WUSTL - Cardiomiopatie genetiche

Fondazione FONAMA

Telefono 335250742

Traduzione di Natale Marzari

Home, Ricerca, Indice alfabetico, Collegamenti, Patologia, Molecole, Sindromi, Muscoli,

Giunzioni neuromuscolari, Nervi, Spinale, Atassia, Anticorpi e Biopsia, Informazioni per i pazienti

Traduzione del 9 marzo 2011

CARDIOMIOPATIE: Genetica

Malattia cardiaca + miopatia
Cardiomiopatia
Dilatativa
Ipertrofica
Dilatazione del ventricolo destro (ARVD)
Ipertrabecolazione/non compattazione del ventricolo sinistro
Fibrillazione ventricolare (Brugada)
Sviluppo
Difetto del setto atriale
Disturbi del metabolismo degli acidi grassi
Sindromi Q-T lungo
Altre

Cardiomiopatia ipertrofica

Generale
Proteine del sarcomere
Altre proteine cardiache

Generale

Cardiomiopatia ipertrofica: Meccanismi
- ? Correlata alla inefficiente utilizzazione dell'ATP
- L'ATP ridotta: Interferisce con il riassorbimento del Ca⁺⁺
- Fa scattare le aritmie e l'ipertrofia dipendenti dal Ca++
Disturbi prodotti da mutazioni nelle
- Proteine contrattili del sarcomere
  - Catena pesante della miosina α
  - Catena pesante della miosina β
  - Tropomiosina α
  - Troponina cardiaca I
  - Troponina cardiaca T2
  - Miosina cardiaca legante la proteina-C
  - Catena leggera della miosina: MYL2; MYL3
  - Actina α (Cardiaca)
  - Catena leggera della miosina chinasi 2 (MYLK2)
  - MYH7
- Sistemi di generazione dell'ATP
  - PRKAG2
  - Friedreich
  - Mitocondriali
  - VLCAD
- Altre
  - Complesso della distrofina: Distrobrevina α
  - Titina
  - FHL1
  - Caveolina-3
Collegamento esterno: Data base delle mutazioni genetiche

Cardiomiopatia ipertrofica: Disturbi delle proteine del sarcomere

CMH 1
l Catena pesante della miosina β cardiaca (MYH7) ; Cromosoma 14q11.2-q13; Dominante
- Genetica della MYH7
  - Tipo di mutazione: Mutazioni puntiformi; Descritte > 70
  - Localizzazione delle mutazioni: Testa globulare + collo flessibile
- Altre o la stessa mutazione MYH7 causano
  - Miopatia con corpi ialini
  - Scapoloperoneale
  - Miopatia distale (MPD1; Gowers-Laing)
  - Cardiomiopatia ipertrofica, digenica
  - Cardiomiopatia ipertrofica con nuclei
  - Cardiomiopatia dilatativa 1S (CMD 1S)
  - Mancato compattamento del ventricolo sinistro
    - Localizzazioni della mutazione: Testa globulare, tasca del legame ATP, esoni 8–9
- Clinica
  - Alta variabilità del QT: Specialmente con la mutazione Arg403Gln
  - Ripolarizzazione ventricolare labile
  - Rischio più alto di morte improvvisa da aritmia ventricolare che con altre CMH
  - Grado della ipertrofia cardiaca correlato con il rischio di morte improvvisa
CMH 2
l Troponina cardiaca T2 (TNNT2) ; Cromosoma 1q32; Dominante
CMH 3
l Tropomiosina α (TPM1) ; Cromosoma 15q22; Dominante
- La mutazione TPM1 produce anche: CMD 1Y
CMH 4
l Miosina cardiaca legante la proteina C (MYBPC3) ; Cromosoma 11p11.2; Dominante
- Insorgenza: Spesso più tardiva che con altre sindromi CMH
  - ~ 42% > 50 anni
  - Nessuna morte < 40 anni
- Cause della morte: Improvvisa; Insufficienza cardiaca; Cerebrovascolare
- Penetranza incompleta
- Varianti
  - Mutazioni omozigotiche del sito di splicing
    - Cardiomiopatia ipertrofica neonatale grave
    - Epidemiologia: Amish del vecchio ordine
  - Mancato compattamento del ventricolo sinistro
  - Cardiomiopatia con miopatia
    - Mutazione: Omozigotiche R943X
    - Insorgenza: Infanzia
    - Cardiomiopatia
    - Decorso: Fatale
    - Muscoli scheletrici
      - Molte fibre sottili
      - Espressa da MYBPC3
      - Disorganizzazione dei sarcomeri
      - Deplezione dei filamenti spessi della miosina
CMH 5: Cardiomiopatia ipertrofica, vedi CMH4
CMH 6 : Cardiomiopatia ipertrofica con pre-eccitazione ventricolare (Sindrome WPW)
l PRKAG2 ; Cromosoma 7q36; Dominante
- Proteina
  - Subunità γ2 della proteina chinasi attivatrice dell'AMP
  - Isoforma dominante nella subunità regolatoria γ
  - La AMPK protegge le cellule dalla deplezione di ATP
    - Attiva la glicolisi e assorbimento degli acidi grassi durante lo sforzo ipossico o la domanda metabolica
- Clinica
  - Insorgenza precoce
  - Morte improvvisa
  - Ipertrofia cardiaca prominente
CMH 7
l Troponina I cardiaca (TNNI3) ; Cromosoma 19p13.2-q13.2; Dominante
- Mutazioni: Missenso
- Le mutazioni TNNI3 causano anche
  - Cardiomiopatia restrittiva famigliare (RCM1)
  - Cardiomiopatia dilatativa (CMD 2A)
  - Cardiomiopatia dilatativa (CMD 1FF): Dominante
CMH 8 Ventricolo sinistro medio
l Catena leggera della miosina, alcali; Ventricolare e scheletrici lenti (MYL3) ; Cromosoma 3p; Dominante o recessiva
CMH 9
l Titina; Cromosoma 2q24.3; ? Ereditarietà
CMH 10 Tipo della camera ventricolare sinistra media
l Catena leggera della miosina, regolatorio ventricolare (MYL2) ; Cromosoma 12q23-q24.3; Dominante
CMH 11
l Actina α (Cardiaco; ACTC1); Cromosoma 15q14; Dominante
- Mutazione: Missenso; Ala295Ser
- Altre mutazioni producono
  - Cardiomiopatia dilatativa (CMD 1R)
  - Difetto del setto atriale 5
CMH 12
l Proteina 3 ricca di cisteina e glicina (CSRP3) ; Cromosoma 11p15.1; Dominante
- Mutazioni: Missenso; Cys58Gly, Leu44Pro, Ser54Arg e Glu55Gly
- Altre mutazioni producono: Cardiomiopatia dilatativa (CMD 1M)
CMH 13
l Troponina C lenta (TNNC1) ; Cromosoma 3p21.3-p14.3; Dominante
- La mutazioni produce anche: CMD 1Z
CMH 14
l Miosina α della catena pesante 6 (MYH6) ; Cromosoma 14q12; Dominante
- MYH6: Espressione regolata da TBX5
- Le mutazioni causano anche
  - Difetto del setto atriale
  - Cardiomiopatia dilatativa: CMD 1EE
CMH 15
l Metavinculina (Vincolina; VCL) ; Cromosoma 10q22.1-q23
- Genetica
  - Mutazione: L277M
  - Allelica con: CMD 1W
- Metavinculina
  - Vincolina variante: Contiene 68 aminoacidi addizionali
  - Espresso esclusivamente nel muscolo cardiaco e nella muscolatura liscia
  - Può ancorare i filamenti di actina ai dischi intercalati nel cuore
  - La mutazione: Riduce la colorazione vincolina/metavinculina nei dischi intercalati
Cardiomiopatia: Ipertrofica medioventricolare digenica famigliare
l Catena leggera della miosina chinasi 2 (MYLK2) ; Cromosoma 20q13.3
l MYH7

Altre cardiomiopatie ipertrofiche

?CMH: Cromosoma 16
?CMH: Cromosoma 18
Mitocondriali
- tRNA glicina
- tRNA leucina
- COX15: Cardiomiopatia ipertrofica con la sindrome di Leigh
- ANT1: Cardiomiopatia ipertrofica + miopatia lieve; Recessiva
- NDUFAF1: Cardiomiopatia, Ipertrofica + encefalopatia; Recessiva
Sindromi Hermansky-Pudlak
l Cromosoma 10q23.1-q23.3; Recessive
- Alterazioni lisosomiali
Malattia da deposito di glicogeno
- Tipo 0
- Tipo 2
Cardiomiopatia nel topo
- Cardiaco Catena pesante della miosina α (MYH6)

Cardiomiopatia dilatativa

Caratteristiche generali

Eziologia: La maggior parte 2° ischemia; 25% genetiche
Meccanismi sottostante le cardiomiopatie dilatative ereditarie: Generale
- Scompenso nella produzione o trasmissione della forza muscolare cardiaca
- Disturbo del metabolismo miocellulare del Ca⁺⁺
Vedi anche: Cardiomiopatia dilatativa con miopatia

Specifiche tipi ereditari

Cardiomiopatia dilatativa (atriale) con blocco atrioventricolare (CMD 1A; CDCD1)
l Lamina A/C ; Cromosoma 1q21.2; Dominante
- Localizzazione delle mutazioni
  - Solitamente nel dominio dei bastoncelli della lamina A/C; Arg644Cys nel terminale C della lamina A
  - Si può avere cardiomiopatia con mutazioni che colpiscono la sola lamina A (R644C) o la lamina C (R571S)
  - Mutazione N195K : Fenotipo grave
  - R225X: Malattia della conduzione cardiaca senza la cardiomiopatia dilatativa
- Clinica: Nessuna caratteristica miopatica o contrattura
- Laboratorio: CK serica normale o alta; Biopsia muscolare non miopatica
- Allelica con
  - Distrofia muscolare di Emery-Dreifuss 2 (EMD2): Mutazioni nel capo o coda del dominio
  - Lipodistrofia parziale famigliare
  - LGMD 1B
  - AR-CMT2A
  - Displasia mandiboloacrale
Cardiomiopatia dilatativa familiare 1B (CMD 1B)
l Cromosoma 9q13-q22; Dominante
- Epidemiologia: Singola famiglia
- Mappa la stessa regione della
  - Atassia di Friedreich, proteina chinasi dipendente da tropomodulina e cAMP
- DCM pura: Insufficienza cardiaca e aritmia ventricolare
- Penetranza correlata all'età; Insorgenza nella 2a o 3a decade
Cardiomiopatia: Dilatativa familiare 1C (CMD 1C)
l Legante al dominio LIM 3 (LDB3; ZASP) ; Cromosoma 10q21-q23; Dominante
- Mutato anche in: Miopatia miofibrillare
- Clinica: Associazione con prolasso della valvola mitrale
Cardiomiopatia: Dilatativa familiare 1D (CMD 1D)
l Troponina cardiaca T2 (TNNT2) ; Cromosoma 1q32; Dominante
- DCM pura
- La mutazione produce anche: Cardiomiopatia restrittiva 3 (RCM3) (Infantile)
Cardiomiopatia dilatativa con difetto di conduzione (CMD 1E; CDCD2)
l Canali del sodio controllati dal voltaggio di tipo V, subunità alfa (SCN5A) ; Cromosoma 3p21; Dominante
- Disfunzione del nodo sinusale e ictus
- Sindrome del QT lungo
- Morte cardiaca improvvisa nelle femmine
Cardiomiopatia dilatativa con difetto di conduzione (CMD 1F; CDCD3)
l Cromosoma 6q23; Dominante
- Altre caratteristiche: Distrofia muscolare dei cingoli degli arti 1E; Malattia della conduzione
Cardiomiopatia dilatativa 1G (CMD 1G)
l Titina ; Cromosoma 2q31
- Sindrome dominante: Cardiomiopatia dilatativa pura
  - Mutazioni titina: Inserzione; Missenso
  - Nessuna miopatia scheletrica o difetti di conduzione
- Sindrome recessiva: Miopatia congenita + cardiomiopatia dilatativa fatale
  - Mutazioni titina: Delezioni omozigotiche
  - Muscoli: Distruzione del complesso di proteine della sarcomerica linea M
Cardiomiopatia dilatativa 1H (CMD 1H)
l Cromosoma 2q14-q22; Dominante
- Epidemiologia: Famiglia tedesca
- Altre caratteristiche: Malattia della conduzione
Cardiomiopatia dilatativa 1I (CMD 1I)
l Desmina ; Cromosoma 2q35; Dominante
Cardiomiopatia dilatativa con perdita dell'udito neurosensoria 1J (CMD 1J)
l Occhi assenti 4 (EYA4) ; Cromosoma 6q23-q24; Dominante
- Perdita uditiva: Nella tarda adolescenza
- Disfunzione ventricolare: Insufficienza cardiaca congestiva progressiva dopo la 4a decade
Cardiomiopatia dilatativa 1K (CMD 1K)
l Cromosoma 6q12-q16; Dominante
- Epidemiologia: Famiglia francese
- DCM pura
Cardiomiopatia dilatativa 1L (CMD 1L)
l Sarcoglicano δ ; Cromosoma 5q33; Recessiva
- Mutazione: Ser151Ala
- Allelica con: LGMD 2F
Cardiomiopatia dilatativa 1M (CMD 1M)
l Proteina 3 ricca di cisteina e glicina (CSRP3; MLP) ; Cromosoma 11p15.1; Dominante
- Mutazione: Trp4Arg
- Dilatazione delle camere; Pareti ventricolari sottili; Contrattilità diminuita; Insufficiente rilassamento
- Altre mutazioni producono: Cardiomiopatia ipertrofica (CMH 12)
Cardiomiopatia dilatativa 1N (CMD 1N)
l Teletonina ; Cromosoma 17q12; Dominante
- Mutazione R87Q
- Vedi anche: LGMD 2G
Cardiomiopatia dilatativa 1O (CMD 1O): Con tachicardia ventricolare
l ABCC9 (SUR2) ; Cromosoma 12p12.1; Dominante o sporadica
- Genetica
  - 2 pazienti
  - Mutazioni: Frameshift e missenso
- ABCC9
  - Soggetta alla regolazione dai canali potassio (K_ATP) sensibili all'ATP (Kir 6,1 o 6,2)
  - Inibizione dell'apertura dei canali quando la concentrazione dell'ATP alla superficie del citoplasma cellulare è aumentata
  - Sulfonilurea: Inibisce l'attività dei canali K_ATP
- Clinica
  - Insorgenza 5a ÷ 6a decade
  - Cuore dilatato gravemente
  - Funzione contrattile compromessa
  - Disturbi del ritmo
- Mutazione nel topo⁴
  - Miopatia + ridotta capacità di esercizio
  - Vasospasmo delle coronarie
  - Perdita di canali K_ATP
Cardiomiopatia dilatativa 1P (CMD 1P)
l Fosfolambano ; Cromosoma 6q22.1; Dominante
- Mutazioni missenso e delezione inframe
- Proteina fosfolambano
  - Modula l'attività della ATPasi del calcio nel reticolo sarcoplasmatico
  - Regolatrice della funzione diastolica cardiaca
  - Substrato per la proteina chinasi dipendente da cAMP nel muscolo cardiaco
  - Inibisce la Ca⁺⁺-ATPasi nel reticolo sarcoplasmatico del muscolo cardiaco (SERCA2a) nello stato non fosforilato
  - Porta ad un tasso di rilassamento muscolare aumentato
  - Anche espressa nei muscoli scheletrici a reazione lenta e in alcune cellule della muscolatura liscia
  - Azione della proteina mutata: Blocca la fosforilazione PLN^wt
- Cardiomiopatia ± aritmia ventricolare
  - Progressione: Su 5 ÷ 10 anni
  - Morte: Media 25 anni
Cardiomiopatia dilatativa 1Q (CMD 1Q)
l Cromosoma 7q22.3-q31.1; Dominante
- Famiglia portoghese
- Insorgenza: 25 ÷ 47 anni
- Cardiomiopatia, isolata: Dispnea e edema
Cardiomiopatia: Dilatativa idiopatica (CMD 1R)
l Actina α (Cardiaca) (ACTC1); Cromosoma 15q14; Dominante
- Mutazioni: Missenso; Arg312His, Glu361Gly
- Altre mutazioni producono
Cardiomiopatia: Dilatativa idiopatica (CMD 1S)
l Catena pesante della miosina β (MYH7) ; Cromosoma 14q12; Dominante
- Mutazioni
  - Dominio elicoidale α dei bastoncelli
  - Esoni 25 ÷ 39
- Vedi: Cardiomiopatia ipertrofica
Cardiomiopatia: Dilatativa idiopatica (CMD 1T)
l Timopoietina (TMPO) ; Cromosoma 12q22; Dominante
- Mutazione: Arg690Cys
- Localizzazione della proteina: Nucleare
- Clinica: Cardiomiopatia grave
Cardiomiopatia: Dilatativa familiare (CMD 1U)
l Presenilina-1 ; Cromosoma 14q24.3; Dominante
Cardiomiopatia: Dilatativa familiare (CMD 1V)
l Presenilina-2 ; Cromosoma 1q31-q42; Dominante
Cardiomiopatia: Dilatativa idiopatica (CMD 1W) ⁴
l Metavinculina (Vincolina; VCL) ; Cromosoma 10q22.1-q23
- Genetica
  - Mutazioni: Arg975Trp; Delezione di 3 bp (Leu954del)
  - Allelica con: CMH 15
- Metavinculina
  - Vincolina variante: Contiene 68 aminoacidi addizionali
  - Espressa esclusivamente nel muscolo cardiaco e nella muscolatura liscia
  - Può ancorare i filamenti di actina ai dischi intercalati nel cuore
Cardiomiopatia: familiare dilatate (CMD 1X) ⁶
l Fukutina ; Cromosoma 9q31; Recessiva
- Epidemiologia: 6 pazienti giapponesi
- Mutazioni: Eterozigotica
  - Un allele: Inserzione di 3 kb
  - Altro allele: Missenso; R179T, Q358P
- Allelica con
  - Distrofia muscolare congenita di Fukuyama
  - LGMD 2M
- Clinica
  - Età dell'insorgenza: 11 ÷ 46 anni
  - ipertrofia muscolare: Polpacci
  - Debolezza
    - Minima fino all'età adulta
    - Prossimale
- Laboratorio
  - CK serica: 400 ÷ 4.000
  - Muscoli scheletrici
    - Caratteristiche distrofiche minimali
      - Dimensione delle fibre variata
      - Nuclei interni
      - Fibre muscolari rigeneranti
    - Glicosilazione del distroglicano α alterata
    - Riduzione della capacità legante della laminina
  - Muscolo cardiaco: Glicosilazione del distroglicano α alterata
Cardiomiopatia: Dilatativa familiare (CMD 1Y)
l Tropomiosina 1 (TPM1) ; Cromosoma 15q22.1; Dominante
- La mutazioni produce anche: CMH 3
Cardiomiopatia: Dilatativa familiare (CMD 1Z)
l Troponina C lenta (TNNC1) ; Cromosoma 3p21.3-p14.3; Dominante
- La mutazioni produce anche: CMH 13
Cardiomiopatia: Dilatativa familiare (CMD 1AA)
l Actinina α 2 (ACTN2) ; Cromosoma 1q42-q43; Dominante
- Epidemiologia: Singolo paziente
- Mutazione: Missenso; Eterozigotica; Gln9Arg
- Proteina actinina α 2
  - Specifica muscolare
  - Localizzata alle linee Z
Cardiomiopatia: Dilatativa familiare (CMD 1BB)
l Desmogleina-2 (DSG2) ; Cromosoma 18q12.1-q12.2; Dominante
- Allelica con: ARVD10
Cardiomiopatia: Dilatativa familiare (CMD 1CC)
l Nexilina (NEXN) ; Cromosoma 1p31.1; Dominante
- Mutazioni: P611T; G650del; Y652C
- Proteina NEXN
  - Dischi Z
  - Legante all'Actina F
  - Forma un complesso con actina α, actina β e actinina α
  - Mutazioni: Dominanti negative; Destabilizzano i dischi Z
Cardiomiopatia: Dilatativa familiare (CMD 1DD)
l Motivo della proteina 20 legante al RNA (RBM20) ; Cromosoma 10q25.2; Dominante
- Mutazioni
  - Missenso
  - Localizzazione: Dominio RS nell'esone 9
  - Arg634Gln, Arg636Ser, Arg636His, Ser637Gly, Pro638Leu
- Proteina RBM20: Contiene dominio legante al RNA
- Clinica
  - Età dell'insorgenza: Media 30 anni
  - Stadio finale: Insufficienza cardiaca; Tachicardia ventricolare
  - Alta mortalità: Morte improvvisa
CMD 1EE
l Miosina α della catena pesante 6 (MYH6) ; Cromosoma 14q12; Dominante
- MYH6: Espressione regolata da TBX5
- Le mutazioni causano anche
  - Difetto del setto atriale
  - Cardiomiopatia ipertrofica: CMH 14
CMD 1FF
l TNNI3 ; Cromosoma 19q13.4; Dominante
- Mutazioni: Lys36Gln; Asn185Lys
- Altre mutazioni TNNI3 producono
  - Cardiomiopatia ipertrofica (CMH7)
  - Cardiomiopatia restrittiva (RCM1)
  - Cardiomiopatia dilatativa recessiva (DCM 2A)
Cardiomiopatia: Dilatativa familiare (CMD 2A)
l TNNI3 ; Cromosoma 19q13.4; Recessiva
- Mutazione: A2V
- Altre mutazioni TNNI3 producono
  - Cardiomiopatia ipertrofica(CMH7)
  - Cardiomiopatia restrittiva (RCM1)
  - CMD 1FF
Cardiomiopatia: Dilatativa familiare (CMD3A)
l Cromosoma Xq28; Recessiva
- Neonatale, mancata compattazione letale del ventricolo sinistro del miocardio
- Allelica con la sindrome di Barth
Cardiomiopatia: Dilatativa familiare (CMD3B)
l Distrofina; Cromosoma Xp21.2; Recessiva
Cardiomiopatia dilatativa del ventricolo destro (ARVD)
- Clinica
  - Molte aritmie ben tollerate
  - Causa comune di sincope giovanile e di morte improvvisa
- ECG
  - Blocco del ramo sinistro
  - Inversione dell'onda T nei conduttori precordiali di destra
  - I potenziali successivi nel segnale si mediano nell'ECG
- Patologia cardiaca: Ventricolo destro
  - Coinvolge preferenzialmente la parete ventricolare libera di destra
  - Sostituzione di fibre con grasso
  - Degenerazione miocadica
  - Ipertrofia dei miociti
  - Anormalità mitocondriali
l ARVD1 : TGFB3 ; Cromosoma 14q23-q24; Dominante
l ARVD2 : Recettore rianodina cardiaca (RYR2) ; Cromosoma 1q42; Dominante
- Le mutazioni RYR2 causano anche tachicardia ventricolare, indotta da stress polimorfico
l ARVD3 : Cromosoma 14q12; Dominante
l ARVD4 : Cromosoma 2q32; Dominante
l ARVD5 : TMEM43 ; Cromosoma 3p23; Dominante⁸
- Penetranza completa
- Letale: Aspettativa di vita più breve nei maschi che nelle femmine
l ARVD6 : Cromosoma 10p12-p14; Dominante
l ARVD7 : Cromosoma 10q22; Dominante
- Epidemiologia: Famiglia svedese
- Insorgenza: 3a ÷ 6a decade
- Miopatia miofibrillare
l ARVD8 : Desmoplachina ; Cromosoma 6p24; Dominante
- Mutazione missenso (S299R) nel dominio desmoplachina legante alla placoglobina
- Vedi anche: Cardiomiopatia con capelli lanosi
l ARVD9 : Placofillina 2 (PKP2) ; Cromosoma 12p11; Dominante
- Genetica: Penetranza incompleta
- Proteina PKP2: Desmosomica
l ARVD10 : Desmogleina 2 (DSG2) ; Cromosoma 18q12.1-q12.2; Dominante o recessiva ⁵
- Genetica
  - Mutazioni: Eterozigotica missenso o composizione eterozigotica
  - Allelica con: CMD1BB
- Proteina DSG2
  - Espressa in molti tessuti
  - Componente dei desmosomi cardiaci
l ARVD11 : Desmocollina 2 (DSC2) ; Cromosoma 18q12.1; Dominante
l ARVD12 : Placoglobina delle giunzioni (JUP) ; Cromosoma 17q21
- Mutazione S39_K40insS (Inserzione di serina): Dominante
- Vedi anche: Malattia di Naxos (Recessiva)
Malattia di Naxos ¹
l Placoglobina (JUP) ; Cromosoma 17q21; Recessiva
- Mutazioni: Delezione di 2 bp al terminale C (2157TG)
- Proteina placoglobina
  - Ruolo nell'adesione cellula-cellula
  - Presente nelle giunzioni aderenti, desmosomi e giunzioni intermedie
- Clinica
  - Cheratoderma palmoplantare
  - Capelli ricci (Lanosi)
  - Cardiaco: ARVD
    - Cardiomiopatia: Dilatativa; Ventricolare destra
    - Aritmie e morte improvvisa
    - Patologia
Cardiomiopatia dilatativa con capelli lanosi e cheratoderma
l Desmoplachina ; Cromosoma 6p24; Recessiva
- Proteina desmoplachina: Filamenti intermedi associati alla proteina
- Vedi anche: ARVD
Cardiomiopatia dilatativa ± isolato mancato compattamento del ventricolo sinistro del miocardio (LVNC)
l ZASP
- Mutazione ZASP nella regione di collegamento tra i domini PDZ e LIM
- Allelica con
  - Miopatia distale di Markesbery
  - Miopatia miofibrillare ZASP
Cardiomiopatia dilatativa + perdita di udito neurosensoria
l EYA4; Cromosoma 6q23-q24
- EYA4: Coattivatore trascrizionale
Cardiomiopatie: Geni producenti dilatativa o ipertrofica
- Troponina T2 cardiaca ; CMH2
  l Cromosoma 1q32; Dominante
- Cardiaco Catena pesante della miosina β (MYH7) ; CMH1
  l Cromosoma 14q11.2-q13; Dominante
- Actina α (Cardiaca)
  l Cromosoma 15q14; Dominante
- Tropomiosina α (TPM1) ; CMH3 ; CMD 1Y
  l Cromosoma 15q22; Dominante
Cardiomiopatie: Correlate ai geni della distrofia
- Cardiomiopatia dilatativa: Correlata alla distrofina (CMD 3B)
  l Cromosoma Xq21; Recessiva
  - Dovuta a delezione nel promotore e nel 1° esone
  - Insorgenza
    - Maschi: 15 ÷ 21 anni
    - Femmine: 40'
  - Distrofina: Bassa cardiaca; Normale nei muscoli scheletrici
- Cardiomiopatia dilatativa 1I (CMD1I)
  l Desmina ; Cromosoma 2q35; Dominante
- Cardiomiopatia dilatativa 1L (CMD1L)
  l Sarcoglicano δ; Cromosoma 5q33-q34; Recessiva
- Cardiomiopatia dilatativa (atriale) con blocco atrioventricolare (CMD1A; CDCD1)
  l Lamina A/C ; Cromosoma 1q21.2; Dominante
- Cardiomiopatia: Dilatativa familiare (CMD3A)
  l Cromosoma Xq28; Recessiva
  - Allelica con la sindrome di Barth
Altre
- Amiloidosi (TTR; III)
- Disturbi mitocondriali
- Modello di topo: Delezione della superossido dismutasi mitocondriale (SOD2)

Collegamento esterno: E-medicine

Altre Cardiomiopatie

Sindrome di Brugada : Fibrillazione ventricolare

Sindrome di Brugada 1
l SCN 5A; ; Cromosoma 3p21; Dominante
Sindrome di Brugada -2
l GPD1L ; Cromosoma 3p22.3; Dominante
Sindrome di Brugada -3
l CACNA1C ; Cromosoma 12p13.3; Dominante
- Intervallo QT accorciato
Sindrome di Brugada -4
l CACNB2 ; Cromosoma 10p12; Dominante
- Intervallo QT accorciato
Sindrome di Brugada -5
l SCN1B ; Cromosoma 19q13.1; Dominante
Sindrome di Brugada -6
l KCNE3 ; Cromosoma 11q13-q14; Dominante
Sindrome di Brugada -7
l SCN3B ; Cromosoma 11q23.3; Dominante
Sindrome di Brugada -8
l HCN4 ; Cromosoma 15q24-q25; Dominante

Metaboliche

Fabry
Glicogenosi
- Pompe (GSD II)
  l Glicosidasi acida α-1-4; Cromosoma 17q23; Autosomica recessiva
- Forbes (GSD III)
- Anderson (GSD IV)
- Fosforilasi chinasi
Glicoproteinosi
- Fucosidosi di tipo I
  l Fucosidasi α; Cromosoma 1p34; Autosomica recessiva
- Mannosidosi
  l Mannosidasi α; Cromosoma 19q13.1-q13.3; Autosomica recessiva
Mucolipidosi II (Malattia delle cellule I)
l Cromosoma 4p21-p23; Autosomica recessiva
- Malattia delle valvole cardiache
Mitocondriali
Mucopolisaccaridosi
- Hurler (MPS1)
  l Iduronidasi α L; Cromosoma 4p16.3; Autosomica recessiva
- Hunter (MPS2)
  l Iduronidasi solfato; Cromosoma Xq28; Autosomica recessiva

Sviluppo

Mancata compattazione del ventricolo sinistro del miocardio ± difetti cardiaci congeniti (LVNC) ⁹
- Definizione
  - Anormalità cardiaca dell'apice del ventricolo sinistro, della parete laterale e raramente, del setto
  - Caratterizzata da una struttura di strisce miocardiche strettamente intrecciate allineate con l'endocardio
  - Costituita da uno strato miocardico spugnoso chiaramente distinto dal miocardio sottostante compatto
  - Nosologia: Ipertrabecolazione del ventricolo sinistro (LVHT)
- Disturbi mitocondriali
  - Mutazioni del mtDNA
    - mtRNA Leu (A3243G)
    - MTATP8 (A8381G)
    - ND1 +
      - Mutazioni nel gene mtRNA ¹⁰
      - Mutazioni nel citocromo b (MTCYB) ¹¹
    - LHON
  - Biopsia dei muscoli scheletrici: Alterazioni mitocondriali comuni
- LVNC1
  l Distrobrevina α (DTNA) ; Cromosoma 18q12.1-q12.2; Dominante
  - Mutazioni: P121L, P121K
  - Distrobrevina α: Subunità citoplasmatica del complesso delle proteine associate alla distrofina (DPC)
  - Mancata compattazione del ventricolo sinistro (LVNC)
    - Ipertrofia del ventricolo sinistro: Trabecolazioni profonde; Funzione sistolica scarsa
    - Dovuta all'arresto della morfogenesi miocardica
  - Insorgenza: Congenita
- Sindrome di Barth variante
  l TAZ ; Cromosoma Xq28; Recessiva
  - Insorgenza: Fanciullezza
- Mancato compattamento del ventricolo sinistro 2 (LVNC2)
  l Cromosoma 11p15; Dominante
  - Insorgenza: Adulti
- Cardiomiopatia dilatativa ± isolato mancato compattamento del ventricolo sinistro del miocardio
  l ZASP (LDB3)
- Cardiomiopatia ipertrofica
  - MYH7: Numerose mutazioni
  - ACTC: E101K
  - MYBPC3: 4 mutazioni
- Altre associazioni della mancata compattazione del ventricolo sinistro
  - Distrofia miotonica
    - Tipo 1: 140 ÷ 800 ripetizioni CTG
    - Tipo 2
  - MD di Becker: Delezione dell'esone 45÷48
  - SCN5A: Seno malato, sindrome del QT lungo; R219H, E1784K
  - PTPN11 (SHP2): Sindrome di Noonan
  - LMNA
  - TNNT2
  - Fibrillin-2: Sindrome di Beals-Hecht
  - Aciduria metilmalonica e omocistinuria (MMACHC) : Carenza di cobalamina C
  - LMX1B : Sindrome della rotula tegolata
  - HCCS : Sindrome del microftalmo con difetti cutanei lineari (MLS; MIDAS)
  - NR0B1 : Ipoplasia adrenale congenita
  - Filamina A (FLNA) : Sindrome di Melnick Needles
  - Disturbi cromosomici
    - Delezione 1p36, mosaico di trisomia 22, 4q distale trisomia/1q distale monosomia, 1q43 delezione, trisomia 13, 5q distale delezione/li>
    - Sindrome Cornelia de Lange, sindrome di Di George, sindrome di Ohtahara, sindrome di Turner
  - Altre associazioni: X (sindrome di Roifman); 6p24.3; sindrome di Pierre Robin
  - Altre possibili associazioni
    - AMPD1
    - PMP22
Difetto del setto atriale
- Difetto del setto atriale 1 (ASD1)
  l Cromosoma 5p; Dominante
- Difetto del setto atriale 2 (ASD2)
  l GATA4 ; Cromosoma 8p23.1-p22; Dominante
  - Malattia cardiaca congenita, ma nessun difetto di conduzione o anormalità non cardiache
- Difetto del setto atriale 3 (ASD3)
  l Miosina 6 della catena pesante (MYH6) ; Cromosoma 14q12; Dominante
  - MYH6: Espressione regolata da TBX5
  - Nessuna altra anormalità cardiaca
  - Le mutazioni causano anche: Cardiomiopatia ipertrofica
- Difetto del setto atriale 4 (ASD4)
  l ; Cromosoma 7p15-p14; Dominante
  - Malattia cardiaca congenita, ma nessun difetto di conduzione o anormalità non cardiache
- Difetto del setto atriale 5 (ASD5)
  l ACTC1 ; Cromosoma 15q14; Dominante
  - Nessuna altra anormalità cardiaca
- Difetto del setto atriale 6 (ASD6)
  l Simile a tolloide 1 (TLL1) ; Cromosoma 4q32-q33; Dominante
  - Associato con: Aneurisma del setto interatriale; Aritmie cardiache
- ASD con difetti di conduzione A-V
  l Omeobox specifico cardiaco (CSX; NKX2-5) ; Dominante; Cromosoma 5q34
- Difetto del setto atriale
  l Cromosoma 6p21.3; Dominante
- Holt-Oram
  l Box T 5 (TBX5) ; Dominante; Cromosoma 12q24.1
  - Box T 5: Fattore di trascrizione
  - Clinica
    - Anomalia dei pollici
    - Difetto del setto atriale
Eterotassia visceroatriale
l Connessina 43 proteina del gap di giunzione; Recessiva; Cromosoma 6q21-q23.2

Altre cardiomiopatie

Sindromi del QT lungo
Amiloide
Emery-Dreifuss
- Femmine portatrici con cardiomiopatia atriale ma nessuna debolezza
- I muscoli scheletrici possono mostrare alterazioni miopatiche
Carenza di selenio
Cardiomiopatie congestizie con difetti di conduzione (CMD)
Tossici
- Erceptina (trastuzumab): Blocco di ErbB2; Cardiomiopatia dilatativa

Errori nella ossidazione degli acidi grassi

Disturbi dell'ossidazione degli acidi grassi
Carenze della acil-CoA deidrogenasi
    Acil-CoA deidrogenasi, a catena corta (SCAD)
    Acil-CoA deidrogenasi a catena media (MCAD)
    Acil-CoA deidrogenasi, a catena lunga (LCAD)
    Acil-CoA deidrogenasi, a catena molto lunga (VLCAD)
Carenza di 2-Enoil-CoA idratasi: Vedi Proteina trifunzionale
Carenza di L-3-Idrossiacil-CoA deidrogenasi
    L-3-IdrossiAcil-CoA deidrogenasi a catena corta (SCHAD)
    Proteina trifunzionale: FA a catena lunga (LCHAD)
        Subunità alfa (HADHA)
        Subunità beta (HADHB)
Carenza di 3-chetoacil-CoA tiolasi
    3-chetoacil-CoA tiolasi, a catena media (MCKAT)
    Proteina trifunzionale
Carenza di metilacil-CoA racemasi α (AMACR)
Carenza di carnitina-acilcarnitina traslocasi: 3p21
Carenza di 2,4-Dienoyl-CoA riduttasi: 8q21
Carenza della flavoproteina di trasferimento degli elettroni (ETF): 15q23
Eritroderma ittiosiforme (NCIE2): Gene CGI58; 3p21
Carenza della proteina trifunzionale: Subunità A e B
Tirosinemia

Vedi anche
Disturbi 1° del metabolismo della carnitina
Processi di trasporto degli acidi grassi e della carnitina
Processi ossidativi degli acidi grassi
Disturbi lipidici
Mitocondri: Anormalità biochimiche
Disturbi perossisomici

Malattie del metabolismo degli acidi grassi: Caratteristiche generali

Metabolismo degli acidi grassi
- Localizzazione: Presente nei mitocondri
- Componenti
  - Trasporto degli acidi grassi e della carnitina
  - Ossidazione β degli acidi grassi: 2 Sistemi
    - Membrana mitocondriale interna: Ossidazione degli acidi grassi a catena lunga (LCFA)
    - Enzimi solubili nella matrice mitocondriale: Ossidazione β degli Acil-CoA a catena corta e media
  - Trasporto degli elettroni alla catena respiratoria
    - Dalla Acil-CoA deidrogenasi via
      - Flavoproteina di trasferimento degli elettroni (ETF)
      - ETF:Coenzima-Q Ossidoriduttasi (ETF:QO)
    - Dalla L-3-Idrossiacil-CoA deidrogenasi: Dalla NADH al Complesso I
- Funzione: Metabolismo ossidativo mitocondriale dei lipidi
  - La maggior fonte per la produzione di energia: Aumentata con lo stress il o digiuno
  - Tessuti: Più alto nel cuore, fegato e muscoli scheletrici
  - Muscoli scheletrici
    - A riposo: Gli acidi grassi a catena lunga (LCFA) sono il substrato energetico più importante
    - Esercizio iniziale: L'energia deriva principalmente dal glucosio nel sangue e dal glicogeno muscolare
    - Esercizio prolungato: Porta al 70% l'utilizzazione degli acidi grassi entro poche ore
  - Cuore: Sostanzialmente dipendente dal LCFA
Categorie dei disturbi della ossidazione β

Metabolismo degli acidi grassi: Disturbi specifici

Carenza di acil-CoA deidrogenasi a catena media (MCAD)
l Acil-CoA deidrogenasi a catena media (ACADM) ; Cromosoma 1p31; Recessiva
- Mutazione comune: K304E
- Funzione: Catalizza la reazione iniziale nella ossidazione β degli acidi grassi
- Clinica
  - Età dell'insorgenza: 3 mesi ÷ 5,1 anni; Alcuni adolescenti e adulti
  - Fattori precipitanti: Alcol; Inanizione; ? Alimentazione alla mammella
  - Epatica
    - Ipoglicemia ipochetotica
    - Encefalopatia metabolica
  - Habitus: Sovrappeso
  - CNS: Encefalopatia episodica
  - Muscoli
    - Affaticamento (35%)
    - Dolore muscolare (31%)
    - Tolleranza all'esercizio: Ridotta
    - Debolezza prossimale: Riportata transitoria
  - Cardiaco: Poche caratteristiche
  - Decorso
    - Alta mortalità
    - Morte infantile improvvisa: Alcuni pazienti
- Laboratorio
  - Acidi organici: Anormali
  - Profilo della acilcarnitina: Alta la catena media (C8, C10, C12)
Carenza di 3-chetoacil-CoA tiolasi a catena media
l Recessiva
- Epidemiologia: Singolo paziente giapponese
- Clinica
  - Muscoli: Rabdomiolisi
  - Epatico
    - Ipoglicemia ipochetotica
    - ± Encefalopatia metabolica
- Laboratorio
  - Acidi organici: Anormali
  - Carenza enzimatica: 60%
Carenza di acil-CoA deidrogenasi a catena lunga (LCAD)
l Acil-CoA deidrogenasi a catena lunga (ACADL) ; Cromosoma 2q34-q35; Recessiva
- Genetica
  - Mutazione: Missenso; Gln303Lys
- Proteina LCAD
  - Localizzazione: Matrice mitocondriale
  - Azione: Catalizza il 1° passo nella ossidazione β mitocondriale degli acidi grassi
- Insorgenza: Prima fanciullezza
- Episodi: Associati con il digiuno
  - Ipoglicemia, ipochetotica
  - Arresto cardiaco
- Risultanze cliniche
  - Epatomegalia
  - Cardiomegalia
  - Ipotonia
- Laboratorio
  - Carnitina plasmatica: Bassa
  - Urine
    - Aciduria dicarbossilica
    - Livelli del idrossibutirrato β: Bassi
- Topi mutanti
  - Sensibilità al freddo: Perdono rapidamente la temperatura corporea
Carenza di acil-CoA deidrogenasi a catena molto lunga (VLCAD)
l Acil-CoA deidrogenasi a catena molto lunga (ACADVL) ; Cromosoma 17p11.2-p11.1; Recessiva
- Genetica
  - Mutazioni: Missenso, Splicing e stop
- Proteina
  - Struttura: Dimero of 70 kD subunità
  - Mitocondriale: Legata alla membrana interna
  - Relativa selettività per il palmitoil-CoA vs LCAD
  - Attiva verso gli esteri CoA dei substrati a catena più lunga: Arachidolo-CoA; Behenolo-CoA; Lignocerolo-CoA
  - Passo iniziale del sistema della ossidazione β mitocondriale
  - Distribuzione tissutale: Abbondante nel cuore, muscoli scheletrici e fegato
- Tipo infantile
  - Ipoglicemia ipochetotica
  - Disfunzione epatica: Epatomegalia
  - Cardiomiopatia: Ipertrofica
  - Prognosi: Mortalità alta
  - CNS: Encefalopatia; Ipotonia
  - Laboratorio: Carnitina plasmatica libera bassa
- Tipo epatico
  - Ipoglicemia ipochetotica
  - Bassa mortalità
- Tipo infantile ed adulto (Miopatico)³
  - Mutazioni
    Delezione della lisina 238 (Omozigotiche); Gly401Asp + Arg410His;
    Ala416Thr (Sensibile alla temperatura) + Arg450His
  - Insorgenza: Fanciullezza o adulti
  - Clinica
    - Episodi mialgici
      - Indotti dall'esercizio e dal digiuno
      - Innescati relativamente facilmente
    - Dolore muscolare: Relativamente grave (Più che nella carenza di CPT II)
    - Rabdomiolisi
  - Possono essere assenti delle caratteristiche sistemiche (ipoglicemia, epatomegalia, cardiomiopatia)
  - Laboratorio
    - Chetogenesi a digiuno: Bassa
    - Esaminazione diagnostica
      - Acidi organici
        
        Normale con l'esaminazione casuale o durante un episodio mialgico
        
        Aciduria dicarbossilica ipochetotica dopo 36 ore di digiuno
        
        NOTE: Monitorare l'ipoglicemia durante il digiuno
      - Analisi dell'acilcarnitina:Acilcarnitina C_14:1 elevata
    - Carnitina plasmatica libera: Normale
    - Regolazione del pH intramuscolare anormale a riposo e lieve durante l'esercizio
    - CK serica
      - Ricorrenti innalzamenti nell'esercizio moderato: Fino a 15.000
      - Normale fra gli attacchi
    - Biopsia muscolare
      - Istologia: Normale fra gli attacchi
      - Immunostatina VLCAD: Proteina VLCAD ridotta nelle fibre muscolari in molti pazienti
    - Proteina VLCAD nei fibroblasti
      - Abbondanza ridotta del 50%
      - Attività dell'enzima presente ma ridotta a ~ 10% del controllo
  - Possibile trattamento
    - Bezafibrato: Aumenta l'ossidazione degli acidi grassi
Carenza di 3-idrossiacil-coenzima A deidrogenasi a catena lunga (LCHAD): Subunità alfa e beta
- Muscoli: Rabdomiolisi; Miopatia
- Epatico
  - Ipoglicemia ipochetotica
  - Encefalopatia metabolica
- Retinite pigmentosa
- Laboratorio: Acidi grassi anormali
Carenza di carnitina-acilcarnitina traslocasi
l Autosomica recessiva
- Muscoli: Miopatia
- Cardiomiopatia
- Epatica
  - Ipoglicemia ipochetotica
  - Encefalopatia metabolica
- Laboratorio: ± Acidi grassi anormali
L-3-idrossiacil-CoA deidrogenasi a catena corta (HADH; SCHAD; HADHSC)
l Cromosoma 4q22-q26; Recessiva
- Allelica con
  - Ipoglicemia iperinsulinemica famigliare, 4
- Enzima
  - Catalizza reversibilmente la deidrogenazione delle 3-idrossiacil-CoA in corrispondenza delle 3-chetoacil-CoA
  - Concomitante riduzione del NAD a NADH
  - Esercita la più alta attività verso la 3-idrossibutirril-CoA
  - Correlazione non chiara tra l'attività residuale della HADH ed il fenotipo clinico
- Muscoli: Rabdomiolisi
  - Insorgenza giovanile
  - Ricorrente
- Epatico
  - Ipoglicemia ipochetotica: Innescata da infezioni
  - Encefalopatia metabolica
- Laboratorio
  - Acidi grassi anormali
  - Difetti muscolari specifici nella HADH
Malattia da accumulo di trigliceridi con insufficiente ossidazione degli acidi grassi a catena lunga
l Gene CGI58 ; Cromosoma 3p21; Recessiva
- Nosologia: NCIE2 ; Malattia Chanarin-Dorfman ; Eritroderma ittiosiforme
- Proteina CGI58
  - Ampiamente espressa: Cute, linfociti, fegato, muscoli scheletrici, e cervello
  - Piega della idrolasi α/β
  - Simile alla sotto-famiglia della esterasi/lipasi/tioesterasi
- Caratteristiche cliniche
  - Insorgenza: Nascita; Collodion babies
  - Eritroderma ittiosiforme: Scaglie piccole bianche; Fondo eritematoso; Su tutto il corpo
  - Epatomegalia
  - Altri sistemi d'organo: Variabili
    - Orecchio esterno: Spesso; Piccolo; Malformato
    - Sordità
    - CNS: Ritardo mentale
    - Muscoli
      - Debolezza: Prossimale; Lentamente progressiva
      - Miopatia: Accumulo di trigliceridi
    - Occhi: Strabismo; Ectropion
- Laboratorio
  - Lipidi gocce in granulociti ± cute
  - CK serica: Leggermente elevata (2x ÷ 3x)
  - Funzione epatica esami: Leggermente elevato (2x ÷ 3x)
- Vedi anche
  - Disturbi dei trigliceridi
  - Disturbi lipidici
Malattia da accumulo di lipidi neutri con miopatia⁷
l Lipasi dei trigliceridi adiposi (PNPLA2) ; Cromosoma 11; Recessiva
- Epidemiologia: Femmine olandesi, francesi e algerine
- Genetica
  - Mutazioni: Missenso e troncamento
- Proteina PNPLA2: Lipasi
  - Attivata dalla CGI-58
  - Maggior ruolo nella degradazione dei trigliceridi citoplasmatici
- Insorgenza
  - Età: Fanciullezza o adulti
  - Ritardo psicomotorio
  - Debolezza
- Clinica
  - Miopatia
    - Ritardo nel camminare (66%)
    - Debolezza: Distale o prossimale; asimmetrica; Difficoltà a camminare
  - Cuore: Cardiomiopatia (33%); ECG anormale (100%)
  - Fegato: Epatomegalia
  - CNS: Ritardo mentale (Lieve) (66%)
- Laboratorio
  - CK serica: Alte
  - Transaminasi seriche: Alta
  - Accumulo di trigliceridi: Leucociti
  - Muscoli: Deposito di lipidi
- Vedi anche
  - Disturbi dei trigliceridi
  - Disturbi lipidici

Ritorna a Malattia cardiaca e Miopatia

Riferimenti
1. Circulation. 1999;99:518-528
2. Circulation. 1999;99:674-681
3. Pediatric Research 2001;49:227-231
4. Circulation 2002;105:431-437
5. Am J Hum Genet 2006; luglio
6. Ann Neurol 2006; Online Oct 16
7. Nature Genetica 2006; Online dicembre
8. Am J Umani Genet 2008; Online Feb
9. Pediatr Cardiol 2009 Jan 29
10. Mitochondrion 2008;8:229-236
11. Eur Neurol 2000;44:37-41

20 aprile 2010

Va a Acronimi e sigle

Va a Mitolario in italiano

Va a Mitolario italiano - inglese

Va a Mitolario inglese - italiano

Ritorno a Fonama.org Home Page

Alla pagina originale

Contatore visite