WUSTL - Cardiaco+ miopatie; Cardiomiopatie

Fondazione FONAMA

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Traduzione di Natale Marzari

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Giunzioni neuromuscolari, Nervi, Spinale, Atassia, Anticorpi e Biopsia, Informazioni per i pazienti

Traduzione del 8 marzo 2011

CARDIACO + MIOPATIA

Amiloide
Cardiomiopatie
Dilatativa
Ipertrofica
Isolata
Disturbi della carnitina
Farmaci

Distrofie
Barth
Cingoli degli arti
Desmina
Distrofinopatia
Emery-Dreifuss
McLeod
Miotonica
Scapoloperoneale "+"

Glicogenosi
Maltasi acida (Infantile)
Enzimi ramificanti
Deramificanti
Lamp-2
Triosifosfato isomerasi
Disturbi mitocondriali
Bastoncelli nemalinici
Altre miopatie
Paralisi periodica
Polimiositi (SRP)

Vedi anche: Disturbi selettivi del muscolo cardiaco

Disturbi della carnitina

Biochimica
Processi di trasporto degli acidi grassi e della carnitina
Processi ossidativi degli acidi grassi
Principi generali
1° Carenza di carnitina
Carenza multipla di acil–CoA deidrogenasi
Ridotto apporto di carnitina ai muscoli
Miopatica
Renale (OCTN2)
Disturbi sistemici
carenza di carnitina 2°
Carenza di carnitina-acilcarnitina traslocasi
Carenza di CPT II

Carnitina

Metabolismo della carnitina: Principi generali
- Carnitina: Generale
  - Fonte
    - Dietetica (75%): Carne, pesce, latticini
    - Sintesi: Endogena
      - Dalla lisina e dalla metionina in fegato, cervello e reni
      - Il processo di sintesi non è presente nei muscoli o nel cuore
  - Distribuzione: 90% nel muscolo
  - Sostanza polare a basso peso molecolare
  - Tipi
    - Forma attiva: L carnitina
    - Carnitina libera (o L carnitina): Forma non acetilata
    - Acil L carnitina
      - Tutti esteri a catena corta, media e lunga
      - Coinvolti in trasferimento dei gruppi acile dall'acile coenzima A (CoA)
  - Ricambio
    - Assorbimento: Trasporto mediato dal tratto GI
    - Riassorbimento
      - Tubuli renali saturabili
      - 95÷99% del carico filtrato
      - I vegetariani escretono marcatamente meno L carnitina degli onnivori
      - Escrezione preferenziale degli esteri della carnitina a catena corta
  - Gioca un ruolo nel metabolismo degli acidi grassi: Ossidazione di un acido grasso a catena lunga
    - Trasporto degli acidi grassi dal citoplasma ai mitocondri
      - Conversione degli acidi grassi in acido grasso-CoA
      - La carnitina e le carnitina palmitoiltrasferasi I e II mediano il trasporto
    - Modula il rapporto cellulare e mitocondriale del acil CoA al CoA libero
    - Trasferimento dell'acetile e di altri gruppi acile a catena corta dai perossisomi ai mitocondri
    - Ossidazione degli aminoacidi a catena ramificata
    - Riesterificazione del triacilglicerolo nel reticolo endoplasmatico prima della secrezione come lipoproteina a densità molto bassa
    - Stabilizzazione della membrana cellulare con la rimozione degli acil CoA a catena lunga
    - Rimozione dei gruppi acile in eccesso dal corpo
  - Fonte di energia
    - L'ossidazione mitocondriale degli acidi grassi costituisce una fonte di energia
    - La più importante fonte di energia per: Il digiuno prolungato; I muscoli scheletrici durante l'esercizio; Il muscolo cardiaco
  - Tipi di carenza
    - Primaria: Dovuta a carenza nel trasporto della carnitina dentro le cellule
    - Secondaria
      - Carnitina libera ® esteri della acilcarnitina ® Perdita nelle urine
      - Acidosi organica: Profilo metabolico simile alla encefalopatia epatica da Reye e acido valproico (Valproate)
      - Malattia renale: Stadio finale; Dialisi
        
        Una dialisi a lungo termine (Specialmente > 12 mesi): Riduce la carnitina nei muscoli scheletrici 30% ÷ 50%
  - Si ha perdita di carnitina in
    - Ridotta conservazione degli esteri tossici dell'acil-CoA
    - Inibizione dei sistemi mitocondriali
  - Disturbi ereditari: 10 difetti genetici nei processi degli acidi grassi negli infanti e nei bambini
- Caratteristiche cliniche: Generali
  - Coma dopo a periodo di inanizione
  - Ipochetosi: Basse concentrazioni di chetoni nel siero
  - Cardiomiopatia
  - Muscoli: Debolezza
- I difetti enzimatici specifici possono comprendere
  - LCAD
  - MCAD
  - Trasportatore plasma-membrana della carnitina
  - Carnitina palmitoiltrasferasi I (CPT I)
  - Carenza di CPT II
  - Carenza di SCAD : 2 fenotipi
Carenza di carnitina: Forma miopatica
l ? Autosomica recessiva
- Clinica
  - Età dell'insorgenza: Fanciullezza ÷ prima età adulta
  - Debolezza: Simmetrica; Prossimale; ± Faccia e lingua
  - Nessun dolore o rabdomiolisi
  - Progressione: Solitamente lenta; Raramente acuta; ? esacerbazioni 2° gravidanza
  - Cardiaco: Cardiomiopatia e insufficienza cardiaca congestiva in alcuni pazienti
- Laboratorio
  - CK serica: Moderatamente alta
  - EMG: Miopatica
  - Biopsia muscolare
    - Deposito di lipidi
    - Livelli della carnitina bassi
- Trattamento
  - Dieta: Povera di grassi
  - Carnitina: Da 2 a 4 g/giorno (Bambini 100 mg/kg/giorno)
  - Farmaci: ? Prednisone; Riboflavina
Carenza sistemica di carnitina
l Trasportatore della carnitina dipendente da Na⁺ (OCTN2; SLC22A5) ; Cromosoma 5q31; Recessiva
- Genetica: Mutazioni
  - La maggior parte produce alleli nulli
  - Omozigosi missenso (E452K): Insorgenza della malattia 7 anni; Cardiomiopatia
  - Effetti della mutazione sulla carnitina: Riduzione dei trasportatori della carnitina
    - Assorbimento muscolare insufficiente
    - Riassorbimento nei tubuli renali diminuito
- Proteina OCTN2
  - Famiglia: Trasportatore della carnitina organica/catione
  - Espresso sulla superficie delle membrane dei cardiomiociti
  - Sovraregolata da: Recettore nucleare PPARalfa
  - Altri substrati: Chinidina; Verapamile
- Clinica
  - Età dell'insorgenza: Infanzia alla 1a decade; Variazioni intrafamigliari
  - Generale: Affaticabilità; Vomito; Dolore addominale; Altezza e peso bassi
  - Ipoglicemia
  - Encefalopatia: Episodica; r/o sindrome di Reye
  - Miopatia
  - Cardiomiopatia
    - Dilatativa
    - Ipertrofia ventricolare
    - Eterozigoti per le mutazioni OCTN2: Predisposti alla ipertrofia cardiaca benigna a tarda insorgenza
  - Epatomegalia
- Laboratorio
  - Livelli della carnitina: Bassa o assente nel plasma e in molti tessuti
  - Iperammonemia
  - Urine: Acido dicarbossilico basso; Perdita di carnitina
    - Normale nella carenza di carnitina 2°
- Muscoli: Deposito di lipidi (Goccioline)
- Modello di topo: Steatosi viscerale giovanile (jvs)
- Trattamento
  - Episodio acuto: Infusione intravenosa di glucosio
  - Evitare il digiuno
  - Dieta povera di grassi
  - L carnitina (100 ÷ 150 mg/kg/d orale)
Carenza di carnitina: Prodotta da disturbi sistemici¹³
- Patogenesi
  - Sintesi delle proteine ridotta ® Numero ridotto dei trasportatori di carnitina
  - Inibizione competitiva per l'assorbimento della carnitina
  - Escrezione aumentata
- Clinica
  - Ipotensione: Intradialitica
  - Insufficienza cardiaca
  - Anemia: Anemia resistente all'eritropoietina
  - Muscoli: Debolezza; Bassa capacità di esercizio
- Disturbi
  - Malattia sistemica
    - Malnutrizione
    - Sepsi
    - Insufficienza organica: Renale; Fegato; Endocrina
    - Aciduria organica
    - Sindrome di Reye
    - Miopatie croniche
  - Correlate a trattamento: Valproate; Zidovudina; Nutrizione totalmente parenterale
  - Gravidanza
  - Disturbi mitocondriali
  - Infezione da HIV: Specialmente con trattamento con zidovudina
  - Acil carnitine plasmatiche nella carenza di carnitina 2°
  - Tossina difterica
Carenza di carnitina palmitoiltrasferasi II (CPT II)
l CPT II ; Cromosoma 1p32; Recessiva e semi dominante
- Generale
  - Genetica¹⁵
    - Identificate ~66 mutazioni
    - Mutazioni nulle producono: Neonatale letale
    - Aminoacido sostituzione mutazioni: Può produrre any forma dipendendo on gravità of effetto on l'attività enzimatica
    - R631C: Presente in entrambe infantile e adulti insorgenza Carenza di CPT II sindromi
    - Mutazioni: Esterna database
  - Tipi clinici
  - Biochimica: Suggeriscono CPT II o carenza di carnitina-acilcarnitina -traslocasi
    - Elevazione di acilcarnitine a catena lunga: C14:0-, C16:0-, C16:1- e C18:1
    - Aumento del rapporto (C16 + C18:1)/C2
    - Può essere normale in condizioni anaboliche
    - Vedi: Modelli di acilcarnitina
- Insorgenza della forma adulta
  - Genetica
    - Sindromi cliniche e mutazioni
      - Descritte ~20 mutazioni
      - La maggior parte delle casi con mutazioni comuni ± eterozigotiche per la 2a mutazione
        
        Ser113Leu: 60% dei casi di miopatia in adulti; Malattia lieve
        413delAG: Ashkenaziti
        Pro50His: 10%
      - Arg503Cys: Ipertermia maligna con miopatia variabile
    - Nelle forme adulte presenza di attività enzimatica residua
    - Alcune mutazioni con manifestazioni negli eterozigoti: Ser113Leu, Arg503Cys
    - Polimorfismi: Identificati 3
      - Possono contribuire a ridurre l'attività della CPT II in combinazione con l'allele della malattia
    - Mutazioni più comuni negli esoni 4 e 5
  - Proteina CPT II
    - Singola isoforma
    - Omotetramero
    - Funzione
      - Media il trasporto dell'acido grasso-CoA attraverso la membrana mitocondriale interna
      - Coinvolti nella β ossidazione degli acidi grassi
    - Il difetto metabolico promuove la deplezione del glicogeno
  - Clinica
    - Insorgenza
      - Adolescenti o adulti
      - La più comune causa metabolica della mioglobinuria ripetuta
    - Rabdomiolisi: Dopo attività richiedenti l'ossidazione degli acidi grassi
      - Esercizio prolungato
      - Freddo
      - Dieta: Dieta povera di carboidrati, ricca di grassi; Digiuno
      - Infezioni
      - Trattamento con il Valproate⁷
    - Miopatia
      - Forza normale tra gli attacchi
      - Debolezza a tarda insorgenza in pazienti occasionali
    - Mialgie: Meno grave della carenza di VLCAD
    - Più spesso sintomatica in maschi (80%)
  - Laboratorio
    - CK serica
      - Normale o lievemente elevata (50%) tra gli episodi
      - Alta con rabdomiolisi
    - Acilcarnitine e carnitine a catena lunga nel siero
      - Alto rapporto di: (Palmitoilcarnitina (C16:0) + Oleoilcarnitina (C18:1))/Acetilcarnitina (C2)
      - Carnitina nel siero normale
    - Digiuno: Normale crescita dei corpi chetonici; Nessuna mioglobinuria
    - Glucosio IV: Migliora la tolleranza all'esercizio; Glucosio orale non efficace
  - Muscoli
    - Morfologia: Normale
    - Attività della CPT: Ridotta 80% ÷ 90% negli omozigoti
  - Trattamento
    - Dieta
      - Triheptanoina (anaplerotico)¹²
        
        Dose: 30% delle calorie nella dieta
        
        Effetto: Aumenta la tolleranza all'esercizio
      - ? Povera di grassi; ricca di carboidrati
      - ? Pasti frequenti
    - Bezafibrato 200 mg 3x/giorno¹⁴
      - Aumenta i livelli di ossidazione della palmitoil L carnitina
      - Riduce gli attacchi
    - Evitare esercizio con digiuno o infezione
    - Anestesia generale: Glucosio IV prima e durante
  - Collegamenti esterni
    - Informazioni per i pazienti (Blocco note a spirale)
- Forma infantile
  - Genetica
    - La maggior parte delle casi con mutazioni differenti
    - Attività enzimatica residua: Minima (< 10%)
    - Mutazioni Tyr628Ser, Glu174Lys, Phe383Tyr
      - Malattia clinica grave: Forma infantile
      - Minore attività enzimatica della CPT II
      - Coinvolgimento epatico
  - Clinica
    - Epatico
    - Cardiaco
    - Muscolare
- Neonatale letale
  - Genetica
    - Omozigosità o composizione eterozigotica per ogni mutazione nulla
  - Clinica
    - Anormalità cardiaca: Aritmie
    - congenita anomalie
    - Neurologico: Letargia, Attacchi epilettici, Ipotonia, Iperriflessia
    - Morte: 1° settimana
  - Laboratorio
    - Ipoglicemia ipochetotica
    - Carnitina: Ridotta totale e libera
    - Attività della CPT II: Gravemente ridotta
Carenza di carnitina-acilcarnitina traslocasi
l SLC25A20 (CACT); Cromosoma 3p21.31; Recessiva
- Proteina
  - Proteina trasportatrice della membrane mitocondriale
  - Spoletta il substrato tra il citosol e lo spazio della matrice mitocondriale
- Clinica
  - Encefalopatia: Coma e attacchi epilettici indotti dal digiuno
  - Cardiomiopatia
  - Debolezza muscolare
  - Respiratoria: Apnea neonatale episodica
  - Decorso: Alta mortalità neonatale
- Metaboliche
  - Ipochetosi
  - Ipoglicemia
  - Iperammonemia
- Trattamento
  - Dialisi peritoneale con a catetere Tenckof permanente in situ
  - Alimentazione enterale
    - Frequente
    - Ricca di calorie
    - Povera di proteine
    - Acidi grassi a catena lunga
    - Olio di trigliceride a media catena
Carenza multipla di acil–CoA deidrogenasi (MADD; Aciduria glutarica IIA)
l Flavoproteina di trasferimento degli elettroni, polipeptide α (ETFA) ; Cromosoma 15q23-q25; Recessiva
- Allelica con: Carenza di coenzima Q10
- Insorgenza: Adulti; 3a e 4a decade
- Miopatia²
  - Prossimale
  - Debolezza: Può diventare grave
  - Mialgie: Alcuni pazienti
  - Progressione: Subacuta per mesi
- Laboratorio
  - Urine: Acidi glutarico ed etilmalonico alti
    - Coerente con una difettosa deidrogenazione del isovaleril CoA e butiril CoA
  - CK serica: Alta
  - EMG: Miopatica
  - Biochimica muscolare
    - Livelli della carnitina ridotti
    - Attività catalitica del complesso I mitocondriale ridotta
  - Patologia muscolare: Miopatia vacuolare; Deposito di lipidi
- Trattamento
  - Riboflavina (100 mg/giorno)
  - ± Carnitina (4 g/giorno)
  - Coenzima Q10
  - Corticosteroidi
- Forme neonatali: Caratteristiche
  - Acidosi
  - Ipoglicemia
  - Odore di piedi sudati
  - Morte
Assorbimento muscolare della carnitina ridotto¹
- Insorgenza: Infantile
- Insufficienza respiratoria
  - Ipoventilazione alveolare centrale cronica
  - Disturbo respiratorio notturno (Sindrome di Ondine): apnea nel sonno
  - Acidosi
- Disfunzione motoria: Ipotonia; Disturbo dell'alimentazione
- Cardiomiopatia: Cardiomegalia
- Muscoli
  - Carnitina bassa
  - Miopatia da deposito di lipidi
  - ? Disturbo dei trasportatori sarcolemmali di carnitina
- Laboratorio: Carnitina plasmatica normale
- Trattamento: ? Integrazione con carnitina
Carenza di SCAD : 2 fenotipi
l Acil-CoA deidrogenasi a catena breve ; Cromosoma 12q22-qter; Recessiva
- Insorgenza infantile
  - Clinica
    - Crescita insufficiente
    - Ritardo nello sviluppo
    - Attacchi epilettici
    - Ipotonia
    - Debolezza muscolare
  - Laboratorio
    - Acidosi metabolica acuta
    - Escrezione di etilmalonato
    - Carenza di SCAD: Generalizzata
    - Nessun episodio di ipoglicemia non chetotica
- Insorgenza a mezza età
  - Miopatia da deposito di lipidi cronica
  - Si può avere associata a oftalmoplegia e multinuclei
  - Carenza di SCAD: Localizzata ai muscoli scheletrici

Cardiomiopatia dilatativa ± Miopatia

Miopatia miofibrillare (ARVC)
Sindrome di Barth: Tafazzine; Xq28
Sindrome simile alla Barth: mtRNA Leu
Cardiomiopatia dilatativa (isolata): 1q32; 9q13; 10q22
Cardiomiopatia dilatativa con atassia: DNAJC19; 3q26
Distrofinopatie: Xp21
Difetto di conduzione e distrofia muscolare familiari (CMD 1F): 6q23
Difetto di conduzione familiare senza distrofia
CMD 1A: Lamina A/C; 1p11-q11
CMD 1E: 3p25-p22
Sindrome di McLeod: Proteina XK; Xp21
Mitocondriale
Miopatia mitocondriale + Cardiomiopatia: DPM3; 1q12
Miopatia nemalinica (Bastoncelli)
Altre cardiomiopatie dilatative familiari senza miopatia
Carenza di selenio

Vedi anche: Cardiomiopatia dilatativa senza miopatia

Sindrome di McLeod ⁸

l Proteina XK di trasporto di membrana; Cromosoma Xp21.1; Recessive

Genetica
- Mutazioni
  - Solitamente producono codoni di stop
  - Tipi
    - Sfasamenti di lettura (Frameshift) con delezioni
    - Mutazioni puntiformi: Codoni di stop
    - Mutazioni missenso: 2 descritte
    - Sito di splicing
  - Distribuite persino in tutto il gene
  - Correlazione non chiara tra mutazione e fenotipo
- Grandi delezioni del gene possono produrre la compresenza di
  - Distrofia di Duchenne
  - Malattia granulomatosa cronica
  - Retinite pigmentosa
- Altri polimorfismi definiscono i gruppi sanguigni Kell
- Alcune famiglie giapponesi senza la mutazione XK
Glicoproteina Kell
- Localizzazione: Membrana eritrocitica
- Funzione
  - Metalloproteinasi dello zinco
  - Converte l'endotelina 3 in peptide bioattivo
  - Omologia alla CED-8: ? Ruolo nella morte cellulare programmata
- Sindrome di McLeod: Espressione ridotta sugli eritrociti
- ? Proteine associate
  - Huntingtina: Huntington malattia
  - Coreina: Corea-acantocitosi autosomica recessiva
- Localizzazione muscolare
  - Fibre muscolari di tipo II
  - Intracellulare: Reticolo sarcoplasmatico
  - La colorazione è assente nella miopatia di McLeod
Epidemiologia
- Malattia frequenza: 0,5 ÷ 1 ogni 100.000
Clinica
- Insorgenza
  - Età: Adulti; Gamma 27 ÷ 72; Media 5a decade
  - Segni: Affaticamento; Disturbi dei movimenti; Attacchi epilettici
- Debolezza (65%)
  - Gravità: Solitamente lievi; Occasionalmente grave o nessuna
  - Distribuzione: Prossimale; Simmetrica; Gambe > braccia
  - Aumenta con l'età
- Altre caratteristiche muscolari
  - Atrofia muscolare: Può essere generalizzata
  - Affaticamento con esercizio
  - Rabdomiolisi ⁹: Associato con ipercinesi e farmaci neurolettici
- Polineuropatia
  - Perdita sensoria: Senso vibratorio ridotto nei piedi (40%)
  - Riflessi tendinei: Ridotti; Gambe (90%) ± braccia (60%)
  - Sintomi: Rari
- CNS
  - Disturbi del movimento
    - Insorgenza: 2a ÷ 6a decade
    - Distribuzione: Arti; Tronco; Faccia
    - Tipi: Corea (100%); Distonia; Ipercinesia facciale; Vocalizzazioni; Disartria
  - Attacchi epilettici: Insorgenza > 40 anni
  - Sindromi psichiatriche (45% ÷ 83%)
  - Disturbi cognitivi (54%): Memoria e funzioni esecutive
  - Patologia: Atrofia di cervello e caudato
- Sistemico
  - Epatosplenomegalia (40%)
  - Cardiomiopatia (66%)
    - Insorgenza > 40 anni
    - Cardiomegalia: Dilatativa o restrittiva
    - Fibrillazione atriale
    - Insufficienza cardiaca congestiva
    - Spesso causa di morte
- Gestione
  - Donazione di sangue autologa: Evita i pericoli dell'incompatibilità
  - Trattamento sintomatico: Epilessia, caratteristiche cardiache e psichiatriche
  - Corea: Scarsamente rispondente al trattamento
Femmine portatrici: Occasionali femmine affette dovuto allo scavalcamento dell'inattivazione da X
- Acantocitosi: Lieve
- CNS: Corea; Occasionale sindrome psichiatrica
- CK serica: Leggermente aumentata
Laboratorio
- Ematologico
  - Acantocitosi⁶: 100%
    - Globuli rossi spigolosi
    - Può essere marcata: 35%
    - Diagnosi differenziale: A-lipoproteinemia β; Corea-acantocitosi
  - Eritrociti: Ridotta Espressione del gruppo sanguigno Kell e dell'antigene di superficie Kx (100%)
  - Emolisi: Persistenza; Di basso grado
- Enzimi serici
  - CK: Alta (100%); 2.000 ÷ 5.000; Gamma 1,5 ÷ 15x normale
  - LDH: Alta (91%)
- EMG
  - Miopatica (14%)
  - Neuropatica (79%)
- Esame di conduzione nervosa
  - CMAP: Piccola ampiezza
  - SNAP: Piccola ampiezza
  - Velocità di conduzione: Normale
- Patologia muscolare³: Miopatica
  - Variazione nelle dimensioni delle fibre muscolari
  - Nuclei: Interni
  - Necrosi e rigenerazione delle fibre muscolari
    - Occasionale
    - Casi gravi: Può essere preminente
  - Infiltrazione cellulare: Pazienti occasionali; Predominantemente macrofagi; Qualche linfocita
  - Alterazioni dei tipi di fibre
    - Predominanza del tipo I
    - Atrofia del tipo II
- Patologia nervosa
  - Perdita assonale
  - ± demielinizzazione
- Imaging dei muscoli delle gambe
  - MRI: Quadricipiti risparmiati
  - CT: Coinvolgimento asimmetrico delle coscie e delle gambe inferiori (polpacci)
- Imaging del CNS
  - Atrofia del caudato
  - MR: Segnale anomalo nei gangli basali, T2 aumentato nel putamen laterale

cardiomiopatia dilatativa collegata a X (Sindrome di Barth)

⁴
l Tafazzina (Gene G4.5; TAZ)

; Cromosoma Xp28; Recessiva

Genetica
- Mutazioni
  - Localizzazioni: In tutti gli esoni e alcune sequenze introniche adiacenti
  - Stop e missenso
- Nessuna forte correlazione genotipo-fenotipo
  - ? Malattia cardiaca più grave con alcune mutazioni nell'esone 8
- Allelica con la cardiomiopatia dilatativa 3A (Infantile fatale collegata a X)
Proteina tafazzina
- Superfamiglia: Aciltrasferasi coinvolta nella sintesi dei fosfolipidi
- Isoforme: 10 proteine differenti
  - Tipi ancorati alla membrana
    - Contenenti un terminale N idrofobo (1° di 2 esoni)
    - Alti livelli nel cuore e nei muscoli scheletrici
  - Tipi citosolici
    - Perdita della sequenza idrofoba
    - Alti livelli nei leucociti e nei fibroblasti
- Funzione
  - ? Coinvolta nella biosintesi del fosfatidilglicerolo (PG) e della cardiolipina
Vedi anche: Sindrome simile alla Barth con mutazioni Leu del mtRNA
Caratteristiche cliniche

Dalla: Fondazione per la sindrome di Barth
- Insorgenza
  - Infanzia
  - Ipotonia
  - Cardiomiopatia: Neonatale ÷ < 1 anno
- Miopatia: Non progressiva; Relativamente lieve
  - Inizialmente
    - Ipotonia
    - Ritardo motorio sviluppo
  - Debolezza
    - Prossimale > distale: Può essere diffusa
    - Andatura anserina
    - Segno di Gower
    - Lieve: Nessuna insufficienza respiratoria o dipendenza dalla carrozzina
    - Facies miopatica: Alcuni pazienti
  - Massa muscolare: Ridotta
  - Affaticamento
  - Mialgie
- CNS
  - Difficoltà di apprendimento
  - Cefalee
- Bassa statura
  - Proporzionata (-2 SD)
  - Alla fine può crescere ad altezza normale
- Sindromi cardiache: Possono variare dentro le famiglie
  - Mancata compattazione del ventricolo sinistro del miocardio
    - Isolata: Nessun ulteriore difetto cardiaco (atresia polmonare)
    - Decorso precocemente letale
    - Ultrasonogramma: Struttura spugnosa della parete de ventricolo sinistro
    - Causata anche da mutazioni della distrobrevina α
  - Cardiomiopatia dilatativa (CMD 3A)
  - Ipertrofia ventricolare
  - Fibroelastosi endocardica: Con malattia cardiaca di lunga durata
  - Tachicardia ventricolare: Può essere fatale
  - Decorso
    - Per alcuni progressivo: Può essere necessario il trapianto cardiaco
    - Per altri si risolve con il tempo
- GI: Diarrea
- Fenotipo può variare grandemente entro e tra famiglie
- Decorso: I pazienti che sopravvivono all'infanzia possono diventare adulti sani
Sindrome variante: Non compattazione isolata del ventricolo sinistro (LVNC)
Femmine portatrici
- Clinicamente normali
- Inattivazione da X scavalcata comune
  - Cromosoma X con mutazioni spesso inattivate selettivamente
  - Solitamente avviene quando il gene mutato è sul cromosoma materno
  - Inattivazione può essere > 95%
  - Altre sindromi da inattivazione scavalcata
    - Sindrome di Wiskott-Aldrich
    - Sindrome della talassemia α/ritardo mentale
    - Agammaglobulinemia di Bruton collegata a X
    - Aumenta nelle femmine più anziane
Laboratorio
- CK serica: Normale
- Muscoli: Lieve miopatia
  - ± Accumulazione lipidica, o predominanza delle fibre di tipo 1
- Disturbi mitocondriali
  - Catena di trasferimento degli elettroni affetta variabilmente: Carenza del complesso I + altro
  - Membrane mitocondriali interne morfologicamente anormali nel muscolo cardiaco
  - Carenza di fosfolipidi mitocondriali: Cardiolipina tetralinoleica (L₄-CL)
- Endomiocardio: Mitocondri con creste concentriche impacchettate strettamente
- Sangue: 3 metilglutaconico aumentato; Colesterolo basso
- Carenza immunitaria
  - Neutropenia: Ricorrente
    - Neutrofili 0 ÷ 500
    - La maturazione si blocca allo stadio promielocitico
    - Può essere normale quando il paziente sta bene
    - Può predisporre a infezioni letali nel periodo neonatale
    - Associata con stomatite aftosa cronica: Solitamente dovuta a candida
    - Trattamento: ? Fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF)
  - Infezioni precoci
  - Piodermia
- Urine
  - Livelli aumentati di alcuni a catena ramificata a catena ramificata
    - Acido 3 metilglutaconico
    - Acido 3 metilglutarico
    - Acido 2 etilidracrilico
  - L'acido 3 metilglutaconico può essere normalmente alto nelle urine dei pazienti più anziani
Decorso
- Alcuni: Morte nell'infanzia dovuta ad insufficienza cardiaca o sepsi
- Molti: Lento miglioramento nei segni cardiaci, motori e di infezioni
Trattamento: Gestione dell'insufficienza cardiaca;? Acido pantotenico

Sindrome simile alla Barth con mutazione del mtRNA Leu mitocondriale ⁵
l tRNA Leu mitocondriale (MTTL1)

Genetica
- Ereditarietà materna
- Mutazione: A3243G
Clinica
- Insorgenza: 1° mese
- Incapacità a crescere
- Motorio: Debolezza; Pietre miliari gravemente ritardate; Insufficienza respiratoria
- Cardiomiopatia: Dilatativa; Progressione a insufficienza cardiaca congestiva
Laboratorio
- Acidosi lattica
- CBC normale
- CK serica: Leggermente elevata, inizialmente
- Carnitina serica: Lievemente ridotta
- Urine: Alti gli acidi 3 metilglutaconico e 2 etilidracrilico
- Colesterolo: Basso nel sangue
- Muscoli
  - Istochimica
    - Predominanza delle fibre di tipo 2
    - Dimensione delle fibre variata
    - Fibre rosse sfilacciate; Attività COX diffusamente ridotta; SDH aumentata
  - Biochimica mitocondriale: Bassi i complessi I e IV

Cardiomiopatia dilatativa con atassia (DCMA)¹¹

l DNAJC19 (TIM14)

; Cromosoma 3q26.33; Recessiva

Epidemiologia: Popolazione canadese Dariusleut Hutterite
Mutazione: Sito di splicing; IVS3-1 G>C
Proteina DNAJC19
- Localizzazione: Proteina della membrana mitocondriale interna (TIM)
  - ? Componente del complesso della traslocasi della membrana interna TIM23
- Struttura: Contenente il dominio DNAJ
- Funzione: ? Coinvolta nel sistema dei chaperoni molecolari di tipo Hsp70/Hsp40
- Altri disturbi delle proteine TIMM: Sindrome di Mohr-Tranebjaerg
Cardiaco
- Cardiomiopatia: Dilatativa
- Difetti di conduzione: Sindrome del Q-T lungo
- insorgenza precoce: < 3 anni
Cerebellare
- Atassia
- Ritardo motorio
- Decorso
  - 100% dopo 2 anni di età
  - Non progressivo
  - Arriva alla deambulazione indipendente
Altro del CNS
- Atrofia ottica: Alcuni pazienti
- Ritardo mentale: Lieve
- Attacchi epilettici: Qualche paziente
Sistemico
- Disgenesi testicolare: Da criptorchidismo a grave ipospadia perineale
- Crescita insufficienza (100%)
Muscoli scheletrici: Nessuna miopatia
Laboratorio
- Aciduria organica
  - 3 metilglutaconico
  - 3 metilglutarico
  - Altre acidurie organiche: Sindrome di Barth
- Enzimi epatici: Leggermente elevati
- Anemia: Normocromica, Microcitica

Cardiomiopatia dilatativa isolata
l Cromosoma 1q32

l Cromosoma 9q13

l Cromosoma 10q22-q24

Cardiomiopatia ipertrofica con miopatia

Con nuclei centrali nei muscoli scheletrici
l Miosina - Catena pesante β cardiaca (MYH7) ; Cromosoma 14q11.2-q13; Dominante
- Altre mutazioni MYH7 causano
- Caratteristiche cliniche
  - Cardiomiopatia ipertrofica familiare
  - ? Forza normale
  - Biopsia muscolare
    - Nucleo centrale
    - Predominanza delle fibre muscolari di tipo I
Tipo della camera ventricolare media sinistra
l Catena leggera della miosina, Tipo lento ventricolare e scheletrico (MYL3)
l Cromosoma 3p; Dominante
l ? Mutazioni nella regione cardine tra le catene miosiniche pesante e leggera
- Biopsia muscolare: Miopatica con fibre rosse sfilacciate
Altre cardiomiopatie ipertrofiche familiari con muscoli scheletrici normali
Mitocondriali

Mitocondriali

Cardiomiopatia: Ipertrofica o Dilatate

Altri disturbi con cardiomiopatia

Amiloide
Miopatia congenita con eccesso di fusi
Miopatia da Desmina (Cardiomiopatia)
Encefalopatia con miopatia necrotizzante, cardiomiopatia e cataratte
l Autosomica recessiva
Distrofia dei cingoli degli arti
- Disritmia
- Tipo 2D: Rara
Nanismo muliebre
Miopatia con bastoncelli nemalinici congenita: Dilatativa
Paralisi periodica - Iperpotassica e ipopotassiemia: Insufficienza cardiaca
Polimiositi: Insufficienza cardiaca o aritmie
Distrofia muscolare scapoloperoneale con ritardo mentale e cardiomiopatia letale
Sindrome facio-cardio-muscolo-scheletrica dell'Uruguay
Sindrome di Williams-Beuren

Farmaci + Cardiomiopatia

Cardiomiopatia isolata; Ereditaria

Cardiomiopatia ipertrofica
Cardiomiopatia dilatativa
Errori nella ossidazione degli acidi grassi - 2° a disturbi nel metabolismo della carnitina
(Vedi 1° disturbi del metabolismo della carnitina)
Mitocondriali
Altre
- Cardiomiopatia congestiva con difetti di conduzione
- Amiloide

NANISMO MULIEBRE

l Proteina contenente motivo tripartito 37 (TRIM37)

; Cromosoma 17q22-q23; Recessiva

Mutazioni
- Frameshift, delezione o inserzione
- Produce una proteina tronca
- Categoria di malattie: Disturbo della biogenesi perossisomica
Proteina
- Proteina dito a zinco: Famiglia
- Localizzazione: Peroxisomal; Granuli citoplasmatici
- Le proteine mutate possono avere obiettivi e funzioni sbagliati
Epidemiologia
- Più comune in Finlandia
Clinica: Muscolo fegato cervello occhio Nanismo
- Insorgenza: Nascita (Prenatale)
- Muscoli: Ipotonia 80%
- Cardiaco: Pericardite costrittiva
- Scheletrico
  - Insufficiente crescita prenatale
  - Statura scarsa
  - Displasia cistica della tibia (30%)
  - Sella turcica lunga e bassa (conformata a J) (95%)
- GI: Epatomegalia
- Cute: Nevi a fiamma (70%)
- Voce esile
- Occhi
  - Ipoplasia coroidea
  - Macchie retiniche giallognole e dispersione pigmentaria
  - Tumore di Wilms (4%)
- Endocrino: Ipoplasia del glande
- CNS: Probabilmente normale

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Riferimenti
1. Neuromuscular Disorders 1999;9:320-322
2. Brain 1999;122:2401-2411
3. JNNP 2000;69:655-657
4. J Pediatr 1999;135:273-276; American Journal of Medical Genetics 2004;126A:349–354
5. Am J Med Genet 2001;99:83-93
6. J Neurol 2001;248:87-94
7. Neuromuscular Disorders 2001;11:757-759
8. Ann Neurol 2001;novembre On-Line
9. Muscle Nerve 2002;June On-Line
10. Neurology 2002;59:1046-1051
11. J Med Genet 2005 Aug 3
12. Neurology 2008;71:260–264
13. Semin Dial 2006;19:323-328
14. New Eng J Med 2009;360:838-840
15. Molecular Genetics and Metabolism 2008;94:422–427

7 dicembre 2009

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