Neuromuscular: Large+Small Sensory

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Traduzione di Natale Marzari

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Traduzione del 25 aprile 2021

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Muscolo, NMJ, Nervi, Spinale, Atassia, Anticorpi e Biopsia, Informazioni per i pazienti

Disturbi sensori - Fibre grosse + sottili

Tossici
- Metalli: Tallio; Mercurio (Metile)
- Farmaci: Thalidomide; Tassolo; Ossido di etilene; Misonidazolo;
  Metronidazolo; Fenitoina tricloroetilene
Immunitarie
- Paraneoplastiche - Neoplasie a piccole cellule (Anti-Hu)
- Anti-Solfato
- Anti-MAG
- Sjögren
- Crioglobulina (con Proteina M; Epatite C)
Ereditarie
- Sindromi mitocondriali
- Lipomatosi simmetrica multipla
  ● Autosomica dominante
- Neuropatia sensoria ereditaria IIA (HSAN IIA; HSAN2A)
  ● WNK1 ; Cromosoma 12p13.33; Recessiva
- Neuropatia sensoria ereditaria IIB (HSAN IIB; HSAN2B)
  ● FAM134B ; Cromosoma 5p15.1; Recessiva
- Neuropatia ereditaria con ulcere mutilanti
  ● Autosomica dominante
- Neuropatia sensoria ereditaria con paraparesi spastica
  ● CCT5 ; 5p15.2; Recessiva
- Neuropatia Navajo con ulcere corneali
- Mitocondriale
  ● POLG ; Cromosoma 15q26.1; Recessiva
- Vedi anche
  - Neuropatie sensorie ereditarie
  - Neuropatie ulcero-mutilanti
Neuronopatia: Perdita sensoria asimmetrica e prossimale
- Paraneoplastiche (Anti-Hu; ANNA I): spesso con encefalite limbica, o atassia
- Sjögren
- Idiopatica (esordio spesso subacuto)

Neuropatia sensoria cronica
Piedi ad arco alto e dita a martello
Dimensioni del gastrocnomio conservate

Neuropatia sensoria ereditaria IIA (HSAN IIA; HSAN2A)

● Proteina chinasi, carente di lisina 1 (WNK1; WNK1/HSN2)

; Cromosoma 12p13.33; Recessiva

Epidemiologia
- Famiglie nell'est del Canada, Messico, Giappone ed Europa
- 1.5% ÷ 3% di HSAN
Genetica WNK1 ³: Mutazioni
- Posizione: Esone specifico del sistema nevoso (HSN2 )
- Mutazioni: Troncamento
  - Famiglie di Terranova: 594delA causante dislocazione nel codone 198; Omozigoti; troncamento al peptide 206-aa
  - Nova Scozia: Mutazione 918–919insA; Dislocazione nel codone 307; Troncamento al peptide 318-aa
  - Nova Scozia: Mutazione nonsenso 943C-T; Cambiamenti nel codone 315 (CAG, glutammina) in un codone di stop TAG; Proteina troncata a 314 aa
  - Libanese: Omozigotica 947delC
  - Messicana: 1219_1226 del TCTCAGCA
  - Giapponese: c.3237_3238insT (p.Asp1080*)
  - Altre: Inserimento, delezione, stop
- Altre mutazioni in WNK1 cause pseudoipoaldosteronismo di tipo II
Proteina WNK1
- Partecipa alla regolazione dei canali K⁺ (ROMK1)
- Inoltre regola i cotrasportatori di Na⁺, K⁺, 2Cl^– e Na⁺Cl^– (NKCC e NCC; TRPV4))
- Proteina WNK1 con esone HSN2 (isoforme WNK1/HSN2)
  - Posizione: Componenti sensori di SNP e SNC associati alla trasmissione di segnali sensori e nocicettivi
  - Più abbondante nei sensori che nei neuroni motori
Caratteristiche cliniche
- Esordio
  - Solita: Prima infanzia o congenita
  - Gamma: 1, 2 decadi
- Perdita sensoria
  - distale > prossimale
  - Gambe > braccia
    - Mani: Fino al gomito
    - Piedi: Fino alle ginocchia
  - Tronco: Alcuni pazienti
  - Modalità: Fibre grandi e piccole; Tatto più gravemente colpito
  - Intorpidimento aggravato dal freddo
- Atrofia muscolare: Alcuni pazienti
- Autonomo: Lieve o asintomatico
  - Sudorazione
    - Ridotta, distale
    - Iperidrosi, episodica
  - Pupille: Toniche
  - Altro: Costipazione; Episodi apneici.
  - Normale: Pressione sanguigna; Funzione sessuale
  - Assente arrossamento assonale dopo istamina ipodermica: Indica fibre nocicettive difettose
- Perdita di riflessi tendinei: Prossimale e distale
- Mutilazione: Mani e piedi; Ulcere cutanee, fratture
- Progressione
  - Cambiamento lento nel tempo
  - Varianti: Forma congenita stabile
- Sviluppo mentale: Normale
Elettrofisiologia: Assenti potenziali di azione dei nervi sensori (SNAP)
Patologie
- Assoni mielinati: Grave perdita
- non Assoni mielinati: Più lieve perdita
- Occasionali degeneranti assoni
- Recettori sensori cutanei e fibre nervose: Assenti
Comparazioni HSAN

Neuropatia sensoria ereditaria IIB (HSAN II)

⁵
● Famiglia con somiglianza di sequenza 134, membro B (FAM134B; RETREG1)

; Cromosoma 5p15.1; Recessiva

Epidemiologia: 9 famiglie
Genetica
- Mutazioni
  - Perdita di funzione
  - Omozigoti: La maggior parte
  - p.S309X, p.Q145X, p.P7GfsX133, c.873+2T>C; c.765dupT; Isodisomia uniparentale (paterna)cromosoma 5
  - Missenso: G216R
- Famiglie consanguinee: La maggior parte
- Sindromi alleliche: Mutazione FAM134B
  - Adenocarcinoma colorettale e carcinoma esofageo a cellule squamose: Associati all'aggressività
Proteina FAM134B
- Golgi: Sovrapposizioni con marcatore gigante cis-Golgi
- Espressa in: Gangli sensori ed autonomi ; Bassi livelli nei motoneuroni
- Induce apoptosi in alcuni neuroni gangliali della radice dorsale primaria
- Reticolofagia recettore: Regola ricambio di reticolo endoplasmatico (ER) by selettive fagocitosi
  - Reticolofagia: Autofagia selettiva di proteine aggregate contenenti frammenti, o ER danneggiato, tramite degradazione lisosomica
  - Interazioni FAM134B: LC3B; GABARAP
- Scissione di FAM134B da dengue, zika e nilo occidentale virus codificante proteasi NS2B3: Aumento della produzione di unità di infezione
- Soppressore tumorale
- Epistasi genetica: Interagisce con
  - Cellule T CD39 nel sangue: Rischio di rinite allergica
  - TNFRSF19 nel cervello: Rischio di demenza vascolare
Clinica
- Esordio: Infanzia; 1° anno ÷ 2a decade
- Perdita sensoria
  - Nocicezione: Compromessa
  - Propriocezione e vibrazione: Ridotte ma relativamente conservate
- Ulcerazioni mutilanti: Progressive
  - Mani e piedi
  - Osteomielite
  - Amputazioni
- Autonomo (50%)
  - Iperidrosi
  - Incontinenza urinaria
  - Reazioni pupillari: Lente
- Debolezza: Alcuni pazienti
  - Distale
  - Gambe o mani
- SNC
  - Spasticità: 60%; Riflessi tendinei aumentati
  - Intelligenza: Normale
- Decorso: Progressivo
laboratorio
- NCV: Perdita di assoni, neuropatia sensoria > motoria
- Biopsia nervosa: Perdita di assoni, Soprattutto piccoli assoni mielinati
- Risposta cutanea simpatica: Ridotta

Neuropatia sensoria ereditaria con paraparesi spastica: Autosomica Recessiva

Marocchina ⁴
● Chaperonina contiene il complesso T, Polipeptide 1, subunità 5 (CCT5) ; Cromosoma 5p15.2; Recessiva
- Epidemiologia e nosologia
  - Famiglia marocchina, consanguinea
- Genetica
  - Mutazione: Omozigote; His147Arg
  - Disturbo allelico: Variante Cavanagh
- Proteina CCT5
  - Subunità chaperonina di 950-kD contiene il complesso TCP1 (CCT)
  - Coinvolta nel corretto ripiegamento delle proteine citoscheletriche
  - Chaperoni
- Clinica
  - Esordio: 1 ÷ 5 anni
  - Paraplegia spastica
    - Disturbo dell'andatura
    - Riflessi tendinei: Aumentati con clono alla caviglia
    - Riflessi plantari: Estensore
    - Progressione: lenta
  - Perdita sensoria
    - Distale > prossimale
    - Panmodale
    - Gambe > braccia
  - Acropatia mutilante
  - Normale: Nervi cranici, coordinazione, funzione cognitiva
  - Decorso: La maggior parte dei pazienti rimane ambulante
- Laboratorio
  - Elettrofisiologia Neuropatia: assonale sensoria, grave
    - Ampiezze SNAP: Ridotti o assenti (Paziente più anziano)
    - Motorio: Velocità normali o leggermente ridotte
    - Autonomo
      - Iperattività vagale
      - Risposta dell'ortosimpatico α: Diminuita
      - Ortosimpatico β: Aumentata
  - Siero: Ridotti Apo B, colesterolo e trigliceridi totali
  - MRI: Atrofia del midollo spinale
Variante Cavanagh

Lipomatosi simmetrica multipla (Sindrome di Madelung)

● Autosomica dominante, mitocondriale, o sporadica

Crescita di masse non incapsulate di tessuto adiposo
Epidemiologia
- Maschi di mezza età
- Regione mediterranea
- Storia di abuso di alcol
- Trattamento con inibitori della proteasi
Caratteristiche cliniche
- Accumuli di grasso: Lipomi multipli
  - Distribuzione: Simmetrica; Distale braccia e gambe sono risparmiate
  - Tipi
    - I
      - Lipomi: Nuca, aree sopraclavicolare e deltoide
      - Collo taurino
    - II
      - Lipomi: Estesi sul corpo
      - Aspetto: Obesità semplice
- Polineuropatia
  - Distribuzione: Distale; Simmetrica
  - Modalità: Sensoria-motoria; ± coinvolgimento dell'autonomo
  - Patologie
    - Predominanza distale
    - Perdita di assoni: Grossi > sottili
Metabolico
- Iperuricemia
- Trigliceridi (VLDL, chilomicroni): alti
- Lipoproteine ad alta densità (HDL): Alte
Disturbo mitocondriale MSL
- Mutazione A8344G nel tRNA^Lys mitocondriale
- Alcune famiglie anche con sindrome MERRF
- Muscoli: Possono avere fibre rosse sfilacciate
Trattamento: Rimozione chirurgica
- Motivi di compressione o estetici
- Di solito recidivano

Da Johns Hopkins Medicine

Neuropatia ulcero-mutilante: Dominante

HSN 1F: Neuropatia sensoria con distruzione ossea ⁶
● Atlastina GTPasi 3 (ATL3)

; Cromosoma 11q13.1; Dominante

Epidemiologia: 3 famiglie
Genetica
- Mutazione: Tyr192Cys, Pro338Arg; Eterozigotica
Proteina ATL3
- GTPasi endoplasmatica che modella il reticolo
- Arricchita nelle giunzioni a tre vie: Punti di diramazione del reticolo endoplasmatico
- Neuroni sensori: Alti espressione
- Può influenzare la morfologia dell'apparato di Golgi
- Paralogo: ATL1
- Disturbi proteici correlati al reticolo endoplasmatico
  - Neuropatia
    - ATL1: HSN 1D
    - ATL3: HSN 1F
    - RAB7: HMSN 2B
    - MFN2: HMSN 2A2
    - TFG: HMSN-P
    - FAM134B: HSAN 2B
    - BSCL2: HMN 5C
    - DNAJB2: DSMA5
  - Miopatia
    - DPM3: Miopatia + cardiomiopatia
    - SIL1: Marinesco-Sjögren
    - TANGO2: Encefaloardiomiopatia con rabdomiolisi
  - Mielopatia
    - ATL1: SPG3A
    - SPAST: SPG4
    - RTN2: SPG 12
    - ERLIN2: SPG 18
    - REEP1: SPG 31
    - TFG: SPG 57
    - ARL6IP1: SPG 61
    - ERLIN1: SPG 62
    - REEP2: SPG 72
    - CPT1C: SPG 73
Clinica
- Età dell'esordio: 14 ÷ 35 anni
- Anomalie del piede
  - Tipi: Ulcere, fratture, distruzione ossea, artropatia, amputazioni
  - Indolore
- Perdita sensoria: Dolore; Tatto
- Riflessi tendinei
  - Caviglie: Assenti o ridotti
  - Possono essere aumentati
- Normale: Braccia; Autonomo; SNC
Laboratorio
- NCV: Perdita di assoni sensori; Motorio lieve rallentamento
- Radiologia: Danni ossei ai piedi

Neuropatia ereditaria sensoria > motoria con ulcere mutilanti ¹
● Autosomica dominante

Genetica
- Nessun collegamento con altre neuropatie ereditarie mutilanti HSAN I o HMSN IIB
- Vedi anche
  - HSN 1D
  - HSMN con ATSV mutazioni
Epidemiologia
- Famiglia del sud dell'l'Austria
- Maschi colpiti più gravemente delle femmine
- Gravità variabile nella famiglia
Esordio
- Deformità nei piedi nell'infanzia o nell'adolescenza
- Caratteristiche cliniche: 15 ÷ 30 anni
Clinica
- Ulcere mutilanti
  - Calli; Ulcere scarsamente cicatrizzanti; Amputazioni
  - Distribuzione: Piedi; Asimmetrica
  - Miglioramento durante la gravidanza
- Sensoria
  - Perdita con modalità a fibre grosse e sottili: Simmetrica; Gambe > braccia; Distale
  - Preservati i sensi della posizione delle articolazioni
  - Nessun dolore o parestesie
  - Nessuna correlazione tra le ulcere ai piedi e la gravità della perdita sensoria
- Debolezza (30%)
  - Lieve
  - Simmetrica
  - Distribuzione: Intrinseca dei muscoli dei piedi; Dita e dorsiflessori delle caviglie
- Riflessi
  - Tendinei: Sempre preservati
  - Non Babinski
- Sudorazione: Alcuni pazienti con iperidrosi ai piedi e distale nelle gambe
Elettrodiagnostica: Perdita assonale
- NCV: Da normale a leggermente abbassata la velocità motoria e sensoria
- SNAP: Ridotti; Assenti negli individui colpiti più gravemente
- CMAP: Ridotti in ampiezza; Cronodispersione

Neuropatia moto-sensoria ereditaria con ulcere-mutilanti ²
● Autosomica dominante

Genetica
- Nessun collegamento con altre neuropatie ereditarie mutilanti HSAN I o HMSN IIB
- Vedi anche: HSMN con ATSV mutazioni
Epidemiologia
- Famiglia italiana
- Full penetranza
Esordio
- Età: Media 14 anni; Gamma 2 ÷ 30 anni
- Osteomielite
- Perdita sensoria
Clinica
- Ulcere mutilanti
  - Calli; Ulcere scarsamente cicatrizzanti; Amputazioni
  - Distribuzione: Piedi e mani; Asimmetrica
- Sensorio
  - Perdita con modalità a fibre grosse e sottili: Simmetrica; Gambe > braccia; distale
  - Nessun dolore o parestesie
- Debolezza (100%)
  - distale
  - Simmetrica
  - Piedi e mani
- Riflessi tendinei: Spesso assenti
- Autonomo: Normale
Elettrodiagnostica : Perdita assonale
- NCV: Normale a leggermente abbassata la velocità motoria e sensoria
- SNAP: Ridotti; Assenti nelle gambe
- CMAP: Ridotti in ampiezza; Assenti nelle gambe
Nervi patologia
- Perdita assonale: Specialmente assoni sottili mielinizzati e non mielinizzati
- Fibrosi endoneurale

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Riferimenti
1. Neurology 2000;54:45-52
2. neuromuscolari Disturbi 2002;12:286-291
3. Am J Hum Genet 2004;74: May, J Clin Invest 2008 Jun 2
4. europei Journal di Umana Genetica 2005; Online December
5. Nature Genetica 2009; Online October, J Cell Physiol 2018;233:4479-4489, Front Genet 2019 Oct 31
6. cervello 2014; Online January

10/22/2020

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