distale
  • Riflessi tendinei: Ridotti in alcuni pazienti
  • Decorso: Inizialmente progressione, poi statico
  
  
• Atassia cerebellare 1 (CLA1; Norman; CPD III; SCAR2) : Vedi anche ipoplasia cerebellare
  l Cromosoma 9q34-9qter; Recessiva
  • Epidemiologia: Famiglia libanese
  • Atassia cerebellare: Non progressiva
  • Deficienza mentale
  • Bassa statura
  • ± Albinismo
  • 1° Atrofia delle cellule granulari del cervelletto
  
  
• Atassia cerebellare 3 (CLA3; SCAR6)
  l Cromosoma 20q11-q13; Recessiva
  • Epidemiologia: Famiglia norvegese
  • Insorgenza: Infanzia
  • Clinica
    • Sviluppo
      • Ritardo nel camminare
      • Ipotonia
      • Movimenti impacciati
      • Lento sviluppo della parola
    • Atassia cerebellare
      • Non progressiva
      • Andatura atassica
      • Tremore intenzionale
      • Nistagmo
    • Motoneuroni superiori
      • Riflessi tendinei: Vivaci
      • Spasticità: Lieve; Occasionali
    • Intelletto: Normale
    • Scheletrico
      • Bassa statura
      • Piedi piatti
  • Laboratorio
    • Imaging del CNS: Atrofia del verme cerebellare
  
  
• Lissencefalia familiare con palatoschisi e ipoplasia cerebellare
  • Clinica
    • Insorgenza: Ritardo nella crescita prenatale
    • Decorso: Morte in 1° settimana
    • Palatoschisi
  • Patologia
    • Lissencefalia (l'encefalo appare liscio e senza circonvoluzioni)
    • Corteccia cerebrale: Spessa; Disorganizzata
    • Ipoplasia cerebellare: Grave
  
  
• Lissencefalia famigliare con ipoplasia cerebellare ⁷
  l RELN ; Cromosoma 7q22; Recessiva
  • Nosologia: Norman-Roberts
  • Mutazioni: Sito di splicing; Troncamento di proteina
  • Proteina RELN
    • Grande proteina secretoria (338 kD)
    • Funzione: Ruolo nella stratificazione dei neuroni nella corteccia cerebrale e nel cervelletto
    • Meccanismo di azione: Ligando per i ricettori delle lipoproteine VLDLR e ApoER2
  • Clinica
    • Ipotonia
    • Ritardo cognitivo
    • Attacchi epilettici
    • Oculare: Nistagmo; Miopia
    • Linfedema: Congenito; Si può risolvere nel 1° o nel 2° anno
  • MRI
    • Lissencefalia: Moderate
    • Ipoplasia cerebellare: Grave
  • Modello di topo: Reeler
  
  
• Ipoplasia cerebellare con semplificazione girale cerebrale (CAMRQ1)
  l Recettore per le lipoproteine a densità molto bassa (VLDLR) ; Cromosoma 9p24; Recessiva
  • Epidemiologia: Popolazione Hutterita; Famiglia turca
  • Nosologia
    • "Sindrome della mancanza di equilibrio"
    • Vedi anche: Locomozione quadrupede
  • Mutazione: Delezione omozigotica di 199.163 bp
  • Proteina VLDLR
    • Recettore per la reelina
    • Processi di segnalazione reelinici: Migrazione guidata dei neuroblasti nella corteccia cerebrale e nel cervelletto in sviluppo
  • Clinica
    • Atassia cerebellare
      • Specialmente troncale
      • Deambulazione ritardata
    • Ritardo mentale: Moderato ÷ profondo
    • Strabismo: La maggiore parte dei pazienti
    • Piedi piatti: La maggiore parte dei pazienti
    • Attacchi epilettici: 40%
    • Bassa statura: 15%
    • Decorso: Non progressivo
  • Patologia
    • Cervelletto: Ipoplasia dell'inferiore
    • Cervello: Lieve semplificazione del girale
  
  
• Microcefalia con polimicrogiria e agenesi del corpo calloso ⁴³
  l Eomesodermina, Xenopus, omologa della (EOMES; TBR2) ; Cromosoma 3p21.3-p21.2; Recessiva
  • Epidemiologia: Famiglia marocchina consanguinea
  • Genetica: Mutazione
    • Omozigotiche
    • Traslocazione bilanciata tra i cromosomi 3p e 10q: Silenzia il trascritto EOMES
  • Proteina EOMES
    • Coinvolta nella divisione e/o migrazione neuronale
    • Fattore di trascrizione
    • Membro della famiglia del Box T 
  • Clinica
    • Microcefalia: Microcefalia ad insorgenza prenatale
    • Ritardo motorio con ipotonia: Grave
    • Letalità precoce nella maggioranza: Morte a 15–18 mesi di età dovuta a sofferenza respiratoria dopo infezioni croniche
    • Bambini sopravviventi: Persistenza di febbre e di infezioni ricorrenti
  • Laboratorio: MRI
    • Agenesi del corpo calloso
    • Polimicrogiria, bilaterale
    • Dilatazione ventricolare
    • Cervelletto: Piccolo

Ponto-Cerebellare Ipoplasia

• Ipoplasia pontocerebellare con atrofia cerebrale progressiva (PCH2) ⁴⁴
  • Caratteristiche generali della PCH2
    • Microcefalia progressiva dalla nascita
    • Discinesia extrapiramidale: Corea
    • Epilessia
  • Sindromi genetiche specifiche
    • PCH2A
      l TSEN54 ; Cromosoma 17q25.3; Recessiva
      
    • PCH2B
      l TSEN2 ; Cromosoma 3p25.2; Recessiva
      
    • PCH2C
      l TSEN34 ; Cromosoma 19q13.4; Recessiva
      
  • Epidemiologia
    • Molte famiglie
  • Genetica
    • Mutazioni
      • Omozigotiche o eterozigotiche
      • Missenso o stop
      • TSEN54: Ala307Ser, Q246X, Q343X e S93P; europei
      • TSEN2: Tyr309Cys; Pakistani
      • TSEN34: Arg58Trp; Turchi
    • Mutazioni TSEN2 anche in: PCH4
  • Proteina TSEN54
    • Parte de tRNA splicciante il complesso delle endonucleasi
  • Insorgenza
    • Congenita
    • Insonnia
    • Suzione o deglutizione scarse
  • Clinica
    • Microcefalia: Progressiva
    • Paresi spastica
    • Discinesia extrapiramidale: Grave
    • Insufficiente ad acquisire capacità volontarie
  • Laboratorio
    • Imaging del CNS
      • Ipoplasia pontocerebellare: Pan-cerebellare; Ponte ventrale
      • Atrofia cerebrale : Progressiva
    • Patologia del CNS
      • Perdita di neuroni nel sistema olivopontoneocerebellare
      • Foglio cerebellare corto con scarsa ramificazione ("ipoplasia"): Verme risparmiato
      • Zone con contorni demarcati aree di perdita per l'intero spessore della corteccia cerebrale
      • Perdita segmentale dei nucleo dentato con isolette preservate e alterazioni reattive 
      • Perdita segmentale del nucleo olivare inferiore con alterazioni reattive 
      • Perdita di nucleo pontino ventrale con assenza di fibre pontine traverse vicine
      • Risparmiate le cellule del corno anteriore spinale 
  
  
• Ipoplasia pontocerebellare con microcefalia progressiva (CLAM; PCH3)
  l Cromosoma 7q11-q21; Recessiva
  • Epidemiologia
    • Famiglia dell'Oman
  • Insorgenza
    • congenita
    • Microcefalia
    • Ipotonia
  • Clinica
    • Caratteristiche craniofacciali
      • Capo: Microcefalia; Brachicefalia
      • Occhi prominenti
      • Orecchie in basso
    • CNS
      • Ritardo nello sviluppo: Grave
      • Attacchi epilettici: 1° anno
      • Ipotonia
      • Riflessi tendinei: Vivaci
      • Atrofia ottica: 1 paziente
      • Nessuna caratteristica extrapiramidale
  • Laboratorio: Imaging del CNS
    • Tronco cerebrale: Piccolo
    • Cervelletto: Atrofia degli emisferi e del verme, verme cerebellare piccolo
    • Cervello
      • Prominente solchi e ventricoli laterali
      • Diminuzione del volume della materia bianca cerebrale
  
  
• Ipoplasia pontocerebellare 6 (PCH6) ³⁷
  l Arginil-tRNA sintetasi mitocondriale (RARSL; RARS2) ; Cromosoma 6; Recessiva
  • Epidemiologia: Famiglia ebrea sefardita
  • Mutazione
    • Omozigotica
    • Sito di splicing, IVS2+5 a->g
    • Produce frame shift
  • Insorgenza: Congenita
  • Clinica: Encefalopatia; CNS solamente
    • Ipotonia
    • Suzione scarsa
    • Episodi apneici
    • Attacchi epilettici
    • Microcefalia
    • Spasticità
  • Laboratorio
    • Enzimi ossidativi mitocondriali: Riduzione variabile dell'attività dei complessi
      • I, III e IV, o complesso I o IV solamente
      • Livelli di mtDNA: Alti
    • MRI: Atrofia progressiva
      • Cervelletto
      • Ponte
      • Corteccia cerebrale
      • Materia bianca
    • EEG: Attività epilettica generalizzata
    • Lattato: Alto nel siero o nel CSF
  • Altri difetti nel tRNA mitocondriale(Arg)
    • Mutazione del mtDNA: Mutazione a->g alla posizione 10438
    • Insorgenza: Fanciullezza; 8 anni
    • Encefalopatia progressiva
      • Ritardo mentale: Moderato
      • Nistagmo
      • Parlata disartrica ritardata
      • Goffaggine
  
  
• Ipoplasia pontocerebellare (PCH): Altre sindromi recessive
  • PCH4 : Infantile fatale con relativa preservazione di verme e anormalità nella fogliazione cerebellare
    l TSEN2 ; Cromosoma 3p25.2; Recessiva
    
    • Epidemiologia: 1 famiglia spagnola, 3 fratelli e sorelle
    • Allelica con: PCH2B
    • Clinica
      • Insorgenza: Neonatale
      • Microcefalia
      • Mioclone
      • Ipertonia
    • Patologia: perdita neuronica nell'oliva inferiore e nucleo pontino
  • PCH5 : Verme ipocellulare e attacchi epilettici  fetali
    • Epidemiologia: 1 famiglia, 3 fratelli e sorelle
    • Clinica
      • Insorgenza: Fetale
      • Attacchi epilettici fetali
      • Morte: Prima della nascita, 3° trimestre
    • Patologia: Perdita di volume diffusa nel CNS, Più preminente nel cervelletto e nel tronco cerebrale
  • PCH associata con altre sindromi
    • Distrofie muscolari congenite
    • Lissencefalia
    • Anormalità cromosomiche
    • Difetti nella glicosilazione delle proteine

• Atassia congenita collegata a X
  l Cromosoma Xq23
  • Clinica
    • Atassia: Deambulazione all'età 1 ÷ 7 anni
    • Parlata ritardata e disartrica
    • Oftalmoplegia esterna
    • Riflessi tendinei: Vivaci
    • Nessun ritardo mentale, spasticità o perdita sensoria
  • Decorso: Non progressivo dopo l'infanzia
  • Patologia: Ipoplasia degli emisferi cerebellari e del verme
  
  
• Atassia congenita collegata a X (SCAX1)⁴
  l Cromosoma Xp11.21-q21.3; Recessiva
  • Clinica
    • Insorgenza: Nascita
    • Ipotonia
    • Ritardo motorio
    • Oculare: Movimenti oculari lenti
    • Atassia cerebellare: Non progressiva
    • Cognitivo: Normale o lieve ritardo
  • MRI: Normale inizialmente; Atrofia cerebellare all'età di 3 anni
  
  
• Atassia congenita con extrapiramidale coinvolgimento (SCAX2)
  l Cromosoma X; Recessiva
  • Epidemiologia: Singola famiglia
  • Insorgenza precoce
  • Clinica
    • Atassia
    • Spasticità
    • Rigidità
    • Morte precoce
  • Atrofia cerebellare: Assenza delle cellule di Purkinje
  
  
• Sindrome atassia-sordità (SCAX3)
  l Cromosoma X; Recessiva
  • Clinica
    • Insorgenza: Infanzia
    • Ipotonia
    • Atassia
    • Sordità: Neurosensoria
    • Ritardo nello sviluppo
    • Oculare: Esotropia; Atrofia ottica
    • Decorso: Progressivo; Morte nell'infanzia
  • Femmine eterozigote: Possono avere episodi di atassia
  • Patologia
    • Perdita neuronale e gliosi del nucleo dentato e dell'oliva inferiore
    • Nucleo rosso, nucleo motorio dorsale del vago e processi uditivi centrali gravemente colpiti
  
  
• Atassia congenita con grave ritardo mentale ⁵
  l Cromosoma Xq24-q27.3; Recessiva
  • Ritardo mentale
  • Epilessia
  • Oftalmoplegia
  • Dismorfologia craniofacciale
  • Atrofia cerebellare
  
  
• Sindrome Hoyeraal-Hreidarsson
  l Discherina (DKC1); Cromosoma Xq28; Recessiva
  • Neurale
    • Ipoplasia cerebellare: Ridotta cellularità dei piani molecolare e granulare
    • Microcefalia
  • Pancitopenia: Insorgenza 5 mesi; Progressive per anni
  • Discheratosi congenita
  • Ritardo nella crescita
  
  
• Ritardo mentale con epilessia, ingrossamento ventricolare rostrale ¹⁷
  l Oligofrenina 1 (OPHN1) ; Cromosoma Xq12; Recessiva
  • Epidemiologia
    • Ritardo mentale + anomalie cerebellari: 12% delle famiglie
    • Ritardo mentale collegato a X : 1% delle famiglie
  • Genetica: Mutazioni con perdita di funzione
    • Riarrangiamento cromosomico: Femmine
    • Delezioni: Grandi o piccole; Frameshift
    • Alcuni delezioni probabilmente mediate da ripetizioni Alu  
  • Proteina oligofrenina
    • Proteina attivante la Rho GTPasi
    • Espressa nelle cellule neuronali e gliali
    • Interagisce direttamente con i filamenti F dell'actina
    • Regola le dinamiche del citoscheletro attraverso la modulazione della Rho GTPasi
    • Specificamente coinvolta nella morfogenesi della spina dendritica
  • Clinica
    • Variabilità: Intrafamigliari e interfamigliari
    • Ritardo mentale
      • Da moderato a grave
      • Può essere la sola caratteristica con alcune mutazioni nell'oligofrenina 1
    • Epilessia: Generalizzata
      • Scatti mioclonici e assenze nel 1° anno
      • 6 anni: Attacchi epilettici tonico-clonici generalizzati
    • Motorio
      • Ipotonia (Neonatale)
      • Ritardo
    • Cerebellare
      • Dismetria
      • Adiadococinesia
      • Oculomotorio: Nistagmo, strabismo, oftalmoplegia esterna
      • Andatura atassica: Insolita
      • Tremore intenzionale
    • Occhi 
      • Strabismo
      • Ridotta acuità dovuta ad errori rifrattivi
      • Profondi
    • Scheletro
      • Dismorfismo facciale
        • Mento prominente
        • Ipotelorismo
        • Occhi profondi
        • Arcate sopraorbitali prominenti
        • Naso lungo tubolare
        • Solco sottonasale corto
        • Labbro superiore sottile
      • Macrocefalia
      • Statura grande
    • Ipogenitalismo maschile: Scroto ipoplastico; Microfallo
  • Patologia del CNS
    • Ventricolomegalia: Laterale
    • Ipoplasia cerebellare: Vermiano; Mancante di lamine; Asimmetrica
    • Nucleo caudato del capo: Ipoplasia
    • Nessuna progressione
  • Laboratorio
    • EMG e NCV: Normali
    • Chimica ematica: Normale
  • Femmine portatrici: Strabismo; Difficoltà di apprendimento
  
  
• Cataratte, atassia, bassa statura e ritardo mentale (CASM) ³¹
    l Cromosoma Xpter-q13.1; Semi-Dominante
  
  • Epidemiologia: Famiglia cinese
  • Insorgenza: Nascita
  • Clinica
    • Cataratte
      • Lenti completamente opache
      • Congenita
    • Bassa statura: Minore del 5° percentile
    • Ritardo mentale: Da lieve a moderato
    • Ipotonia
    • Atassia
      • Distribuzione: Arti e tronco
      • Disartria
      • Andatura atassica: Deambulazione limitata o nessuna
  • Femmine eterozigote: Cataratta congenita
  
  
• Atassia congenita collegata a X (SCAX5) ³⁸
    l Cromosoma Xq25-q27.1; Recessiva
  
  • Epidemiologia: Famiglia americana di ascendenza norvegese
  • Insorgenza: Neonatale
  • Clinica
    • Ipotonia: Neonatale grave
    • Sviluppo motorio: Inizialmente ritardato
    • Movimenti degli occhi: Lenti
    • Atassia
      • Tremore
      • Nistagmo
      • Disartria: 1° anno di vita
      • Non progressivo: I sintomi migliorano con l'età
      • Deambulazione senza supporto
    • Intelligenza: Normale/al limite
  • Laboratorio
    • MRI: ipoplasia cerebellare, globale
  
  
• Ritardo mentale collegato a X con bassa statura, testicoli piccoli, atrofia muscolare e tremore
    l Cullina 4B (CUL4B) ; Cromosoma Xq23; Recessiva
  
  • Nosologia: Sindrome di Cabezas
  • Mutazioni: Missenso, Troncamento e stop
  • Proteina CUL4B
    • Subunità della ubiquitina ligasi (E3)
    • Restringe la possibilità di duplicazione del DNA: Previene l'aberrante reiniziazione della duplicazione del DNA
    • Facilita la degradazione di CDT1
    • Processo nel quale ligandi solubili nei grassi regolano la degradazione selettiva delle proteine bersaglio 
    • Proteina cullina: Funzione
      • Proteina adattatrice per serie di complessi ubiquitina-proteina ligasi che regolano la degradazione delle proteine
  • Clinica
    • Peso alla nascita: Basso
    • CNS
      • IQ basso (gamma 29÷54)
      • Linguaggio: Insufficiente o assente
      • Durata dell'attenzione: Diminuita
      • Iperattività
      • Balzi d'umore
      • Comportamento aggressivo
      • Attacchi epilettici
    • Scheletrico
      • Bassa statura (< 10%)
      • Circonferenza del capo: Grande
      • Palato alto
      • Piedi: Piccoli; Piede cavo
      • Articolazioni iperestensibili
      • Cifosi
    • Morfologia
      • Obesità: Troncale
      • Labbro inferiore: Prominente
      • Spazio tra 1° e 2° dito dei piedi
    • Motorio
      • Tremore fine: Aumentato dalle attività motorie
      • Atrofia muscolare: Gambe inferiori
      • Andatura: A gambe larghe
      • Coordinazione motoria fine: Diminuita
    • Endocrine
      • Ipogonadismo: Testicoli (< 10%)
      • Ginecomastia
      • Pituitaria: Normale
• Fenotipo con malformazione del cervello e con microcefalia collegati a X ⁴²
    l Proteina chinasi serina dipendente da calcio/calmodulina (CASK) ; Cromosoma Xp11.4; Recessiva
  
  • Genetica: Mutazioni
    • Eterozigotica
    • Perdita di funzione
  • Proteina CASK
    • Famiglia della guanilato chinasi associata alla membrana (MAGUK)
    • Proprietà della famiglia
      • Indirizzata alle sinapsi neuronali
      • Regola il traffico di indirizzamento e segnalazione dei canali ionici
    • CASK
      • ‘Pseudokinase’
      • Funziona come parte di un grande complesso di segnalazione sia nei siti pre- che  postsinaptici
      • Trasferisce al nucleo
        • Interagisce con box T specifico del cervello membro della famiglia TBR1
        • Regola l'espressione del gene
  • Clinica
    • Microcefalia: Congenita; Grave
    • Ritardo mentale
    • Perdita uditiva: Neurosensoria
  • Laboratorio
    • MRI cerebrale: Riduzione del numero e complessità dei giri; Tronco cerebrale sottile; Ipoplasia cerebellare
    • Patologia: Lamine cerebrali e corticali anormali 

• Vedi anche: Atassia congenita
  
  
• Anemia sideroblastica e atassia spinocerebellare (XLSA/A)
    l Trasportatore cassette 7 legante ad ATP(ABCB7; ABC7) ; Cromosoma Xq13
  • Trasportatore ABC7
    • Famiglia ABC: Media il trasferimento dei soluti dipendente dall'ATP
    • Struttura
      • 2 Domini transmembrana: Formano un poro nella membrana e determinano la specificità del substrato
      • 2 domini citosolici leganti ATP: Accoppiano il legante all'ATP al movimento dei soluti
    • Localizzazione: Membrana mitocondriale interna
    • Funzione: Omeostasi del ferro; Esporta dalla matrice nello spazio intermembrane
    • Alti geni ABC mutati nella adrenoleucodistrofia, fibrosi cistica
    • Atassia di Friedreich anche correlata ai disturbi dell'omeostasi del ferro
  • Caratteristiche neurologiche
    • Atassia: Insorgenza ad 1 anno; Non progressiva
    • Segni dei tratti lunghi: Iperriflessia, Babinski
  • Caratteristiche ematologiche
    • Anemia: Lieve non richiedente trasfusione
    • Elevati livelli di protoporfirina eritrocitica libera 
    • Nessun deposito eccessivo di ferro parenchimale 
    • Sideroblasti inanellati nel midollo osseo
  • Femmine eterozigote: Possono avere lieve anemia, ma non atassia
  
  
• Sindrome di Arts
    l Fosforibosilpirofosfato sintetasi 1 (PRPS1) ; Cromosoma Xq22.3
  
  • Genetica
    • Mutazioni: Missenso; Gln133Pro, Leu152Pro
    • Allelica con
      • CMT X5
      • Iperuricemia, ritardo mentale e sordità neurosensoria con superattività della PRPS1
  • Proteina PRPS1: Mutazioni
    • Perdita di funzione
    • Può causare insufficiente biosintesi delle purine
  • Insorgenza: prima fanciullezza
  • Clinica
    • Motorio
      • Ipotonia: Insorgenza precoce
      • Tetraplegia flaccida e ariflessia: Successive
    • Atassia
    • Responsabilità per le infezioni: Specialmente URI
    • Sordità
    • Prognosi: La maggiore parte con morte < 5 anni
  • Laboratorio
    • Ipoxantina: Non rintracciabile in urine
    • Patologia: Perdita di assoni mielinizzati nella colonna posteriore del midollo spinale
  • Femmine portatrici: Insufficienza uditiva nella prima età adulta
  
  
• Atassia con tremore e declino cognitivo (FXTAS) ¹⁴
    l Gene del X fragile e ritardo mentale (FMR1) ; Cromosoma Xq27.3
  
  • Genetica: Mutazioni nel gene FMR1
    • Espansioni CGG: Media 84; Gamma 69 ÷ 135 ripetizioni
    • "Allele della premutazione"
    • Frequenza nella popolazione: 1 su 259 femmine; 1 su 813 maschi
    • FMR1 mRNA: Elevato 4x; ? Aumento della funzione di mutazione da elevati livelli dei messaggi
    • Allelica con: Sindrome del X fragile e ritardo mentale con > 200 ripetizioni CGG
  • Proteina FMR1
    • Localizzazione: Dendriti
    • Malattia
      • Livelli: Basso-normali o lievemente diminuiti
      • Risulta: Ridotti livelli del recettore AMPA (Internalizzazione aumentata )
  • Storia familiare
    • Positiva per adulti sindrome del CNS nel 40%
    • Comunemente positiva per la sindrome del X fragile
    • Penetranza: Probabilmente più alta con l'aumentare dell'età
  • Insorgenza
    • Maschi > 50 anni
    • Tremore: Il più comune
    • Difetti delle funzione esecutiva
  • Clinica
    • CNS
      • Cerebellare
        • Tremore intenzionale: Azione (70%) > Riposo (10%); 3 ÷ 5 Hz; Può essere asimmetrico; Progressivo
        • Atassia: Disartria; Gambe; Posturale e disturbi dell'andatura; Dismetria
        • Nistagmo
      • Cognitivo: Declino; Ridotta memoria a breve termine
      • Psichiatrico: Labilità umorale; Ansietà; Comportamenti reclusivi
      • Parkinsonismo: Lieve; Bradicinesia e rigidità
      • Segni piramidali: Riflessi tendinei vivaci; Dita dei piedi piegate verso l'alto
    • PNS: Polineuropatia (60%)⁴⁰
      • Genetica: Più preminente con maggiore lunghezza delle ripetizioni della mutazione
      • Età dell'insorgenza: Tarda età adulta; 6a e 7a decade
      • Clinica
        • Perdita sensoria: Vibrazioni e puntura; Piedi
        • Autonomo: Impotenza (80%); Urinario (55%); Incontinenza intestinale (30%); Sincope
        • Riflessi tendinei: Ridotti distalmente
      • NCV
        • ampiezza dei CMAP: Piccola
        • Velocità: Leggermente rallentata
        • Sensorio: Piccola ampiezza degli SNAP
      • Patologia: Inclusioni intranucleari
        • Localizzazione: Cellule gangliali sensorie e autonome
        • Simili a: Malattia con inclusioni intranucleari neuronali ialine (NIHID)
        • Possono contenere: Lamina A/C; Espansioni-ripetizioni del FMR1 mRNA
    • Debolezza (30%): Prossimale nelle gambe
    • Altro: Malattia cardiaca (50%)
    • Decorso
      • Progressiva su decenni
      • Può diventare più rapida dopo anestesia generale
      • Morte: Correlata all'età dell'insorgenza; Insufficienza cardiaca congestiva
  • Laboratorio
    • Velocità di conduzione nervosa: Lievemente ridotta
    • MRI
      • Intensità del segnale T2 aumentata nei peduncoli mediali cerebellari e nella materia bianca cerebellare adiacente
      • Simmetrica
  • Patologia del CNS ¹⁴
    • Atrofia cerebrale: Generalizzata
    • Cervelletto: Perdita di cellule di Punkinie e torpedini
    • Inclusioni
      • Eosinofile
      • Intranucleari
      • Neuroni e astrociti: Specialmente nell'ippocampo
      • Colorazione per ubiquitina
  • Diagnosi differenziale: Atrofia sistemica multipla
  • Femmine portatrici: Menopausa prematura in 20% delle portatrici di espansioni di premutazione 
  
  
• Atassia-demenza (SCAX4)
  • Epidemiologia: Una famiglia
  • Insorgenza
    • Età: 2 ÷ 3 anni
    • Ritardo nel camminare
    • Tremore
  • Clinica
    • Atassia: Progressiva
    • Segni del tratto piramidale
    • Demenza: Insorgenza adulta; Problemi di memoria
    • Morte: 6a decade
  
  
• Ritardo mentale, microcefalia, epilessia e atassia
    l Famiglia dei portatori di soluti 9, isoforma A6 (SLC9A6) ; Cromosoma Xq26.3
  
  • Nosologia
    • Sindrome simile alla Angelman
    • Tipo Christianson
  • Genetica
    • Mutazioni: Delezione; Stop; Sito di splicing
  • Proteina SLC9A6
    • Scambiatore Na⁺/H⁺ NHE6
    • Ampia espressione tissutale
  • Clinica
    • Neonatale periodo: Normale
    • Capo
      • Microcefalia
      • Crescita lenta
    • Epilessia
      • Età dell'insorgenza: 9 ÷ 26 mesi
      • Molteplici tipi
    • Atassia: Troncale; Andatura instabile
    • Oftalmoplegia
    • Ritardo mentale
      • Grave
      • Ritardo nello sviluppo
      • Assenza della parola
      • Spettro dell'autismo
      • Episodi di riso non provocato
    • Segni piramidali: Alcuni pazienti
      • Riflessi tendinei: Vivaci
      • Riflessi plantari: Estensore
      • Spasticità
      • Emiparesi
    • Extrapiramidale e Movimenti
      • Distonia
      • Movimenti ipercinetici
      • Mano strizzante
    • Incontinenza
    • Gastrointestinale
      • Bocca: Aperta; Salivazione profusa
      • Difficoltà di deglutizione
      • Rigurgitazione frequente: Dovuta al riflusso gastroesofageo
    • Morfologia: Sottile
  • Laboratorio
    • EEG: Attività epilettiforme; Retroterra di ritmo veloce
    • MRI: Atrofia cerebellare, progressiva
    • Patologia
      • Perdita neuronica: Generalizzata
      • Deposito di Tau
        • Neuronale e gliale
        • Modello simile alla degenerazione corticobasale
  
  
• Piruvato deidrogenasi: Atassia episodica
  
  
• Pelizaeus-Merzbacher variante allelica: Sindrome del  PLP nullo
  
  
• Atassia congenita collegata a X

• Difetti enzimatici
  • Xantomatosi cerebrotendinea
  • Disturbi degli enzimi del rame 
    • Malattia di Wilson
    • Sindrome di Menkes : ATPasi trasportante Cu⁺⁺, polipeptide α
      • Ritardo mentale; Diplegia spastica; Atassia; Bassa statura; Capelli ricci
    • Aceruloplasminemia
  • Carenza di esosaminidasi
  • Carenza di ipoxantina guanina fosforibosile trasferasi (Sindrome di Lesch-Nyhan)
    • Parziale carenza dell'enzima
    • Vedi anche: dislocazione atlantoepistrofica
  • Leucodistrofia metacromatica
  • Disturbi metabolici del piruvato
  • ? Carnitina acetiltrasferasi: Atassia episodica in 1 bambino

   

• Sindromi mitocondriali
  • NARP
  • Leber
  
  
• Atassia + ipogonadismo
  • Ipogonadismo ipogonadotropico ¹⁵
    • Insorgenza: Fanciullezza ÷ 4a decade
    • Atassia
      • Disartria
      • Andatura squilibrata
      • Atassia appendicolare
    • Demenza: Può essere grave
    • Altre CNS: Occasionali
      • Ritardo mentale
      • Olfatto ridotto
      • Sordità neurosensoria
    • Ipogonadismo ipogonadotropico
      • Testicoli piccoli
      • Laboratorio: Bassi livelli di steroidi sessuali; Livelli di gonadotropina inappropriatamente bassi 
      • Difetti primari pituitari o ipotalamici in differenti famiglie 
      • Trattamento: Somministrazione di ormoni
    • Distrofia corioretinica: Boucher-Neuhauser
    • MRI cerebrale: Atrofia cerebrale, specialmente degli emisferi cerebrali
    
    
  • Atassia cerebellare e ipogonadismo ipergonadotropo ³⁵
    l Recessiva
    • Insorgenza: Adulti (3a decade)
    • Clinica: Progressive
      • Atassia: Disartria; Andatura a gambe larghe; Nistagmo o disturbi di saccadi lievi 
      • ENT
        • Sordità: Perdita di udito neurosensoria
        • Ipofunzione vestibolare
      • Scompenso intellettivo
      • Neuropatia: Perdita pansensoria, Distale, Simmetrica
      • Ipogonadismo: Amenorrea primaria nelle femmine
    • Laboratorio
      • MRI: Atrofia cerebellare, emisferi e verme
      • Gonadotropine: Gamma post-menopausa
      • Muscoli: Carenza di coenzima Q₁₀
    
    
  • Atassia cerebellare e ipogonadismo ipergonadotropo: Insorgenza nella fanciullezza
    • ? Numerose sindromi
      • Parziale carenza della citocromo c ossidasi in 1 famiglia
    • Atassia
    • Ritardo mentale
    • Pubertà anormale 
  • Marinesco-Sjögren
  • Atassia con carenza di CoQ₁₀ muscolare
  • Delezioni multiple del mtDNA mitocondriale: Con distrofia coroidea e carenza del complesso I
  
  
• Disturbi multisistemici: Altro
  • Leucodistrofia ipomielinizzante (HLD7) con atassia e ipodontia
    • Epidemiologia: Identificati > 10 pazienti sporadici
    • Clinica
      • Età dell'insorgenza: < 5 anni
      • Atassia
        • Tremore
        • Disartria
        • Saccadi ipometriche
        • Decorso: Progressivo
      • Segni piramidali: Spasticità; Variabili
      • Disfunzione cognitiva: Lieve
      • Denti
        • Ritardata dentizione
        • Ordine dell'eruzione dentaria anormale
    • MRI
      • Ipomielinizzazione: Materia bianca sovratentoriale; Corpo calloso sottile
      • Atrofia cerebellare
    • Biopsia del nervo surale
      • Scissura con detriti granulari allineati
      • Spazio abassonale espanso
      • Distruzione vacuolare e perdita della normale periodicità della mielina
  • Assenza della tibia, polidattilia, ciste aracnoide retrocerebellare (congenita)
  • Displasia dermo-trigeminale-cerebellare :
    • Craniosinostosi; Ipoplasia della mediofacciale; Orecchie in basso; Bassa statura
    • Atassia
    • Altro CNS: Anestesia trigeminale: Ritardo mentale
    • Alopecia dello scalpo; Corneale opacità
  • Neuropatia con assoni giganti
  • Atassia della colonna posteriore del midollo spinale e retinite pigmentosa (AXPC1)
    
  
  
• Disturbi da accumulo
  • Lipofuscinosi ceroidea : Proteina palmitoil tioesterasi
  • Refsum
  • Sialidosi : Sialidasi
  • Accumulo di sfingomielina

• Reeler

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