WUSTL - Sindromi paraneoplastiche

Fondazione FONAMA

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Traduzione di Natale Marzari

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Giunzioni neuromuscolari, Nervi, Spinale, Atassia, Anticorpi e Biopsia, Informazioni per i pazienti

Traduzione del 12 gennaio 2012

SINDROMI PARANEOPLASTICHE ¹

Principi generali

Anatomia
Neoplasmia
Associazioni
Incidenza
Malignità
Temporali
Tipi
Endocrine
Immunitarie
    L'antigene è la proteina tumorale
      Intracellulari
      Membrane
    Neoplasmia producente anticorpi
    Meccanismo immunitario sconosciuto

Esame degli anticorpi

Sindromi

Autonomo
Centrale sistema nervoso
Cerebellare
Encefalite limbica
Attività della fibra muscolare
Mielopatia
Miopatia
Giunzioni neuromuscolari
Neuronopatia
Sensoria
Neuropatia motoria
Opsoclono-Miocloni
Perdita visiva

Antigeni specifici

Recettori dell'acetilcolina
Muscolari
Neuronali
Anfifisina
CARP 8
Canali
Ca⁺⁺(Tipo P)
K⁺
CRMP-5
Decorina
CV2
Hu
Antigeni IgM alla proteina M
Ma
Ma2 (Ta)
mGluR1
Striature muscolari
Titina
PCA-2
Recoverina
Ri
Tr
Yo

PRINCIPI GENERALI

Anatomia
Principi diagnostici
Neoplasmia
Associazioni
Incidenza
Malignità
Temporali
Tipi
Endocrino
Immunitario
    L'antigene è la proteina tumorale
      Intracellulare
      Membrane
    Neoplasmia producente anticorpi
    Meccanismo immunitario sconosciuto

Prima associazione sulla
polineuropatia e cancro

Correlazione anatomica con la neoplasmia: Nessuna
- Il tessuto malato è "remoto" dalla neoplasmia
- La sindrome non è un effetto diretto della massa o delle metastasi del 1° tumore
Relazione temporali della sindrome con la neoplasmia: Variabile
- Insorgenza: Prima o dopo l'identificazione dalla neoplasmia
- Lunghezza del tempo fra l'identificazione dalla sindrome e neoplasmia
  - Solitamente settimane ÷ mesi
  - Occasionalmente separate da anni
Tipi di sindromi: Spesso identificabili e "specifiche"
- La loro presenza indica una alta probabilità di neoplasmia associata
Malignità della neoplasmia associata: Varia dal
- Pericolosa per la vita: Il trattamento dalla neoplasmia determina la sopravvivenza
- Minima: Non scoperta fino ad una ricerca accurata, o all'autopsia
  - Segni paraneoplastici più disabilitanti della neoplasmia
  - Le sindromi paraneoplastiche indicano una esaminazione per la neoplasmia

Associazioni: Numerose paraneoplastici sindromi possono essere correlate ad un tipo di neoplasmia

SINDROMI ASSOCIATE A NEOPLASMIA
Timoma	Cancro polmonare a piccole cellule
SINDROMI NEUROLOGICHE Miastenia grave Sindrome di Isacco (Neuromiotonia) Sindrome dei muscoli increspati Pseudoostruzione GI Neuronopatia dell'autonomo Sindrome dell'uomo rigido Cerebellare: Sindrome CV2 Encefalopatia CRMP-5 SINDROMI SISTEMICHE Ipogammaglobulinemia acquisita Sindrome di Cushing Aplasia dai globuli rossi pura Alopecia Ipercalcemia Pemfigo	SINDROMI NEUROLOGICHE MG di Lambert-Eaton Neuronopatia dell'autonomo Neuronopatia sensoria Mielopatia Cerebellare Opsoclono-Miocloni Encefalite limbica SINDROMI SISTEMICHE Endocrino Ipercortisolismo (ACTH) Carcinoide (Serotonina) é Ca⁺⁺ (Paratiroidea) Ipertiroidea (TSH) Iperpigmentazione (MSH) SIADH; ê Na⁺ (ADH) Eritrocitemia (Eritropoetina) Ginecomastia (Gonadotropina) Ipoglicemia (Insulina) Diabete (Glucagone) Retinopatia

SINDROMI ASSOCIATE A NEOPLASMIA

Timoma

Cancro polmonare a piccole cellule

SINDROMI NEUROLOGICHE
Miastenia grave
Sindrome di Isacco (Neuromiotonia)
Sindrome dei muscoli increspati
Pseudoostruzione GI
Neuronopatia dell'autonomo
Sindrome dell'uomo rigido
Cerebellare: Sindrome CV2
Encefalopatia
CRMP-5

SINDROMI SISTEMICHE
Ipogammaglobulinemia acquisita
Sindrome di Cushing
Aplasia dai globuli rossi pura
Alopecia
Ipercalcemia
Pemfigo

SINDROMI NEUROLOGICHE
MG di Lambert-Eaton
Neuronopatia dell'autonomo
Neuronopatia sensoria
Mielopatia
Cerebellare
Opsoclono-Miocloni
Encefalite limbica

SINDROMI SISTEMICHE
Endocrino
Ipercortisolismo (ACTH)
Carcinoide (Serotonina)
é Ca⁺⁺ (Paratiroidea)
Ipertiroidea (TSH)
Iperpigmentazione (MSH)
SIADH; ê Na⁺ (ADH)
Eritrocitemia (Eritropoetina)
Ginecomastia (Gonadotropina)
Ipoglicemia (Insulina)
Diabete (Glucagone)
Retinopatia

Incidenza
- Lievi disturbi dei nervi + muscoli: Comune
  - > 15% di perdita di peso, o malattia successiva: Pressoché 100%
  - Polineuropatia: Distale, Simmetrico, Sensoria > motoria; Assonale
  - Miopatia: Prossimale 2° a atrofia delle fibre muscolari di tipo II
  - Debolezza: Prossimale e distale risparmiante muscoli intermedi
- Sindromi "specifiche" disabilitanti: Meno comune
  - Segni dovuti a morte cellulare (per es., anti-Hu): Rari (0.3%)
  - Segni dovuti a disfunzione cellulare: Non infrequenti
    - Per es., miastenia grave + associazione a timoma: Fino al 10% ÷ 20%
Categorie: Con eziologia sottostante
- Immunitarie
  - Reattività immunitaria al tumore + antigene tissutale
  - Neoplasmia producente anticorpi
  - Non identificato processo immunitario specifico
- Disturbi metabolici
  - Anormalità degli elettroliti
  - Disfunzione endocrina
- Vascolare: Disturbi di coagulazione; Iperviscosità
- Infezioni: é suscettibilità 2° ê risposta immunitaria

Sindromi immunitarie paraneoplastiche: Tipi

Bersaglio antigenico è la proteina tumorale

Localizzazione della malattia
- Regionale, Non diffusa
- Possono essere nel CNS, PNS o in entrambi
Sindromi cliniche stereotipiche
- Esempi: Neuronopatia sensoria (Hu); LEMS; Isaac
- Non: "Potrebbe essere che sia paraneoplastica"
Decorso della malattia: Insorgenza subacuta ® Piatto
Associazione a cancro
- Frequenza: Comune, ma non invariabile
- Neoplasmie comuni: Polmonare a piccole cellule; Timoma; Linfoma
Anticorpi
- IgG policlonali
- Legano all'comune dell'antigene al tessuto nervoso e alla neoplasmia

Tipi di antigene

Antigene e la proteina di membrana: Solitamente i canali ionici della membrana

Localizzazione della malattia: Solitamente nervi o muscoli; Raramente CNS
Antigene
- Recettori dei neurotrasmettitori o canali ionici controllati dal voltaggio
- Localizzazione: Nel tessuto bersaglio e probabilmente nella neoplasmia
Anticorpi
- Localizzazione: Serico; Solitamente non nel CSF
- Probabilmente patogeni
  - Il trasferimento passivo degli anticorpi induce le caratteristiche della malattia
  - La riduzione del titolo degli anticorpi è spesso terapeutica
Frequenza dalla neoplasmia quando sono presenti gli anticorpi
- Comune, Non invariabile
- 10% ÷ 70%
Patologia della malattia
- Disfunzione di membrana
- Danneggiamento focale alle cellule nervose o muscolari
Trattamento
- Le malattie spesso migliorano con l'immunomodulazione
- Tipi efficaci: Molti; Possono comprendere lo scambio del plasma; Corticosteroidi...

Esempi

Canali	Sindrome	Neoplasmia
Ca⁺⁺, Tipo P (α1A)	MG di Lambert-Eaton	Polmonare a piccole cellule
AChR, subunità α3	Neuronopatia dell'autonomo	Polmonare a piccole cellule
K+	Neuromiotonia di Isacco	Timoma
AChR, Nicotinici	Miastenia grave	Timoma

L'antigene è la proteina intracellulare
- Localizzazione della malattia: Solitamente CNS; Occasionalmente PNS
- Localizzazioni tissutale dell'antigene
  - Neoplasmia
  - Cellule nervose: Nucleo (Hu); Citoplasma (Yo)
- Anticorpi
  - Tipo: IgG policlonali
  - Localizzazione: Serico + CSF
  - ? Patogene: Non malattia con trasferimento passivo
- Frequenza dalla neoplasmia quando sono presenti gli anticorpi
  - Pressoché sempre: 80% ÷ 95%
- Neoplasmia
  - Può essere più piccola e a crescita più lenta che una neoplasmia simile senza sindrome paraneoplastica
  - Esempi: Polmonare a piccole cellule; Ginecologica; Testicolare
- Patologia della malattia: Perdita di cellule nervose
- Trattamento: La malattia migliora raramente con l'immunomodulazione
- Esempi: Hu; Yo

Neoplasmia producente anticorpi
- Localizzazione della malattia: Solitamente nervo o muscolo
- Anticorpi
  - Monoclonali
  - Anticorpi IgM
    - Nervoso bersaglio comune dell'antigene
    - Gli epitopi sono spesso carboidrati nella proteina o lipidi della membrana
  - Anticorpi IgG e IgA: Identificazione del bersaglio antigenico rara
  - Localizzazione: Serico; Non CSF
- Sindromi cliniche stereotipiche
  - Età dall'insorgenza: Più comuni > 50 anni
  - Decorso della malattia: Lentamente progressivo
  - Specialmente con anticorpi IgM (Proteina M)
    - Clinica: Può coinvolgere selettivi cambiamenti funzionali
      - Motorio: IgM vs GM1 gangliosidiche
      - Sensorio: IgM vs GD1b gangliosidiche
    - Patologia nervosa: Può coinvolgere specifici tessuti
      - Mielina: GM1; MAG; Solfatide; GALOP
      - Assoni: Motorio (GM1) o Sensorio (GD1b)
  - Sindromi con IgG o IgA alla proteina M
    - Sindrome POEMS
    - Scleromixedema: Papule cutanee; Miopatia; Raynaud; ? Neuropatia
    - Polineuropatia: Sensoria > motoria; Assonale
    - Polineuropatia demielinizzante immunitaria cronica (CIDP)
    - Altro: Amiloide; Crioglobulinemia
- Neoplasmia
  - Gammopatia monoclonale benigna (MGUS): Comune
  - Neoplasmia maligna: Occasionali; Richiede sorveglianza cronica
- Meccanismi di malattia
  - Reazione immunitaria vs. antigene: Disfunzione o danneggiamento cellulare
  - Crioglobuline: Vasculopatia
  - Amiloide
- Trattamento: ê titolo degli anticorpi per > 6 mesi o più
  - Efficace: Chemioterapia (Ciclofosfamide) + PE
  - Occasionalmente efficaci: IVIg; Scambio del plasma
  - Raramente efficaci: Farmaci per le cellule T (Prednisone; Azatioprina; Ciclosporina)
Anticorpi o antigene bersaglio non ancora identificati
- Neuropatia motoria: Subacuta; Associata a linfoma
- Miopatia necrotizzante: subacuta
- Dermatomiosite
- Sindrome dei muscoli increspati
- Mielopatia necrotizzante

Diagnosi
- Presenza di sindrome paraneoplastica clinica riconosciuta
- Esclusione di altri disturbi correlati al cancro
- Analisi di laboratorio confermatorie

SINDROMI SPECIFICHE⁵

MIOPATIE

Miopatia necrotizzante
- Neoplasmia: Polmone; Gastrointestinale; Mammella
Miopatia necrotizzante con capillari a gambo di pipa
- Neoplasmia: Cellule transizionali della vescica
Dermatomiosite
- Neoplasmia: Ovarica; Gastrointestinale; Linfoma non Hodgkin
Polimiosite: Rischio lievemente aumentato
- Neoplasmia: Linfoma non Hodgkin; Polmone; Vescica
Atrofia delle fibre muscolari di tipo 2 (Miopatia cachettica)
- Specialmente con perdita di peso > 15%
- Atrofia > debolezza
- Neoplasmia: Molteplici tipi
Miopatia anti-Decorina (BJ)
- Clinica
  - > 50 anni di età
  - Debolezza: Prossimale; simmetrica
  - CK: Lievemente elevata
- Neoplasmia: Macroglobulinemia di Waldenström
Sindrome dei muscoli increspati
- Neoplasmia: Timoma
Scleromixedema
- Papule cutanee; Miopatia; Raynaud
- Neoplasmia: IgG o IgA λ proteina M
Miopatia amiloidea
Metabolica/ormonale
- Miopatia da corticosteroidi
  - produzione di ACTH ectopica
- Sindrome carcinoide
- Ipercalcemia 2° tumori producenti ormoni

MALATTIE DELLE GIUNZIONI NEUROMUSCOLARI

Miastenia grave
- Clinica: Pazienti > 25 anni di età
- Neoplasmia: Timoma
- Anticorpi
  - Anti recettori dell'acetilcolina
  - Anti striazionali (Muscolo scheletrico)
Sindrome miastenica di Lambert-Eaton
- Neoplasmia: Polmonare a piccole cellule
- Anticorpi: Canali del Ca⁺⁺ controllati dal voltaggio

NEURONOPATIA

Neuronopatia sensoria
- Anticorpi: Anti-Hu
- Neoplasmia: Polmonare a piccole cellule
Neuronopatia motoria subacuta
- Clinica
  - Debolezza: Subacuta; Braccia > gambe
- Neoplasmia: Linfoma

NEUROPATIE

Neuromiopatia motosensoria
- Neoplasmia: Molte
- Frequenza
  - ~ 5% dei pazienti con cancro
  - 100% con perdita di peso > 15%
Neuropatie dell'autonomo
- Neuronopatia sensoria: IgG vs Hu; Cancro polmonare a piccole cellule
- Disautonomia: IgG vs subunità α3 dei recettori dell'acetilcolina
- Neuropatia enterica: IgG vs Hu; CV-2
- LEMS: IgG vs canali Ca⁺⁺ controllati dal voltaggio; Cancro polmonare a piccole cellule
- Amiloide: Proteina M
Neuropatie e miopatie associate alla proteina M
- Neoplasmia
  - Gammopatie monoclonali delle IgM: Benigne; Specialmente IgM; Antigeni bersaglio specifici
    - Decorina (BJ): Miopatia
    - Antigene GALOP: Disturbi dell'andatura e polineuropatia
    - GD1b gangliosidiche (senza legame a GM1): Neuropatia sensoria atassica
    - GM1 gangliosidiche: Neuropatia motoria
    - Glicoproteina associata alla mielina: Neuropatia sensoria ± motoria
    - Solfatide: Neuropatia sensoria ± motoria
    - Tubulina: CIDP variante
  - Macroglobulinemia di Waldenström (IgM)
  - Mieloma multiplo
  - Mieloma osteosclerotico e POEMS
  - Altro IgG e IgA alla proteina M: Crioglobuline; Neuropatia sensoria > motoria
- CIDP
  - Incidenza aumentata delle IgA e IgG alla proteine M
  - IgM alla proteina M vs β-tubulina
    - Epitopo antigenico: Aminoacidi 301-314 della tubulina
Sindrome CV-2
Sindrome di Isacco (Neuromiotonia)
- Anticorpi: Canali K⁺
- Neoplasmia: Timoma

SISTEMA NERVOSO CENTRALE

Cerebellare
Encefalite limbica
Mielopatia
Giunzioni neuromuscolari
Opsoclono-Miocloni
PLS
Sindrome dell'uomo rigido
Perdita visiva

Sindrome dell'uomo rigido
- Neoplasmia: Mammella
  - Anticorpi: Anfifisina; Altri anticorpi con sindromi non neoplastiche
- Altre neoplasmie: Polmone e timoma
? Sclerosi laterale primaria
- Neoplasmia (insolite): Mammella
- Insorgenza: 45 ÷ 80 anni
- 50% può sviluppare segni di LMN
- Progressione: Anni
Mielopatie
- Mielopatia necrotizzante , Paraneoplastica ¹¹
  - Neoplasmia: Linfoma; leucemia; Polmone; Tiroide; Mammella; Renale
  - Clinica
    - Insorgenza
      - Tempo: Prima o dopo la neoplasmia
      - Sintomi: Dolore nella schiena o irradiante alle gambe
    - Debolezza: Paraplegia flaccida
    - Perdita sensoria: Tutte le modalità
    - Paralisi sfinterica
    - Riflessi: Tendinei ridotti; ± estensore plantare
    - Decorso
      - Progressivo: Paralisi ascendente
      - Prognosi negativa: Paralisi prolungata; Morte 2° alla neoplasmia
  - Laboratorio
    - Anticorpi: Variabile
      - Anfifisina
      - CRMP-5 IgG
      - Hu
      - Yo
      - Non AQP4
    - CSF: Infiammatoria
    - MRI
      - Normale (50%) o intensificazione e ingrossamento della corda
      - Simmetrica
      - Longitudinalmente Tratto esteso longitudinalmente
      - Specificità della materia grigia: Alcune
    - Patologia
      - Necrotica
      - ? Predominanza della materia bianca; Coinvolta anche la grigia
      - Localizzazione: Specialmente la corda toracica
      - Linfoma di Hodgkin: Descritte vasculite della corda
  - Trattamento: Nessuno chiaramente efficace; ? Corticosteroidi intratecali
- Mielite: Associata ad anti-Hu
  - Motorio
    - Debolezza a zone: Braccia > gambe
    - Può progredire al collo e alla insufficienza respiratoria
    - Fascicolazioni
  - Sensorio: Associata a gangliopatia
  - Neoplasmia: Polmonare a piccole cellule

Sindromi cerebellari

Atassia
Caratteristiche generali
Anticorpi
    Canali del Ca⁺⁺ Ab
    CARP 8
    CV2
    Hu
    Ma
    Ma2 (Ta)
    mGluR1
    Tr
    Yo

Opsoclono/miocloni
Definizione
Adulti
Bambini
Ri

Colorazione anticorpi anti-Yo del
citoplasma delle cellule di
Purkinje cerebellari

Atassia paraneoplastica: Caratteristiche generali
- Insorgenza
  - Prima della neoplasmia
  - Disturbi dell'andatura
- Clinica
  - Sindrome pancerebellare: Simmetrico; Vertigini e nausea; Dismetria oculare
  - Evoluzione: Rapida nel corso di settimane o mesi, poi stabilizzazione
- Neoplasmie associate : Più comuni
  - Polmone: Piccole cellule; Hu o anticorpi al canale del Ca⁺⁺
  - Ovarica: Epiteliale; Anticorpi Yo
  - Mammella: Yo o anticorpi Ri
  - Linfoma: Hodgkin
- Laboratorio
  - MRI: Atrofia cerebellare successivamente nel decorso
  - CSF
    - Proteine alte
    - Cellule: Comune la pleocitosi
    - IgG: Moderatamente alte; Alcune bande oligoclonali
  - Patologia: Perdita di cellule di Purkinje
Sindrome Yo

Colorazione Yo delle cellule
di Purkinje cerebellari
- Caratteristiche cliniche
  - Sesso
    - Femmine: La maggior parte dei casi
    - Maschi: Riportati 3 pazienti, 2 con ginecomastia
  - Insorgenza
    - Età: Media 60 anni
    - Associazione a neoplasmia della sindrome cerebellare
      - Prima del cancro: 63%
      - Dopo l'inizio del trattamento del tumore: 30%
      - Può iniziare con le ricadute del tumore: 20%
  - Atassia
    - Grave
    - Pancerebellare
      - Tronco e arti
      - Disartria
      - Oculomotoria
        
        Nistagmo, comprendente scatti verso il basso
        
        Oscillopsia e Diplopia
  - Altro dei sistemi CNS e PNS: Non coinvolti
  - Progressione
    - Settimane ÷ mesi: Media 2 ÷ 3 mesi
    - Probabilità non deambulatoria: 94%
    - Sopravvivenza
      - Media: 2 ÷ 6 anni
      - Dipendente dal tipo di tumore
        
        Mammella: 100 mesi
        
        Ginecologico: 22 mesi
      - Causa della morte
        
        Progressione dalla neoplasmia 55%
        
        Neurologica 36%
- Neoplasmia
  - Tipi
    - Ovaie: Epiteliali
    - Mammella
    - Pazienti maschi: Gastrico, parotide, adenocarcinoma esofageo
  - Metastasi: Comune l'invasione dei linfonodi regionali (83%)
  - Non trovata neoplasmia: 9%
- Procedura diagnostica
  - Mammografia
  - Esame e imaging pelvici
  - Serico: Antigene CEA e CA 125
- Anticorpi Yo
  - Localizzazione: Serico e CSF; Sintesi intratecale
  - Tipo: IgG; Sottoclasse IgG1
  - Bersaglio degli antigeni: Proteine nel citoplasma delle cellule di Purkinje (Golgi) e nella neoplasmia
    - 34kDa (CDR-34)
    - 52 kDa (PCD17-SN) : Zipper della leucina
    - 62 kDa (CDR-62) : Zipper della leucina
    - CDR3: Zipper della leucina
    - 58 kDa (CZF): Dita a zinco
  - Bersaglio cellulare: Ribosomi, membrane legate e libere; ? Complesso di Golgi
  - Il titolo può decrescere dopo la resezione del tumore
- CSF
  - Proteine: Lievemente elevate
  - Cellule: Lieve pleocitosi mononucleare
  - Anticorpi anti-Yo presente
- Trattamento
  - Terapia per la neoplasmia: Solo rari miglioramenti nell'atassia
  - ? Ciclofosfamide
Sindrome Tr⁷
- Clinica
  - Sesso: Maschi > femmine 3:1
  - Età: Media 61 anni; Gamma 14 ÷ 75 anni
  - Insorgenza
    - Tempo: Prima (71%) o dopo il cancro; Durante le remissioni
    - Decorso: Subacuto
  - Atassia
    - Gravità: Moderata ÷ grave
    - Solitamente irreversibile
    - Remissioni (15%): Più comune nei più giovani di 40 anni di età
  - Sindromi varianti
    - Encefalite limbica (7%): Reversibile
    - Neurite ottica
  - Sopravvivenza
    - Media > 9 anni
    - Più lunghi che nelle sindromi Hu o Yo
- Neoplasmia:
  - Linfoma di Hodgkin (89%): Specialmente sclerosi nodulare
  - Non neoplasmia (11%)
- Anticorpi
  - Colorazione dei tessuti
    - Cervelletto
      - Citoplasma e dendriti delle cellule di Purkinje
      - Modello macchiettato nelle lamine molecolari cerebellari
    - Neoplasmia: Colora solo raramente
  - Localizzazione delle cellule Tr: Citosol e superficie esterna del reticolo endoplasmatico
  - Localizzazione: Solitamente presente in siero e CSF; Possono essere solo nel CSF
  - Isotipi: IgG1 e IgG3
  - Decorso
    - Non neoplasmia: Scompaiono spontaneamente
    - Trattamento (Riuscito): Scompaiono
  - Si legano alla
- Patologia cerebellare
  - Perdita di cellule di Purkinje
  - Non infiammazione
sindrome Hu
- Clinica
  - Sesso: Femmine > maschi
  - Insorgenza: Prima del cancro
  - Atassia: Associata con altre sindromi del CNS e PNS
- Neoplasmia: Polmonare a piccole cellule
Associata s LEMS
- Anticorpi: ± canali Ca⁺⁺ controllati dal voltaggio
- Neoplasmia: Polmone (Piccole cellule)
- Incidenza aumentata nelle sindromi Hu
Sindrome CV-2: Simile alla sindrome CRMP-5
- Clinica
  - Cerebellare 50%
  - Encefalite limbica 30%
  - Polineuropatia
    - Motosensoria
    - Gambe > braccia
    - Simmetrico
    - Insorgenza: Subacuta
    - Patologia: Perdita assonale; Infiammazione (50%)
  - Altre sindromi associate
    - Neurite ottica
    - Uveiti
    - Pseudoostruzione intestinale
    - LEMS
- Anticorpi CV-2
  - Antigene: 66 kDa; Omologo al UNC-33 ; Proteina ULIP
  - Antigene localizzato in
    - Oligodendrociti: Citoplasma
    - Cervelletto, tronco cerebrale, midollo spinale e chiasma ottico
  - Anticorpi Hu concomitanti in occasionali pazienti
- Neoplasmia
  - Gabbia toracica (70%): Polmonare a piccole cellule; Mediastinale indifferenziato; Timoma
  - Altro: Sarcoma uterino
- Trattamento: ? Rimozione dei tumore
Sindromi CRMP-5 : Simili alle sindromi CV-2 ⁶
- Antigene CRMP-5
  - Famiglia della proteina mediatrice della risposta alla collapsina (CRMP)
  - Peso molecolare: 62 kD
  - Specifiche neurali
  - Distribuzione cellulare
    - Regioni del cervello e dell'intestino ricche di sinapsi
    - Neuroni dei DRG piccoli
    - Neoplasmie a piccole cellule
  - Sindromi paraneoplastiche associate con anticorpi con colorazione degli oligodendrociti
  - Co-associati con anfifisina
- Sindromi cliniche: Varie caratteristiche cliniche
  - Sistema nervoso periferico: Spesso associate con disturbo del CNS
    - Disturbi sensori o motosensori (47%)
      - Perdita assonale
      - Meno grave che nelle sindromi Hu
    - Disfunzione dell'autonomo (31%): Specialmente gastrointestinale isolata; Anche multisistemica
    - poliradicolopatia (3%)
  - Giunzioni neuromuscolari (12%): Associate a timoma
    - LEMS
    - Miastenia grave
  - Cerebellare (26%): Atassia; Nistagmo; Disartria
  - Encefalopatia (30%): Limbica e encefalite diffusa
    - Demenza
    - Stato mentale e cambiamenti di umore
    - Attacchi epilettici
  - Disturbi dei nervi cranici (17%): Neuropatia ottica; Olfatto/gusto anormali
  - Mielopatia (16%)
  - Disturbi dei movimenti
    - Gangli basali (14%): Còrea
    - Opsoclono/miocloni (5%)
  - Sindromi uveo-retiniche
  - Decorso: Sopravvivenza più lunga che nelle sindromi Hu
- Laboratorio
  - CSF: Pleocitosi (Linfociti); Proteine alte
  - Anticorpi anti-CRMP-5 (IgG): Presenti nel siero e nel CSF
- Associazioni a neoplasmie: Specialmente nella gabbia toracica
  - Polmonare a piccole cellule (80%)
  - Timoma (5%)
  - Altro
Atassia con anticorpi ai recettori metabotropici R1 del glutamato (mGluR1)²
- Clinica
  - Insorgenza: Mesi ÷ anni dopo la neoplasmia (80%)
  - Atassia: Troncale; Andatura
  - Tremore intenzionale
  - Stato mentale: Normale
  - Decorso: Persistente o monofasico
- Anticorpi
  - Bersaglio: Recettori metabotropici del glutamato (mGluR1)
  - Colorazione dei tessuti
    - Cervelletto: Corpi e spine delle cellule di Purkinje (punteggiate)
    - Glomeruli dei bulbi olfattivi: Neuroni e neuropilo
    - Corteccia cerebrale: Piani superficiali
    - Altro: Ippocampo (CA3); Talamo; Collicolo superiore; Nucleo trigemino spinale
  - Localizzazione: Serico + CSF
- Altro laboratorio
  - CSF: IgG alte e IgG indice
  - MRI: Normale
- Neoplasmia: Hodgkin linfoma; Durante le remissioni
- Trattamento: ? Scambio del plasma
Atassia con anticorpi a CARP 8¹⁰
- Epidemiologia: 1 paziente; Femmina di 77 anni
- Clinica: Sindrome cerebellare pura
  - Insorgenza: 3 anni dopo la neoplasmia
  - Atassia: Arti; Troncale; Andatura; Disartria
  - Oculare: Nistagmo orizzontale
  - Stato mentale: Normale
  - Decorso: Atassia progressiva
- Anticorpi
  - Bersaglio: Proteina 8 correlata all'anidrasi carbonica (CARP 8)
  - Colorazione dei tessuti
    - Cervelletto: Citoplasma e dendriti delle cellule di Purkinje
    - Colorazione più debole
      - Nuclei laterali del talamo
      - Cellule epiteliali bronchiali
      - Melanomi: 1 su 7 esaminati
  - Localizzazione: Serico + CSF
- Altro laboratorio
  - CSF: Linfocitosi; Bande oligoclonali
- Neoplasmia: Melanoma, trattato senza prove di ricadute
- Trattamento: Nessuno
Opsoclono/miocloni: Bambini
- Opsoclono: Coniugato a saccadi
  - Involontari
  - Multidirezionali
  - Aritmici
  - Pressoché continui
  - Grande ampiezza
  - Persistono: Occhi chiusi e durante il sonno
  - Associate con: Sbattimenti; Miocloni
  - Aumentano con: Inseguimento visivo; Rifissazione volontaria
- Sindrome clinica
  - Età: 18 mesi
  - Sesso: Femmine > maschi
  - Insorgenza: Prima o dopo cancro
  - Trattamento: Corticosteroidi
  - Residua: Segni del CNS frequenti
- Neoplasmia: Neuroblastoma con singola copia di oncogene N-myc
- Anticorpi: Neurofilamenti e altri antigeni del CNS
- Altre associazioni: Sindrome post-virale
- Diagnosi differenziale
  - Tossici: Tallio; Litio; Amitriptilina
  - Coma diabetico iperosmolare
  - Encefalite: Virale; Post-infezione
  - Lesioni intracraniche: Tumore; Idrocefalo; Emorragia talamica
Opsoclono/miocloni: Adulti
- Clinica
  - Caratteristiche associate: Encefalopatia; Attacchi epilettici; SIADH
  - Remissioni: Possono avvenire spontaneamente
  - Trattamento: Tiamina; Clonazepam; Immunosoppressione (HIG; Prednisone)
- Neoplasmia: Polmone (Piccole cellule) + Ginecologica
- Altre associazioni: Sindrome post-virale
Opsoclono/miocloni: Sindrome Ri (ANNA-2) ⁸
- Epidemiologia
  - Età dell'insorgenza: 35 ÷ 82 anni
  - Maschi: Femmine = 1:2
- Clinica
  - Disturbi del movimento
    - Opsoclono (30%): Innescato da fissazione visuale
    - Miocloni
  - Cerebellare: Atassia
    - Caratteristiche più comuni della sindrome Ri (50%)
    - Atassia troncale e disturbi dell'andatura
    - Disartria: Rara
    - Nistagmo: 33%
  - Altri disturbi associati in alcuni pazienti
    - Mielopatia (18%)
    - Neuropatia periferica (25%)
      - Insorgenza: Spesso subacuta
      - Distribuzione: Motosensoria; Poliradicolopatia
      - Spesso cause alternative associate
    - Neuropatia cranica: VI; VIII (Sordità o acufene)
    - Disturbi del movimento (25%)
      - Laringospasmo
      - Distonia: Apertura della mascella o collo
    - Encefalopatia: Confusione; Attacchi epilettici
    - Sindrome di Lambert-Eaton
    - Visione sfocata
    - Incontinenza
  - Decorso
    - Crescente e calante
    - 30% costretti in carrozzina 1 mese dopo l'insorgenza dei sintomi neurologici
    - Meno disabilità a lungo termine che con Yo o sindromi Hu
    - Sopravvivenza più lunga che con Yo o sindromi Hu
  - Trattamento
    - La maggior parte con miglioramento neurologico dopo terapia immunomodulatoria o diretta al tumore
    - Tipi di trattamento: Corticosteroidi; IVIg
- Associazione a neoplasmie
  - Frequenza: 86%
  - Tipi: Mammella; Polmone (SCLC e NSCLC)
  - Neoplasmia scoperta prima del disturbo neurologico: 15%
  - Metastasi distanti 12%
- Anticorpi
  - Antigeni
    - 55 kDa (Nova-1 e 2 : Proteina del CNS; Legante al RNA
    - 80 kDa: CNS proteine
  - Immunoistochimica: Gli anticorpi si legano ai neuroni del CNS ma non del PNS
  - Altri anticorpi associati (73%): Hu, ANNA-3, CRMP-5-IgG, canali del Ca⁺⁺ di tipo P/Q e di tipo N, AChR
- Laboratorio
  - CSF: Proteine alte (37%); Pleocitosi (42%)
  - Imaging del CNS: Normale nel 66%; Occasionali cambiamenti in corteccia, tronco cerebrale o coda equina
Sindromi Ma: Tronco cerebrale e disturbi cerebellari
- Età: 58 ÷ 63 anni
- Clinica: Non uniforme
  - Cerebellare: Tronco ed estremità
  - Tronco cerebrale: Limitazione degli EOM; Disfagia
  - Altro: Perdita sensoria; Miochimia
- Prognosi: Morte nel 50%
- Antigene
  - Proteina Ma1
    - Proteine cellulari da 37 e 40 kDa del germe neuronale e testicolare
    - Omologa alla Ma2
  - Proteina Ma2
- Tumori: Non uniformi
  - Parotide; Mammella; Polmone (Grandi cellule); Colon
  - Tempistica: Neoplasmia concomitante 1 anno dopo la sindrome
- Patologia: Gliosi del tronco cerebrale e dei nuclei cerebellari; Infiammazione

Encefalopatie
- sindrome Hu : Encefalite limbica
  - Clinica
    - Maschi = femmine
    - Progressive su giorni ÷ settimane
    - Perdita di memoria; Attacchi epilettici
    - Può essere associata con neuronopatia
    - CSF: Infiammatoria (linfociti)
  - Anticorpi: Hu
  - Neoplasmia: Polmonare a piccole cellule
  - Trattamento: Non rispondente alla immunomodulazione
- Ma2 (Ta) : Limbica ± encefalite del tronco cerebrale
  - Età: 22 ÷ 45 anni; Più giovane che nella sindrome Hu
  - Clinica
    - Limbica: Allucinazioni; Letargia; Attacchi epilettici; Perdita di memoria
    - Tronco cerebrale: Disartria; Atassia; Cambiamenti nei EOM
    - Insorgenza: 3 anni prima ÷ 1 anno dopo il tumore
    - Prognosi: Morte ÷ lieve miglioramento dopo il trattamento
  - Anticorpi
    - Anticorpi anti-Ma2
      - Localizzazione: Serico e CSF
      - Non reazioni incrociate con Ma1
    - Tessuti bersaglio: Strutture granulari nel citoplasma neuronale; Nuclei
  - Antigeni Ma2 (Ta)
    - Proteina da 40 kD e 50 kD
    - Omologa a Ma1
    - Localizzazione: Ippocampo, Amigdala, Nuclei diencefalico, tegmentale e dentato
  - Associazioni a tumori
    - Cellule germinali testicolari o seminoma: Può essere occulto
    - Mammella: Occasionali
  - CSF: Anormale
  - MRI: Lobi temporali ± cambiamenti ipotalamici
- Corea fibrillare di Morvan: Timoma
  - Clinica
    - Neuromiotonia
    - Iperidrosi
    - Polineuropatia
    - Disfunzione del CNS: Encefalite limbica
      - Insonnia
      - Allucinazioni
      - Perdita di memoria
      - Disorientamento
      - Attacchi epilettici
    - Decorso: L'encefalopatia può migliorare spontaneamente o con l'immunosoppressione
  - Laboratorio
    - Si possono avere anticorpi serici vs canali K+
    - Anticorpi serici leganti alle lamine molecolari del giro dentato dell'ippocampo
  - Trattamento
    - Scambio del plasma
    - Immunosoppressione
  - Diagnosi differenziale: Creutzfeldt-Jakob
- Anticorpi anti-canali K⁺ ⁹
  - Frequenza: 25% delle encefaliti limbiche
  - Neoplasmia
    - Frequenza: 50%
    - Tipo
      - Polmone, a piccole cellule
      - Anche: Adenomi, Timoma, malignità ematologiche
  - Clinica
    - Insorgenza: Subacuta
    - Multifocale
    - Encefalopatia
      - Perdita della memoria a breve termine
      - Confusione
      - Attacchi epilettici: Generalizzati o psicomotori
      - Insonnia
    - Disautonomia
    - Polineuropatia
    - Movimento
      - Miocloni
      - Disfunzione extrapiramidale
    - Disfunzione dei nervi del tronco cerebrale/craniale
    - Altre autoimmunitarie: Tiroidite, Diabete mellito di tipo 1
    - Trattamenti
      - Miglioramento dopo corticosteroidi in alcuni pazienti
      - Altro: Plasmaferesi, IVIg
      - Meno beneficio nei pazienti se in associazione con neoplasmia
    - Sopravvivenza: 10 ÷ 60 mesi; Più lunghi che nella sindrome anti-Hu
  - Altri anticorpi: SOX1
  - Laboratorio: Iponatremia
  - Patologia: ? Perdita neuronale minore che nelle sindromi anti-Hu

SINDROMI CON PERDITA VISIVA: Paraneoplastiche

Sindrome	Sintomi	Fondo	Fisiologia	Malignità	Anticorpi
Retinopatia associata al cancro	Cecità notturna Fotopsia Perdita visiva: Improvvisa	Assottigliamento dei vasi retinici	ERG: Assente	Polmone: Piccole cellule Mammella Cellule renali	Recoverina
Cecità notturna acquisita	Cecità notturna Luccichii	Vitiligine Assottigliamento dei vasi retinici	ERG: Assente	Melanoma	Neuroni retinici bipolari
Proliferazione melanotica uveitica bilaterale diffusa	Perdita visiva: Rapida	Pigmentazione epiteliale a chiazze Tumori uveitici Distacco della retina Cataratta	Risposta scotopica Δ	Polmone: Non a piccole cellule Adenocarcinoma delle ovaie e gastrointestinale
Distrofia dei coni e acromatopsia	Cecità dopo esposizione alla luce Acromatopsia	Assottigliamento delle arterie retiniche	Risposta dei coni ê	Renale
Neuropatia ottica	Perdita visiva Improvvisa o progressiva Scotoma: Arcuata o centrocecale	Papilliti Pallore del disco	VER: Ritardata ERG: Normale	Polmone: Non a piccole cellule Mieloma multiplo	IgG alla proteina M Cellule dei gangli retinici

Retinopatia associata al cancro (CAR)
- Clinica
  - Perdita visiva
    - Insorgenza: Unilaterale; Spesso prima della scoperta del tumore
    - Decorso: Fluttuante; Progressione rapida
    - Scotomi: Periferici e anello; Successivamente centrale
  - CSF: Normale
  - Elettrofisiologia: ERG anormale; VER normale
- Neoplasmia: Polmonare a piccole cellule; Melanoma; Ginecologica
- Anticorpi
  - Recoverina (Proteina di legame al calcio da 21 kDa)
  - Recettore steroideo nucleare nelle lamine nucleari esterne della retina ⁴
  - Altre bande proteiche
Retinopatia associata a melanoma
- Perdita visiva
- Anticorpi: Neuroni retinici bipolari

Neuromiopatia motosensoria paraneoplastica

Neoplasmia: Molte
Frequenza
- Clinica
  - ~ 5% dei pazienti con cancro: Più comune nel decorso successivo della malattia che all'insorgenza
  - 100% con perdita di peso > 15%
- Cambiamenti elettrofisiologici: 30% ÷ 40%
Clinica
- Distribuzione: Distale; Gambe > braccia; Simmetrica
- Sensorio: Perdita sensoria panmodale; Parestesie
- Debolezza: Distale e prossimale con muscoli intermedi risparmiati
  - Debolezza distale lieve 2° neuropatia assonale: Meno pronunciata dei cambiamenti sensori
  - Debolezza prossimale 2° atrofia delle fibre muscolari di tipo II
Progressione
- Lenta
- Avviene nel decorso successivo della malattia: Rara all'insorgenza della neoplasmia
- Gravità: Neuropatia non disabilitante
Disturbi associati: Debolezza prossimale 2° atrofia delle fibre muscolari di tipo II
Laboratorio
- Conduzione nervosa: Perdita assonale
- CSF: Normale
- Patologia: Degenerazione assonale distale
Patogenesi
- ? via citochine
  - Tipi: TNF-α; IL-1; IL-6; Interferone-γ;
    Fattore inibitorio della leucemia (LIF); Fattore neutrofico ciliare (CNTF)
- Altre molecole correlate alla cachessia: Proteine di disaccoppiamento 2 e 3
- Origini: Cancro; Sistema immunitario in risposta al cancro
- Meccanismi: Leptina mimica; Altera la regolazione del peso corporeo
Diagnosi differenziale
- Malattia iniziale: Cercare per neuropatia immunitaria, o sindrome paraneoplastica specifica
- Successivamente nella malattia: Infiltrazione tumorale
  - Specialmente con asimmetria, linfoma
- Neuronopatia sensoria: Anticorpi anti-Hu

ALTRI ANTICORPI ASSOCIATI AL CANCRO

Anticorpi alle cellule di Purkinje 2 (PCA-2)³

Antigene
- Proteina: 280 kD
- Localizzazione
  - Neurone-specifica
  - Citoplasma delle cellule di Purkinje nel soma e nei dendriti
Anticorpi
- Serico ± bassi titoli nel CSF
- IgG
Associazioni
- Fumatori
- Neoplasmia: La maggior parte dei cancri polmonari a piccole cellule
- Altri anticorpi
  - Canali Ca⁺⁺ (P/Q e N)
  - AChR (Neuronali e muscolari)
Caratteristiche cliniche
- Sesso: Femmine 70%; Maschi 30%
- Età: 44 ÷ 82
- Sindromi varianti: Simili alle associazioni variate di altri anticorpi correlati alle SCLC
  - Encefalite limbica: 50%
  - Atassia cerebellare: 30%
  - Sindrome miastenica di Lambert-Eaton: 20%
  - Neuronopatia dell'autonomo: 10%
  - Sindrome motoria: 10%
  - Sindrome non neurologica: 10%

L'esaminazione degli anticorpi viene condotta al:

NEUROMUSCULAR CLINICAL LABORATORY: Washington University
Box 8111 - Neurology
660 South Euclid Avenue
St. Louis, MO 63110
Phone: 314-362-6981
Fax: 314-362-2826
e-mail: pestronka@neuro.wustl.edu

Athena Diagnostic Laboratories

Mayo Clinic

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Riferimenti
1. J Neurol Sci 1998;153:264-278
2. NEJM 2000;342:21-27
3. Ann Neurol 2000;47:297-305
4. Neurology 2000;54 S3:A37
5. Muscle Nerve 2000;23:1800-1818
6. Ann Neurol 2001;49:146-154, J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009;80:412–416
7. Neurology 2003;60:230–234
8. Ann Neurol 2003; Online March, Cervello 2003;126:1409-1418
9. Ann Neurol 2003;54:530–533
10. Ann Neurol 2004; Online Settembre
11. Neurology 2011;76:2089-2095

7 ottobre 2011

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