WUSTL - Miastenia grave: Disturbi associati

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Traduzione di Natale Marzari

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Traduzione del 4 febbraio 2011

Miastenia grave: Altre associazioni

Associazioni
AChR
HLA
PTPN22
TNF
Altri anticorpi
Gravidanza
Nigrostriatale anticorpi
Disturbi sistemici
Timo
Cambiamenti di dimensione
Timoma

Timoma in paziente con Miastenia grave
Raggi x al torace: Massa mediastinale anteriore destra

Timoma

Timoma: Generale
- Definizione: Neoplasmia delle cellule epiteliali del timo
- Localizzazione
  - Mediastino anteriore: 90%
  - La più comune massa mediastinale anteriore negli adulti (20% ÷ 50%)
- Età
  - Più comune nei 4° ÷ 6° decennio
  - Insolito nei bambini
- Maschi = femmine
- Caratteristiche prognostiche
  - Invasivo (35%): Prognosi maggiormente negativa
  - Non invasivo (Incapsulato; 65%): Prognosi migliore
  - Carcinoma timico: Prognosi negativa
- Trattamento
  - Stadio 1 (Incapsulato): Resezione del tumore
  - Stadio 2 (Invasione macroscopica dentro la capsula, grasso o pleura): Resezione del tumore, poi irradiazione
  - Stadio 3 (Invasione macroscopica dentro vicino organi)
    - Chemioterapia neoadjuvante; Resezione del tumore; irradiazione; Chemioterapia di consolidamento
Timoma: Associato a sindromi paraneoplastiche
- Neuromuscolare
  - Miastenia grave: 30% dei timomi; Anticorpi AChR nicotinici (100%)
  - Sindrome di Isacco: Anticorpi ai canali K⁺ controllati dal voltaggio
  - Sindrome dei muscoli increspati: Anticorpi ai muscoli scheletrici
  - Miosite granulomatosa
  - Neuropatia dell'autonomo: Anticorpi AChR ganglionici
  - Miopatia infiammatoria: Anticorpi al canale di rilascio del Ca⁺⁺dei muscoli scheletrici (recettore rianodina)
- CNS
  - Cerebellare: Sindromi CV2
  - Corea fibrillaria di Morvan
  - Sindromi delle 5 proteine collapsina mediatrici di risposte (CRMP-5)
  - Encefalopatia
  - Perdita uditiva
- Ematologico
  - Aplasia dei globuli rossi pura: 5% ÷ 8% dei timomi
  - Ipogammaglobulinemia: Acquisita; 5% dei timomi
- Cute
  - Alopecia/Vitiligine
  - Pemfigo
- GI: Pseudoostruzione
  - Anticorpi vs 66 kDa antigene dal cervello di ratto (CV2)
  - Piridostigmina Rx
- Endocrino
  - Ipercalcemia
  - Sindrome di Cushing
Timoma: Associato ad autoanticorpi ⁹
- Associazione ad anticorpi anti-AChR (Legante)
  - Pazienti con MG e timoma: Frequenza = 95% ÷ 100%
  - Timoma senza MG clinica
    - Altri disturbi neurologici associati: 50%
    - Nessun disturbo neurologico associato: 30%
- Titina
- Recettore rianodina
- KCNA4
- Decarbossillasi dell'acido glutamico : 22%; Più alta con associazione a sindromi neurologiche
- Nigrostriatale
- Hu (Anticorpi di tipo 1 neuronali antinucleari (ANNA-1))
Tipi di timoma: Linfoepiteliale
- Timoma non invasivo
  - Quasi tutti sono > 25 anni
  - Più comune: 5a ÷ 6a decade
  - Calcificazioni in 5-20%
- Timoma invasivo
  - Metastasi alla pleura ed ai polmoni (6%); raramente extratoraciche
Tumori timici e miastenia grave
- Frequenza
  - Timoma
    - 7% ÷ 15% dei pazienti con la MG
    - Maggiormente in pazienti con la MG > 30 anni
  - MG: La frequenza varia con il tipo di timoma
    - Timomi + MG: Solitamente composto di cellule corticali
    - Altri timomi: Modello misto; Malignità più indifferenziata
  - Relazioni fra tipi di tumore
    
    Tumore Diffusione Frequenza della MG
    
    Corticale ++ +++
    
    Ben differenziato +++ +++
    
    Midollare - +
    
    Misto - ++
    
    Indifferenziato +++ -
- Miastenia grave + Timoma: Clinica
  - Simile ad altre AChR-Ab+ MG
  - Può essere più difficile di trattare
  - Può essere associata con altri disturbi paraneoplastici
  - Nessuna associazione con HLA identificate
- Patologia muscolare: Aumento della frequenza di linforragie
Procedura clinica
- Tomografia computerizzata a scansione del torace
  - Dovrà essere condotte per cercare il timoma in pazienti con la MG di età di 20 anni ed oltre
- Esaminazioni MRI del torace: Più costose e non chiaramente superiori
Implicazioni terapeutiche
- La rimozione del timoma dovrà essere di approccio trans-sternale
- La MG può diventare più difficile da gestire quando il timoma è rimosso

Tumore	Diffusione	Frequenza della MG
Corticale	++	+++
Ben differenziato	+++	+++
Midollare	-	+
Misto	-	++
Indifferenziato	+++	-

Timoma (Massa mediastinale anteriore) in paziente con Miastenia grave

Cambiamenti di dimensioni del timo

Timoma
Iperplasia del timo
- Frequenza generale: Si ha nel 60% ÷ 80% dei pazienti con la MG
- Associazioni positive
  - Fasce di età più giovani (< 40 anni)
  - Femmine > maschi 4:1
  - Associazioni HLA
    - B8
    - DR3
  - Anticorpi anti-AChR : Titolo alto
  - Linkage cromosomico: MYAS1; 6p21.3 ¹¹
    - Aplotipo 8.1: La più alta associazione con 2 copie dell'aplotipo
    - Locus associato anche con aumento nel titolo degli anticorpi anti-AChR
    - Il locus è vicino alla classe III e prossimale alla classe I
    - Il locus vicino in cis può reprimere gli effetti del locus MYAS1
    - Altri loci associati con la MG: Il gene allele, DQA1*0101 classe II, interagisce con il polimorfismo di CHRNA1
- Associazioni negative
  - HLA DR7
  - Anticorpi MuSK
  - Anticorpi anti-titina
- Patologia
  - Giunzione corticomidollare e midollo con centri germinali
  - Linfociti B: Aumento della frequenza; Attivata
  - Linfociti T
    - Aumento della frequenza : CD4+/CD8- e CD4-/CD8+
    - Ridotta frequenza: CD4+/CD8+
    - Aumento delle cellule rispondenti agli AChR
- Implicazioni terapeutiche
  - La timectomia può promuovere un miglioramento clinico a lungo termine della MG nei pazienti sotto i 50 - 55 anni
- Altri disturbi immunitari con l'iperplasia timica
  - Sindrome di Sjögren: Più comune con ¹⁰
    - Durata della malattia ≤ 5 anni
    - Anticorpi anti-Scl70
Atrofia del timo: 20%
- Solitamente > 50 anni
- Implicazioni terapeutiche
  - La timectomia viene effettuata meno frequentemente dopo i 50 ÷ 55 anni
Timo di dimensioni normali: Gruppo eterogeneo
- Anticorpi Anti-titina presenti nel siero
  - HLA DR7: Aumento della frequenza
  - HLA DR3: Diminuzione della frequenza
  - Anticorpi anti-AChR : Titolo moderato
- Nessun anticorpo anti-titina
  - HLA DR3: Aumento della frequenza

Anticorpi anti-striazionale

Miastenia grave: Insorgenza adulta
- Correlazione con l'età
  - Tutti i pazienti con la MG: 30%
  - < 20 anni: Rara; Associazione con la malattia del trapianto-verso-ospite
  - > 60 anni: 55%
- Timoma: Frequenza degli anticorpi striazionali
  - + MG: 75%
  - + MG + Altre sindromi neurologiche: 87%
  - + Altre sindromi neurologiche, No MG: 29%
  - Nessuna MG o sindrome neurologica: 21%
- Caratteristiche della MG
  - Maggiore debolezza
  - Alterazioni miopatiche alla EMG
Aumento progressivo del titolo: Può indicare ricorrenza del timoma
Altri disturbi
- Autoimmune fegato disturbi
Obiettivo degli antigeni: Variato
- Anticorpi anti Titina : ⁴
  - Epitopo: Regione immunogena principale (MGT-30 peptide)
  - Associazione genetica
    - PTPN22 : Polimorfismo C1858T
  - Clinica: Comune sindromi
    - pazienti con la MG + Timoma
      - Frequenza: 68% ÷ 100%; Più comune con MG insorgenza > 50 anni
      - La più comune con timoma predominantemente epiteliali
      - Tutti i pazienti con anti-titina Ab < 50 anni di età hanno timoma
    - MG senza timoma
      - Età > 60 anni: 50% ÷ 90%
      - HLA-DR7
      - MG ad insorgenza precoce: Rara
      - MG sieronegativa: Rara o assente
      - Timo: Nessun centro germinale
  - Specificità
    - La più alta per timoma in pazienti < 50 anni
    - Più alta dell'esaminazione CT
  - Titoli
    - Correlati con la gravità della MG
    - Ridotti dopo timectomia
  - Insolite
    - Pazienti con la MG 40 ÷ 60 anni senza timoma
    - Nessun anticorpo anti-AChR
    - Iperplasia del timo
    - Altri disturbi autoimmunitari
  - Controlli della malattia: Si possono avere titoli leggermente elevati
  - Controlli sani: Rari (0,4%)
- Recettore rianodina anticorpi ⁸
  - Associato con timoma
    - Frequenza nella MG + timoma: 80% ÷ 90%
    - MG senza timoma: Rara; < 10%
    - MG + Miositi
  - Epitopi antigenici più comuni ai
    - Terminale C (AA 5019-5038)
    - Regioni del terminale C transmembrana (AA 4997-5017)
  - Clinica
    - Si hanno nei pazienti con sintomi della MG più gravi
    - Debolezza: Non degli arti
      - Bulbare
      - Oculare
      - Collo
      - Respiratoria
  - Vedi anche
- Actinina

Miastenia grave: Altri anticorpi

Anticorpi anti-nucleari: 20% ÷ 40%; ? più comune in pazienti con la MG con timoma.
Anti-tiroide (microsomali e tiroglobuline; 15% ÷ 40%) e cellule anti-parietali (10% ÷ 20%)
- Non chiaramente associati con timoma
- Più comuni nella MG oculare
Muscolatura liscia: 5% ÷ 10%
Acetilcolinesterasi (AChE)¹³
- Comune nella MG (48%)
- Più frequente nella: MG oculare
- Più frequente con anticorpi alle tiroglobuline
- Altri disturbi immunitari: Lupus eritematoso sistemico, Artrite reumatoide, malattia di Graves con autoanticorpi tiroidei
Fattore reumatoide: 10% ÷ 40%
Reazione di Coomb: 10%
Anti-linfociti: 40% ÷ 80%
Anti-piastrine: 5% ÷ 50%
Interferone α ⁴
- MG + Timoma: 74%; Livelli aumentati con ricorrenza del timoma
- MG a tarda insorgenza senza timoma: 33%
- MG ad insorgenza precoce: 0%
IL12⁴
- MG + Timoma: 47%%; Livelli aumentati con ricorrenza del timoma
- MG a tarda insorgenza senza timoma: 8%
- MG ad insorgenza precoce: 2%
CRMP-5/CV-2
Canale del potassio: Kv1.4
- Frequenza nella MG: 12%
- Associazioni
  - Coinvolgimento bulbare
  - Crisi miasteniche
  - Timoma
  - Miocardite e/o miosite concomitanti
TRPC3: Più comune con timoma

Miastenia grave e Disturbi sistemici

Tiroide: Disturbi in ~ 15% dei pazienti con la MG
- Ipertiroidismo più comune dell'ipotiroidismo
- Entrambi possono esacerbare la MG
- Esaminazione della tiroide: Sempre indicata nelle analisi per la MG
Altri disturbi autoimmunitari: Aumentata incidenza
- Artrite reumatoide
- Lupus eritematoso
- Polimiositi
- Anemia perniciosa
- Screening di laboratorio: Come indicato dai segni nei singoli pazienti
Trapianto di midollo osseo: Malattia del trapianto vs ospite (GVHD)
- Storia precedente di cGVHD
- Insorgenza di MG: Associato con la sospensione dei farmaci immunosoppressori
- Anticorpi anti-AChR : Presenti
- Cellule T OX40⁺CD4⁺: Aumentata
- Trattamento: Prednisone; Immunosoppressione ⁶
Infezioni
- MG in corso : Esacerbazione dei sintomi durante l'infezione attiva
- Associazione con HIV
  - Qualche casi riportato
  - Insorgenza: All'inizio del decorso della malattia; Conteggio CD4 > 200
  - Decorso della malattia: Può essere transitoria (Mesi) con remissione spontanea
  - Anticorpi AChR: Positivi nel 50%
  - L'HIV può essere associata con timite con centri germinali di cellule B
Trattamento farmacologico: Numerosi farmaci possono esacerbare la MG
- Antibiotici
  - Uso come indicato per la specifica infezione
  - Monitorare strettamente
  - Cambiare se aumentano la debolezza
MG e gravidanza ³
- Breve termine
  - Decorso della MG durante la gravidanza: Imprevedibile; 20% Peggiora, 20% Migliora, 60% Nessun cambiamento
  - Più comune l'esacerbazione nel 1° trimestre e nel 1° mese dopo il parto
  - Nessuna correlazione tra la gravità della MG prima della gravidanza e il decorso durante la gravidanza
- A lungo termine: Nessun effetto sulla prognosi della MG
- Effetto della gravidanza sul bambino
  - Associazione con: MG neonatale; Artrogriposi congenita ricorrente
  - Nessun aumento di aborto spontaneo
  - ? Più morti perinatali per anomalie fetali
- Trattamento
  - Sicuro: Anticolinesterasi; Corticosteroidi; Sostituzione del plasma; Immunoglobulina umana
  - Rischio minore (Usare con cautela): L'azatiopirina non ha una chiara teratogenicità;
  - Qualche rischio (Usare con cautela)
    - Ciclosporina A: Associata con maggiori aborti spontanei e parti prematuri
  - Rischio più alto: Metrotessato possibilmente non dovrebbe essere usato durante la gravidanza
- Alimentazione alla mammella: Trattamento
  - Sicuro
    - Anticolinesterasi: Alte dosi possono produrre disturbi gastrointestinali nei neonati
    - Corticosteroidi; Sostituzione del plasma; Imunoglobuline
  - Non sicuro: Gli Immunosoppressori possono produrre immunosoppressione nei neonati

MG acquisite: Associazioni genetiche ^1,
2

AChR
HLA
PTPN22
TNF

Rischio di ricorrenza famigliare

Frequenza nei parenti dei pazienti: 0,4 ÷ 4%
- Prevalenza nei caucasici senza storia familiare: 1/10 ⁴
Modello dell'ereditarietà: Complesso

Recettore dell'acetilcolina

Subunità α degli AChR: HB*14
- Ripetizione del dinucleotide CA
- Localizzati in 1° introne del gene
- Presente in ~ 20% degli anticorpi + nei pazienti con la MG
Associazione più forte quando HLA: DQA1*0101 ± DQA1*0501

HLA: Associazioni con la miastenia grave ⁷

Generale: HLA-DR3 B8 A1 estesa all'aplotipo ancestrale
- Associato con il sottotipo MG
  - Insorgenza precoce (Giovani adulti)
  - Presentazione con iperplasia timica
- Lo stesso aplotipo associato con altre malattie autoimmunitarie umane
  - Lupus eritematoso sistemico
  - Malattia celiaca
  - Diabete di tipo I
  - Tiroidite autoimmunitaria
- ? Meccanismo: Disturbo immunitario non antigene-specifico
Alleli HLA classe I
- B8: Associazione nei neri
- Bw46: Associazione nei cinesi
- A1
DR: Classe II
- DR3: + associazione con MG ⁵
  - Predominanza femmine (80%)
  - Insorgenza precoce: < 40 anni
  - Iperplasia timica
  - Anticorpi anti-AChR : Intermedia o alto titolo
- DR7
  - Anticorpi anti-Titina
  - Insorgenza a tarda età
  - Associazione negativa: Iperplasia timica; Timoma
- DR9
  - Iperplasia timica + MG
  - Geografia: Giappone e China
  - MG lieve: Sintomi oculari
- DR16: MG + iperplasia timica
- DR52a (DRB3*0101)
  - Allele con restrizione di classe per le cellule T di riconoscimento degli epitopi degli AChR e (aminoacidi 201-219)
- Nessuna associazione DR: Timoma
DQ: Classe II
- DQA1 Il dominio 1: - Tutte le MG
- DQB1 Il dominio 2: - Insorgenza precoce; iperplasia timica
- DQB1 Il dominio 3: + Tutte le MG
- DQB1: Posizione aminoacido 57
  - Alanina
    - +: MG ad insorgenza precoce
  - Valine
    - -: MG ad insorgenza precoce e iperplasia timica
    - +: Timoma
  - Asparagina e serina: Nessuna associazione a MG
  - Aspartato: Effetto protettivo contro il diabete mellito insulino-dipendente (IDDM)
- Collegamento esterno: DQ
Altri geni collegati ad HLA associati con la MG
- Complementi C4
- TNFα
- Locus MYAS1: Telomerico alla regione del gene della classe II

Fattori di necrosi tumorale α e β

Anticorpi a titina: Alleli omozigotici per TNFA*T1 e TNFB*2
MG ad insorgenza precoce e nessun anticorpo a titina: Alleli TNFA*T2 e TNFB*1

Proteina tirosina fosfatasi, non recettore tipo 22 (PTPN22) ¹²

Azioni
- Inibisce l'attivazione delle cellule T
- Inibisce la produzione di interleuchina 2 (IL-2)
PTPN22^{aumento della-funzione}+ genotipo 1858T(+): Predispone a molteplici malattie autoimmunitarie
- Miastenia grave (MG) ad insorgenza precoce (non timomatosa)
- Caucasiani tedeschi: MG associata a timoma
- ? Impedisce l'induzione della tolleranza centrale

Molecole di HLA

Prodotte dai geni del complesso di maggiore istocompatibilità (MHC): Cromosoma 6
Molecole MHC classe I
- Presenti in tutte le cellule nucleate
- HLA-A , B , C
Molecole MHC classe II
- Presente nelle cellule mononucleari
- HLA-DN , DP , DQ , DR

Associazioni malattie HLA
HLA-B27	Reiter Spondilite anchilosante
HLA-DR4	Artrite reumatoide Sindrome di Sjögren Arterite a cellule giganti Artrite di Lyme
HLA-DR3	SLE Dermatomiosite CREST
HLA-B8	Miastenia grave Malattia di Grave Epatite cronica attiva
HLA-A3	Sclerosi multipla Emocromatosi

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Riferimenti
1. J Neuroimmunol 1996;65:125-131
2. J Autoimmunity 1997;10:407-413
3. Neurology 1999;52:447-452
4. Neurology 2001;57:1579-1582, Neurology 2002;59:92–98
5. Neurology 2001;57:1555-1560
6. Eur J Haematol 2002;69:318–320
7. J Autoimmunity 2003;21:105–110
8. Neurology 2004;62:1894–1896, Arch Neurol 2000;57:527-531, Eur J Neurol 2007;14:617-620
9. Clin Cancer Res 2004;10:7270–7275
10. Rheumatology (Oxford) 2005; Sep 27
11. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004;101:15464-15469
12. Geni Immun 2009 Aug 20
13. Journal of Neuroimmunology 2009; Online November

29 novembre 2009

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