WUSTL - Amiloide

Fondazione FONAMA

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Traduzione di Natale Marzari

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Giunzioni neuromuscolari, Nervi, Spinale, Atassia, Anticorpi e Biopsia, Informazioni per i pazienti

Traduzione del 16 febbraio 2011

AMILOIDOSI

Caratteristiche cliniche generali

Amiloidosi del PNS acquisite: AL
Amiloidosi del CNS
Amiloide del PNS ereditaria
Transtiretina
Apolipoproteina A1
Gelsolina
Miopatia
LGMD 2B
Amiloide non neurologica
Patologia

CARATTERISTICHE GENERALI

Cause
- Deposizione di proteine fibrillari insolubili in una configurazione a pieghe
- Generale
  - Il malripiegamento del precursore della proteina porta all'aggregazione di fibrille insolubili, probabilmente tossiche, che precipitano nei tessuti
  - Le specie mal ripiegate possono catalizzare ulteriori mal ripiegamenti
  - Le mutazioni nei geni del precursore possono aumentare il grado di amiloidogenicità
  - Le malattie prioniche sono la sola forma trasmissibile conosciuta di amiloidosi
- Localizzazioni
  - La maggior parte dei disturbi degli spazi extracellulari dei tessuti
  - Miosite con corpi inclusi: Intracellulare
Polineuropatia
Manifestazioni sistemiche
- Miopatia
- Mielopatia
- Cardiomiopatia
- Oftalmologico
- Insufficienza renale
- Amiloidoma
Elettrofisiologia
- Neuropatia sensoria delle piccole fibre assonali
- Sindrome del tunnel carpale
Associata ad anticorpi serici: ?
Proteina M serica: Comune nei disturbi acquisiti
Patologia
- Depositi positivi al Rosso Congo
  - Rosso-Verdi birifrangenti alla luce polarizzata
  - Fluorescenti
- Localizzazioni
  - Tessuto connettivo: Epineurale; Perimisiale; Endomisiale
  - Pareti dei vasi: Capillari e di dimensione intermedia
  - Fibre muscolari: Depositi granulari nei vacuoli nella IBM
Trattamento
- Forme ereditarie: Trapianto di fegato
- Forme acquisite (AL): Immunomodulazione combinata; Chemioterapia + trapianto di cellule staminali

AMILOIDOSI ACQUISITE

Proteina
- AL: Catene leggere delle immunoglobuline; κ o λ
Clinica
- Più comune nei maschi di mezza età
- Disturbi associati
  - Paraproteinemia (Proteina M)
    - Nel 90% quando siero e urine vengono esaminati con la immunofissazione
    - Più comune nella sindrome nefrotica
    - Meno comune nella polineuropatia
    - Catena leggera in 1/3
    - Immunoglobuline intatte in 2/3
    - Catene leggere λ: AL tipo
    - Catene leggere κ: Mieloma multiplo; MGUS
  - Mieloma multiplo : Può presentarsi 10÷81 mesi dopo la diagnosi di AL
- Polineuropatia: Si ha nel 20% dei pazienti con catena amiloide leggera
  - Distale; Simmetrica
  - Predominantemente sensoria
    - Perdita dei dolore e temperature più preminenti
    - Successivamente può svilupparsi debolezza distale
  - Neuropatia dell'autonomo
    - Ipotensione ortostatica
    - Pupille ipoattive
    - Ipoidrosi
    - Disfunzione della vescica
    - Impotenza
  - Sindrome del tunnel carpale nel 25%
- Mononeurite multipla
  - Associata con linfoma
    - Linfonodi ilari, mediastinali, ascellari, e inguinali
    - IgG proteina M
  - Pochi sintomi sistemici
  - Decorso benigno comune
- Miopatia
- Caratteristiche sistemiche
  - Porpora: Periorbitale
  - Rigonfiamento sottomandibolare
  - Cardiaco
  - Renale: Sindrome nefrotica
  - Ingrossamento muscolare ± debolezza
  - Gastrointestinale: Diarrea
  - Anemia associata con mieloma multiplo
  - Amiloidoma
Laboratorio
- CSF: Proteine lievemente elevate
- Elettrodiagnostica: Neuropatia assonale
- Biopsia: Perdita assonale; Amiloide
Prognosi
- Progressione graduale
- Sopravvivenza 1 ÷ 10 anni dipendendo dal coinvolgimento organico
- La sopravvivenza più breve con disfunzione cardiaca (< 1 anno) e renale
Trattamento: Immunomodulazione combinata; Chemioterapia + trapianto di cellule staminali
- Alte dosi di chemioterapia (HDC)
- Trapianto di cellule staminali del sangue periferico (PBSCT): Dopo la chemioterapia
- Tempi: 1° anno di malattia
- Miglior prognosi: Malattia limitata
- Peggiore prognosi: Multi coinvolgimento degli organi

AMILOIDOSI DEL PNS EREDITARIA
Generale

Le mutazioni avvenute nelle proteine seriche permettono loro di formare una configurazione pieghettata
Le proteine formanti l'amiloide sono talvolta identificabili con l'immunocitochimica
Il trapianto di fegato può essere una terapia efficace per la stabilizzazione della malattia

ATTR: Transtiretina (Prealbumina)

l Cromosoma 18q11.2-q12.1; Dominante

Gene ATTR
- 4 esoni: L'esone 1 codifica il peptide segnale
- Mutazioni
  - Localizzazioni generali
    - Esone 1: Solo 1 mutazione (Val20Ile); Non nel peptide segnale
    - > 80 in altri 3 esoni
  - Tipi di mutazione
    - La maggior parte sono mutazioni puntiformi missenso
    - Delezione: 1 identificata (V122δ)
  - Database delle mutazioni: HGMD
Proteina ATTR
- 127 aminoacidi
- Presente nel plasma
- Lega: Tiroxina (20%); Proteina di legame del retinolo
- Configurazione normale: Tetramero
- Formazione amiloide dalla transtiretina mutante
  - Tetramero meno stabile
  - I monomeri si dissociano e possono ripiegarsi aberrantemente
  - I monomeri aberrantemente ripiegati si aggregano a formare l'amiloide
  - Le mutazioni protettive: Stabilizzano il tetramero della transtiretina
  - Trattamento potenziale: Piccola molecole che stabilizzino il tetramero della transtiretina (Diflunisal)³
Correlazioni clinico-genetiche
- Generale
  - Le specifiche mutazioni possono avere una presentazione clinica variabile
  - Ereditarietà
    - 1/3 dei pazienti hanno un genitore affetto
    - 2/3 dei pazienti hanno nuova mutazione
  - Tasso di penetranza
    - Varia con la mutazione, regione geografica, o gruppo etnico
    - La penetranza è più alta nei pazienti dei foci endemici
- Specifiche mutazioni
  - Val30Met
    - La più comune mutazione neurologica: Specialmente in Portogallo
    - Insorgenza: 25 ÷ 65 anni
    - Neuropatia: Fibre sottili e autonomo
    - Altre: Tunnel carpale; Oculare
    - Giapponesi: a tarda insorgenza; Neuropatia sensoria senza autonomo; Predominanza maschile
    - Mutazioni protettive su altri allele: Arg104His; Thr119Met
  - Val28Met: Neuropatia ad insorgenza nella 7a decade con impotenza; Nessuna FH
  - Leu55Pro: Malattia grave
  - Thr60Ala: Tunnel carpale; Cardiomiopatia restrittiva
  - Ile84Asn: Cardiomiopatia restrittiva; Oculare
  - Ile107Phe: Neuropatia, sensoria e autonomo
  - Tyr114His: Tunnel carpale
  - Val122His: Cardiomiopatia restrittiva, recessive, afroamericani, a tarda insorgenza
  - CNS
    - Segni generali: Perdita uditiva; Emicranie; Demenza; Cerebellare; Attacchi epilettici; Ictus; Mielopatia
    - Asp18Gly: Sindrome meningocerebrovascolare risparmiante gli occhi
    - Val30Gly: Sindrome oculoleptomeningea
    - Ile107Val: Autonomo; Tunnel carpale; CNS; Multisistemica (Cardiomiopatia; Polmoni; Articolazioni; Angiopatia)
    - Altre sindromi leptomeningee: Leu12Pro; Val30Met; Gly53Glu
  - Cardiomiopatia amiloide famigliare: V20I; P24S; A45T; I68L; L111M; V122I
- Mutazione protettiva: Thr119 Met
Sindromi cliniche
- Eterogenee, con alcuni relazioni a:
  - Mutazione puntiforme e retroterra etnico
- I segni comprendono:
  - Nervi periferici
    - Polineuropatia: Sensorio, Autonomo, ± motorio
    - Sindrome del tunnel carpale
  - Sistemico: Cardiomiopatia, opacità del vitreo, insufficienza renale
  - Rare del CNS: Perdita uditiva; Emicranie; Demenza; Cerebellare; Attacchi epilettici; Ictus; Mielopatia
- Insorgenza 17 ÷ 78 anni
- Penetranza: Variabili: 30% ÷ 95%
FAP I sindrome clinica
- Presentazione: Polineuropatia generalizzata di autonomo e sensorio
  - Insorgenza: Gambe
  - Disestesie dolorose
- La mutazione puntiforme più comune: Val30Met
  - Insorgenza: 20 ÷ 80 anni
    - Successivamente: Casi giapponesi di sporadica; Foci endemici svedesi
    - Più precoce: Foci endemici giapponesi e portoghesi
  - Penetranza
    - Alta: Foci endemica giapponesi
    - Bassa: Casi sporadici sparpagliati; Foci endemici svedesi
  - Maschi > femmine: Specialmente nei casi sporadici a tarda insorgenza
  - Debolezza: Distale; Gambe > braccia
  - Perdita sensoria
    - Insorgenza precoce: Perdita dei dolore e temperature maggiormente preminente
    - A tarda insorgenza: Distale; Simmetrica; Tutte le modalità; Parestesie
  - Riflessi tendinei: Ridotti o assenti
  - Insufficienza dell'autonomo
    - Grave nei pazienti ad insorgenza precoce
    - Lievi pazienti a tarda insorgenza
  - Progressione: Morte in 7 ÷ 10 anni
  - Proteine nel CSF: Moderatamente aumentate nel 20%
  - Biopsia del nervo surale
    - Perdita assonale: Assoni mielinizzati specialmente nei pazienti ad insorgenza più anziana
    - Amiloide
      - Maggiormente preminente nei gangli ortosimpatici, nei gangli della radice dorsale e nei tronchi prossimali dei nervi
      - Deposizione nel tessuto connettivo: Endonevrio, Perinevrio, Epinevrio
  - Trattamento
    - Trapianto di fegato: Previene l'ulteriore progressione della malattia; Nessun coerente recupero delle funzioni
    - ? Iododesossirubicina (IDX)
- Anche > 23 altre mutazioni
- Tipi "Portoghesi, svedesi e giapponesi"
Sindrome clinica FAP II
- Insorgenza
  - Estremità superiori, specialmente la sindrome del tunnel carpale
  - 5a decade
- La mutazione più comune: Ser77Tyr
  - Insorgenza
    - 51 ÷ 67 anni
    - Sindrome del tunnel carpale: Può essere la sola manifestazione per 1 ÷ 2 decenni
  - Polineuropatia generalizzata
    - Dolore e parestesie
    - Debolezza: Simmetrica; Può diventare grave
  - Cardiomiopatia restrittiva: Aritmia; Insufficienza cardiaca
  - Autonomo: Malassorbimento intestinale; Ipotensione
  - Nessun coinvolgimento renale o oculare
  - Progressione
    - Variabili: Alcuni stabile; Altri rapidamente progressiva
    - Sopravvivenza alta
    - Può svilupparsi una disabilità grave
  - Trattamento: Trapianto di fegato per disabilitati < 65 anni
- Altre mutazioni puntiformi: L58H, L58R, K70N, I84S, Y114H...
- Tipi "Indiana e Maryland "
Altre mutazioni puntiformi presente nella cardiomiopatia o nella malattia renale
- Cardiomiopatia: Mutazione Val122Ile
  - Comune nella popolazione nera
  - A tarda insorgenza: > 60 anni
Omozigoti: Val30Met¹
- Possono avere manifestazioni cliniche simili agli eterozigoti: Malessere non più grave
- Insorgenza: 45 ÷ 68 anni
- Alcuni pazienti con
  - Amiloidosi del vitreo a tarda insorgenza
  - Neuropatia motoria > sensoria
    - Debolezza: Distale
    - Fascicolazioni
    - Patologia: Edema focale; Amiloide subperineurale; Perdita di assoni grossi e sottili
  - Autonomo: Disfunzione erettile; Disuria; Minore ipotensione ortostatica
Collegamento esterno: Cliniche genetiche

ApoA1: Apolipoproteina A-1 (FAP III; Tipo "Iowa")

l Cromosoma 11q23.3; Dominante

Gene
- Amiloide neuropatica: Mutazione missenso Gly26Arg in una famiglia dello Iowa
- Altre mutazioni amiloidi: Trp50Arg; Inserzioni e delezioni
Proteina
- Trasporta il colesterolo dai tessuti al fegato
- La maggiore proteina di plasma e chilomicron
Caratteristiche cliniche (Tipo Iowa): Simile a FAP I
- Polineuropatia
  - Fibre sottili
  - Autonomo
  - Fibre grosse: Tarda
  - Lentamente progressiva
- Nefropatia: Insufficienza renale
- Ulcera gastrica
Altre sindromi amiloidi non neuropatiche
- Epatica insufficienza
- Cardiaco ± cutaneo: Leu90Pro; Arg173Pro; Leu174Ser

AGel: Gelsolina

(FAP IV; Tipo "Finnico" (anche giapponese)

)
l Gelsolina (GSN); Cromosoma 9q34; Dominante

Epidemiologia
- Tipo "Finnico"
- Riscontrabile anche in USA e Giappone
Genetica
- Mutazioni: Mutazioni puntiformi nell'aminoacido 187 (G654A o G654T)
Proteina
- Lega a
  - Actina: Barba finale dei filamenti; Previene lo scambio di monomero
  - Fibronectina
- Intracellulare: Muscoli; Fagociti; Fibroblasti; Piastrine
Caratteristiche cliniche
- Insorgenza: 4a decade
- Neuropatie craniche
  - Paresi faccciale (Superiore)
  - Anche: V; XII; VIII
  - Paresi bulbare nei pazienti più anziani
- Neuropatia sensoria: Spesso lieve
  - Perdita delle vibrazioni
  - Parestesie: Distali
  - Andatura atassica: Pazienti più anziani
  - Sensazioni corneali ridotte
  - ± Coinvolgimento dell'autonomo
  - Grave
    - Mutazione G654A
    - Depositi di amiloide nel tessuto connettivo nervoso e nei vasi vicini
- Sindrome del tunnel carpale: Occasionali
- Riflessi tendinei: Ridotti
- Distrofia lattica della cornea: Vedi anche distrofia lattica della cornea IIIA
- Cute: Rilassatezza, specialmente su cute e faccia; Lingua
- Altri organi: Raramente coinvolti
- Decorso
  - Spesso benigno
  - Alcuni con episodi di aspirazione
  - Durata della vita solitamente normale
- Omozigoti: Malattia rapidamente progressiva e insufficienza renale
Laboratorio
- Elettrodiagnostica: Perdita assonale
- Nessun coinvolgimento cardiaco
- Amiloide in cute e nervi
- CSF: Proteine lievemente aumentate
Patologia dei nervi ²
- Amiloide
  - Deposizione di gelsolina amiloide nelle pareti dei vasi e nelle guaine perineurali
  - Radici dei nervi colpite più gravemente dei nervi distali
  - Altre componenti amiloidi: Apolipoproteina E, componente P amiloide, cistatina C, Actina α della muscolatura liscia.
- Perdita assonale
  - Correlata con l'età
  - Specialmente assoni grossi mielinizzati
  - Riduzione della guaina mielinica nell'area della sezione trasversa
  - Gruppi rigeneranti
- Perinevro: Ispessimento ialino
- Bulbi a cipolla: Alcuni pazienti (20%)
Patologia muscolare
- Denervazione nei più anziani (> 56) pazienti
- Amiloide: Pareti dei vasi; Perimisio

ALTRE AMILOIDOSI

NON NEUROLOGICHE
Classificazione	Caratteristiche associate	Proteina componente
Secondaria	Artrite reumatoide Disturbi infiammatori Lebbra: Cronica	Proteina A
Aβ₂M (Associata alla dialisi)	Sindrome del tunnel carpale Cisti: Ossa; Guaina tendinea Tendiniti: Mano; Spalle Effusioni e dolore delle articolazioni Mielopatia	Microglobulina β2
AIAPP (Amiloide pancreatica)	Diabete mellito di tipo 2 Insulinomi	Polipeptide amiloide nelle isolette
APro	Invecchiamento della pituitaria Prolattinoma	Prolattina
AKer	Cute	Cheratine
AIns	Iatrogena	Insulina
AMed	Aorta media (Invecchiamento)	MFGE8
AANF	Depositi atriali cardiaci	Fattore natriuretico atriale
Sistemica senile	Cardiopatica; Tunnel carpale	Transtiretina (normale)
AF	Cardiopatica	Transtiretina (mutazione)
AL	Primaria Associata a mieloma	Immunoglobuline catena leggera
AH	Primario Associata a mieloma	Immunoglobuline catena pesante
ACal	Tumori delle cellule C della tiroide	(Pro)calcitonina
? ALac	Cornea	Lattotrasferrina
AKer	Distrofie cornee	TGFBI
AGel	Cornea Neuropatia	Gelsolina
Distrofia lattica della cornea Tipo IIIA	Distrofia e masse cornee Cataratte	M1S1
Febbre mediterranea famigliare	Malattia renale Dolore addominale	Proteina A 1° cause: Pirina Trattamento: Colchicina
Viscerale famigliare (AFib; AApoAI; ALys)	Malattia renale Splancnomegalia	Fibrinogeno, catena α Apolipoproteina A-1 Lisozima
Sindrome dei muscoli ondulati	Orticaria da freddo Sordità Amiloidosi renale	CIAS1
ALys	Renale Viscerale	Lisozima
Neoplasia endocrina multipla Tipo 2A	Carcinoma della tiroide Midollare, con amiloide Feocromocitoma Adenomi paratiroidei Cutanea Notalgia parestetica: Rami posteriori T₂-T₆	Oncogene RET
Primaria cutanea	Cute	Oncostatina M recettore beta (OSMR)

CNS
Classificazione	Sindromi di malattia	Proteina
ACy (Amiloidosi VI)	Angiopatia amiloide cerebrale	Cistatina C
Aβ (Amiloide β A4)	Malattia di Alzheimer Angiopatia amiloide cerebrale	Proteina precursore amiloide β A4 (APP)
Amiloide β42	Malattia di Alzheimer	Presenilina 1 Presenilina 2
Sinucleina α	Malattia di Parkinson	Sinucleina α
Amiloidoma		AL λ
APrP^sc	Encefalopatia spongiforme	Proteina prione
Disferlina	Malattia di Alzheimer LGMD 2B	Disferlina

Miopatia amiloide

Epidemiologia
- Insorgenza: 50 ÷ 80 anni
- Sesso: Maschi > femmine 4:1
Clinica
- Debolezza
  - Prossimale; Gambe > braccia
  - Insufficienza respiratoria: Occasionali
  - Disfagia: 25%
- Dolore muscolare: 40%
- Riflessi tendinei: Ridotti nel 60%
- Muscoli grandi: 20%; Macroglossia
- Decorso: Sopravvivenza media 22 mesi
Caratteristiche associate
- Neuropatia di sensorio e autonomo
- Cardiaco 70%
- Renale 33%
- Gammopatia monoclonale 60%
  - Malattia della catena leggera κ, o λ: 50%
  - Progressione a malattia multisistemica
Laboratorio
- CK serica: Solitamente normale; Occasionali lieve innalzamento; Raramente molto alta
- EMG
  - Miopatia
  - Attività spontanee 70%
    - Fibrillazioni o picchi d'onda positivi
    - Specialmente nei glutei e muscoli paraspinosi
- Conduzione nervosa: CMAP piccoli
- Biopsia muscolare
  - Miopatia
    - Variazione nelle dimensioni delle fibre muscolari
    - Degenerazione e rigenerazione delle fibre muscolari: 20%
    - Fibre muscolari anormali circondate da materiale granulare basofilo
  - Localizzazioni dell'amiloide
    - Fibre muscolari circondanti perimisio, perivascolare ed endomisio
  - Denervazione: 40%
Trattamento
- Melfalan: Risponde una minoranza
Diagnosi differenziale
- LGMD 2B
- Amiloidosi acquisite

Amiloidoma

Localizzazioni
- CNS: Plesso coroideo e 2° estensione dentro la materia bianca
- PNS: Ganglio gasseriano del nervo trigemino
Sistemico: Poche prove cliniche di neoplasmia linfoplasmacitica
Decorso: Lentamente progressivo
Amiloide tipo: AL catena leggera λ
Patologia
- Cellule plasmatiche: Lungo le guaine perivascolari; Nessuna atipia citologica
- Neoplasmie di cloni di cellule B producenti AL capaci della differenziazione terminale.

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Riferimenti
1. Arch Neurol 2001;58:1914-1918
2. J Neuropath Exp Neurol 2002;61:565-571
3. Science 2003;299:713-716

10 febbraio 2010

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