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DISTROFINOPATIE
 

Sindromi cliniche   Becker   Cardiomiopatia   Crampi   Duchenne   Femmine portatrici   Ritardo mentale   Microdelezione   Outliers Distrofina e associati glicoproteine Distrofina gene   Le mutazioni Distrofina proteina Genotypes e Fenotipo Correlazioni Pathology   Duchenne   Becker Distrofinopatie: Collegamento esterno

dal: A Kornberg Duchenne muscolare distrofia Rimanere in piedi dal supine posizione

Distrofinopatie: Clinica

Becker Cardiomiopatia Crampi Duchenne Femmine portatrici Ritardo mentale Microdelezione Outliers

dal NLM Guillaume-Benjamin   Duchenne de Boulogne

Autographed copia di: De la Paralysie Musculaire Pseudo-hypertrophique... 1868

• Sindromi cliniche: General
  • Solitamente molto alto serico CK
  • genotipo-fenotipo correlazione

  DMD: Ipertrofica gambe muscolare

• Duchenne muscolare distrofia
  • Genotipo: Distrofina
    
    • 96% con frameshift mutazione
    • 30% con potenziale mutazione
      
    • 10% a 20% di potenziale mutazioni sono gonadal mosaico
  • Insorgenza 3 a 5 anni
  • Clinica
    • Debolezza
      • Distribuzione
        • Prossimale > Distal
        • Simmetrica
        • Gambe e braccia
        • La maggior parte coinvolti muscoli: Adduttore magno in gambe
        • Relatively risparmiati muscoli: Gracile e Sartorio
      • Decorso
        • Ridotta motori funzione by 2 a 3 anni
        • Steady declino in forza: Dopo 6 to 11 anni
      • Gowers sign: Rimanere in piedi up con the aid di mani pushing on knees
      • Insufficienza a camminare: 9 - 13 anni; Successivamente con steroid trattamento
    • Muscle Ipertrofia
      • specialmente polpaccio
      • Possono essere generalizzato
      • Increases con età
      • La maggior parte comunemente dovuta a muscolare fibrosi
      • Alcune relativamente risparmiati muscoli Può hanno vero Ipertrofia
    • Musculoskeletal
      • Contractures
        • specialmente ankles; Anche anche e knees
        • Trattamento
        • Non-chirurgica
          • notte splints on ankles: Più efficaci della passive stretch³
        • Surgical
          • Contratture rilascio di ankles, knees o anche
          • Early ambulation dopo surgery
      • Scoliosi
        • Insorgenza: Dopo perdita di ambulation
        • Possono essere ridotta se camminanti e standing è prolungata to 17 a 18 anni
        • Trattamento: Surgical inserzione di spinali bastoncelli
    • Altre caratteristiche cliniche
      • Cardiomiopatia: Dilatate; specialmente > 15 anni
      • Ritardo mentale: Media IQ ~ 88
      • notte cecità
        • alterato risposta to flashes di light in scuro adapted state
        • ERG: b-wave, Ridotta Ampiezza
        • Dp260: Isoform di distrofina in retina
      • Gastrointestinal: Rare
        • Tipo: Pseudo-ostruzione; Gastric dilatation
        • superiori GI tratto
        • Tarda in malattie corso
    • Morte
      • più comunemente fra 15 - 25 anni
      • Dovuta a respiratorie o cardiaca insufficiente
      • Life prolungata by ~ 6 anni to 25 anni con respiratorie support⁸
      • Life accorciati by 2 anni con cardiomiopatia
  • Laboratorio
    • serico
      • CK: Molto alto
      • Troponina I: elevata sopra normale ma non to livelli in cardiaca ischemia
      • fegato enzimi: Alte AST e ALT
    • La biopsia muscolare
      • Fibrosi endomisiale
      • Variabile fibre dimensione: Small fibre rounded

        Distrofica muscolare (Erb)

      • Hypercontracted (opaque) muscolare fbers
      • Miopatico ragruppante
      • Muscle fibre degenerazione e rigenerazione
      • Muscle fibre interna archetecture: Normale o immature
      • Distrofina: Assente colorazione
      • Altre membrane proteine
        • Sarcoglycans: Ridotta
        • Aquaporin 4: Ridotta; Varia livelli
    • Esaminazione diagnostica
      • Muscle: Staining per distrofina proteina assenti
      • Genetic: Delezione, Duplicazione, Small mutazione, Puntiforme mutation¹⁰
  • Farmaci trattamento: prolungati Abilità a camminare by 2 a 3 anni
    • Prednisone
      • Dosi
        • Weekly: 5 a 10 mg/kg/settimana iniziante dose⁶
        • 2.5 a 5 mg/kg/giorno on Friday e Saturday
        • Effetti collaterali: Poche than al giorno prednisone
          • Peso gain: Alcuni pazienti; Meno di al giorno prednisone
          • Cushingoid caratteristiche: Lieve
          • Irritabilità: On giorno di dose
          • Growth: Non prominently insufficiente; Più crescita than con al giorno prednisone
        • Daily: 0.75 mg/kg/giorno iniziante dose; Meno optimal than weekly regimen
      • effetti del trattamento
        • Camminare: Prolungata by 2 a 5 anni
        • Forza: Increased
        • Falling: Ridotta
        • La maggior parte beneficial
          • Mentre paziente still ambulatory
          • ? When iniziò a Early età (3 a 5 anni)
        • Scoliosi: May prolong camminanti lunghezza abbastanza di ridurre probabilità o gravità
    • Deflazacort: 0.9 to 1.2 mg/kg/giorno iniziante dose
    • Oxandrolone: 0.1 mg/kg/giorno
  • Collegamento esterno: Duchenne biography
  
  
• Becker muscolare distrofia

  DM di Becker Dito camminanti dal A Kornberg MD Ingranditi calves

  • Genotipo: Distrofina mutazioni
    • Delezione
      • 70% di pazienti: Solitamente In-frame
      • 16% con frameshift mutazione
    • Nuove mutazioni rare
    • Puntiforme mutazioni
      • > 70 identificati
      • Le mutazioni in CpG: Tutti C to T; Nessuno G to A
      • ? Correlati to diretto o invertito gene ripetizioni
    • Worse corso: addizionali mutazione in Miogenica fattore 6 (MYF6)
  • Caratteristiche cliniche della miopatia
    • Insorgenza > 7 anni
    • Debolezza
      • Prossimale > Distal; Simmetrica; Gambe e braccia
      • Possono essere specialmente prominente in quadricipite o hamstrings
      • Lentamente progressive
      • Gravità e insorgenza età correlate con muscolare distrofina livelli
    • Polpacci dolore on esercizio
    • Muscle Ipertrofia: specialmente calves
    • Insufficienza a camminare 16 - 80 anni
  • Sistemico
    • Contratture delle articolazioni: Ankles e Altre
    • Cardiomiopatia: Può aversi prima gravi debolezza
    • Ritardo mentale
      • Associata con delezione di Dp140 trascrizione unit
  • CK serico
    • Molto alto: 5,000 a 20,000
    • Inferiori livelli con l'aumento dell'età e disabilità
  • La biopsia muscolare
    • Miopatico
      • Varia muscolare fibre dimensione
      • Endomysial tessuto connettivo aumentato
      • Miopatico ragruppante: < 12 anni di età
      • Degeneration e Regeneration
    • Distrofina ridotta colorazione
      • Escludono la 2° alterazioni dovuta a Sarcoglycanopathy
  • Collegamento esterno: Becker biography
  
  
• Outliers
  • Intermediate fra Duchenne e Becker
  • Insufficienza a camminare 12 - 16 anni
  
  
• Cramp e mialgia sindromi
  • Insorgenza in fanciullezza
  • Sintomi correlate all'esercizio
  • Normale o vicino-forza normale
  • Occasionale rabdomiolisi
  • CK: Persistently alto CK (2,000 a 20,000) nella maggior parte delle; Rarely normale
  
  
• Distrofinopatie: Cardiomiopatia⁵
  • General caratteristiche
    • Nosologia: Collegate al cromosoma X Dilatate Cardiomiopatia
    • Insorgenza: Comunemente in teenage anni
    • Tipi: Dilatate cardiomiopatia > Ipertrofica > Difetti di conduzione
    • Probable patofisiologia: Distrofina carenza
      • Distrofina deficiente cardiomyocytes hanno ridotta soglia per sviluppoment di sarcolemmal danno sotto meccanica stress
      • Importante locazione: Cardiomyocytes piuttosto than cardiaca vasculature⁹
    • Anche vedi: Cardiomyopathies
  • Due clinico tipi
    • Cardiomiopatia con Becker o DM di Duchenne sindromi: comune
      • comune mutazioni: Deletions in Esones 48-53 regioni (Spectrina-simili regioni)
      • Caratteristiche cliniche
        • Tachicardia: > 100; comune persino < 10 anni di età
        • Dilatate cardiomiopatia: Possono svilupparsi dopo periodo di Ipertrofia; Increased frequenza con età
        • conduzione sistema anormalità: Qualche paziente
        • sintomatica: 57% all'età 18
        • Progressione: Variabile
        • Debolezza: Tipica Becker o Duchenne sindrome
        • Possono essere associati con solo: Mialgie dopo esercizio e CK alto
      • EKG
        • Cambiamenti dovuta a atrofia di posterobasal regioni e laterale wall di ventricolo sinistro
        • Età 10: EKG alterazioni in 60%; No manifestazioni cliniche
        • Età 18: EKG o ECHO alterazioni nella maggior parte delle
      • ECHO indications: Test DMD pazienti all'età 13 a 14
    • selettivo Cardiomiopatia: Minimal o lieve debolezza
      • Le mutazioni
        • General caratteristiche
          • effetti: Spesso colpite splicing
          • Localizzazione: La maggior parte a 5' fine di gene distrofina
        • Muscle promotore e Esone 1: Deletions e Puntiforme mutazioni
          • Cardiaco muscolare distrofina
            • Perdita di pieno lunghezza distrofina M isoforma
            • No up regolazione di altre distrofina Isoforme
          • Skeletal muscolare distrofina
            • Distrofina assente muscolare (M) isoforma espressione
            • Increased espressione di encefalo (B) e cerebellare Purkinje (CP) Isoforme
              • sovraregolata by distrofina muscolare enhancer 1 (DME1)⁴
                    Muscle-specifico enhancer in gene distrofina
              • B e CP Isoforme sono pieno lunghezza (427 kDa) simili the M isoforma
        • Introne 11: Alu-simili sequenze reaGammament
          • Alu-simili sequenze: 136 bp
          • Contains molti stop codons
          • effetti della mutazione
            • Cardiaco muscolare: Distrofina assente splicing
            • Skeletal muscolare: residua distrofina splicing
        • Esone 29
          • Nonsense mutazione
          • Esone skipping
          • Colpisce distrofina espressione solo nel cuore
        • Altre mutazioni
          • Esone 2-7: Duplicazione
          • Esone 9: Hinge 1 regioni
      • Caratteristiche cliniche
        • Debolezza: Minimal o Lieve
        • Cardiomiopatia: Maschi
          • Insorgenza: Tarda teens
          • Insufficienza cardiaca congestiva
          • Rapidamente progressive: 1 a 2 anni
          • Più grave cardiomiopatia con mutazioni a 5' fine di gene distrofina
        • Cardiomiopatia: Manifesting femmine
          • Insorgenza: 5th decade
          • Insufficienza cardiaca congestiva
          • Gabbia toracica dolore: Atipica
          • Lentamente progressive over > 10 anni
      • Differential diagnosi: Collegate al cromosoma X Dilatate Cardiomiopatia con Neutropenia
  
  
• Distrofinopatie: Manifesting femmine portatrici
  • Debolezza
    • Decorso: Progressive; Lieve to gravi; Insorgenza 16 to 48 anni
    • Distribuzione
      • Prossimale e Asimmetrica
      • Spesso braccia > gambe
      • spalle abduzione; Gomito Flessione; ginocchia extension
    • Femmine Duchenne fenotipo (Rare)
      • Grave debolezza
      • La biopsia muscolare: Distrofina assente
      • Normale cromosoma X
        • Total inattivazione
        • Solitamente associati con cromosomiche traslocazione
    • Frequenza: Duchenne 19%; Becker 14%
    • La biopsia muscolare: Sparse fibre con ridotta o assenti distrofina
  • Crampi e Mialgia: 70% hanno debolezza
  • Cardiomiopatia
    • Dilatate: Duchenne 8%; Becker 0%
    • Left ventricolo dilatazione (Echocardiography): Duchenne 19%; Becker 16%
    • Rare in non-manifestante bambini: Normale EKG e Echo⁷
  • Esami serici in portatori
    • CK alto: Duchenne 53%; Becker 30%
    • Troponina I e T: Rarely rintracciabile; Non correlate alla malattia-specifico cardiaca malattie
  • Genetics
    • Normale cromosoma X: Non-random inattivazione
    • No correlazione berween site della mutazione e presenza di debolezza
  • Muscle patologia
    • Miopatico alterazioni: Varia fibre dimensione
    • Distrofina colorazione
      • May hanno variabile gradi di colorazione in differenti fibre muscolari
      • Più probabile essere anomali in file:///C:/Documents e Settings/Natale/Documenti/fonama.org/feedback.txter pazienti
  • Muscle MRI: Mosaics Può hanno non uniforme coinvolgimento dei muscoli
  
  
• Ritardo mentale (Numerose tipi)
  • Ridotta verbale IQ
    • Tipo: selettivo difetti
      • Più breve digit span memory
      • sviluppomental ritardo
    • Presente nella maggior parte delle DMD pazienti
    • No chiara correlazioni con locazione di delezioni
  • Ridotta totale IQ < 80: Principalmente con 5' fine di delezione fra esoni 35 a 79
    • Esone 52 delezioni associati con ritardo
      • Distrugge o deletes Dp140 codificante sequenze
      • Tipica DMD cognitive alterazioni
    • S-distrofina (116 kDa) promotore (introne 55) e Esone 56
      • Grave Ritardo mentale
      • Motor: Variabile; DMD e BMD fenotipo
      • Conduzione nervosa esaminazione: Normale
    • terminale C mutazioni
      • Disrupt Dp71 (Brain distrofina) codificante sequenze: alterato Dp71 trascritte
      • In distroglicano Legante dominio
      • Grave ritardo
      • Assente ERG b-wave
  • contiguo gene sindromi: MR spesso gravi
  
  
• Cromosoma Xp21 contiguo gene sindromi Può includono
  • Microdelezione
    • Duchenne Muscolare Dystrophy
    • Aland Island occhio malattie
    • Adrenal ipoplasia
    • Glycerol chinasi carenza
    • Retinitis Pigmentosa (RP3)
    • Ritardo mentale (MRX1) : IL1 recettore acessoria-simili proteina (IL1RAPL)
    • Ornithine transcarbamylase carenza
  • Inversion: Pericentric Xq22
    • Distruzione di RLGP gene: Ras-simili GTPasi in mitocondrio
    • Clinica
      • Ritardo mentale Profondo
      • Athetosis
      • Nistagmo
      • Congenital ipotonia: Grave
      • DM di Duchenne

Distrofina gene¹

• Structure
  • 79 Esones: solo 0.6% del gene
  • 8 promotores
  • Introni: Large; 99.4% del gene
  • Il DNA genomico: 2.2 milioni paia di basi
• Distrofina mRNA
  • Dimensione: 14kb
  • Codifica 3685 aminoacidi 427kDa proteina
• 7 differenti distrofina trascritte con
  • Differenti promotore regioni e iniziale esoni
    • terminale N regioni escluse in più piccole dystrophins
    • Terminale C regioni è parte di tutte dimensioni di distrofina
  • Cell tipo specificoities: Determined by promotores
    • Muscle: 427 kDa peso molecolare
      • Espressa in Skeletal, Cardiaco e Smooth Muscle + Retina
    • Corticale: 427 kDa; B isoforma
      • Corticale post-sinaptico densities, Retina, ? Skeletal Muscle
      • Differenti primi Esone dal muscolare isoforma
      • Functionally omologo al muscolare isoforma
    • Purkinje Cell: 427 kDa; Cerebellare; CP isoforma
      • Differenti primi Esone dal muscolare isoforma
      • Functionally omologo al muscolare isoforma
      • ? Presente in adulti muscolare
    • Retinal: 260 kDa
      • Retinal Esone 1 splicciato to Esone 30
      • Topo retina: esterna plexiform piani
    • Brain (Fetal) e reni: 140 kDa
      • promotore e primi Esone: In grossi introne fra Esone 44 e 45
    • cellule di Schwann (S-distrofina): 116 kDa
      • Insorgenza Esone 56
      • cellule di Schwann: Submembrane di esterna (abaxonal) piani; Nodi di Ranvier
      • Modello di topo: Distrofina ridotta nei nervi periferici causa demielinizzanti neuropatia
    • Glial: 71 kDa
      • Insorgenza Esone 63
      • Brain (Glia), Viscera (Polmone, fegato, reni), Cardiaco Muscle
  • splicing alternativo
    • Esone 78: Muscle e encefalo sviluppomental switch
    • Esones 71 a 74: Brain, cuore e Purkinje
    • Esone 68: Smooth muscolare
  • Collegamento esterno: Distrofina Isoforme

Distrofina protein¹

• Distrofina Localizzazione: Subsarcolemmal regioni in cardiaca e scheletrici muscolare
  • organizzate periodically in costameres
  • Enriched a miotendiniche e delle giunzioni neuromuscolari
  • Cardiaco muscolare: Associata con Tubuli T quindi
  • Smooth muscolare
    • Discontinuous along membrane
    • Alternates con vinculin
• Distrofina funzioni
  • meccanica
    • ? Stabilizaton della membrana durante contraction e rilassamento
    • Parte di collegamento fra Intracellulare citoscheletro e extracellulare matrice
  • Funzionale
    • Ha un ruolo in Abilità delle fibre muscolari to differentiate nella fast glycolytic tipo
    • Può avere un ruolo in organizzazione di postsinaptico membrane e AChRs
• Distrofina: Structural Domains²
  

  dal: HPRD Distrofina

  • NH₂-terminale
    • 1st 240 amino acidi
    • Actinina α omologia
    • citoscheletro Legante: via F-Actina
      • 3 distinti regioni
      • Links distrofina to F-Actina subsarcolemmale citoscheletro
      • "Calponin omologia dominio" (CH)
      • Collegamento esterno: SMART
  • bastoncini: Coiled-coiled
    • 2400 amino acidi
      
    • 3 elica segmento: 109 amino acidi
      • Contiene 2 proline-ricchi di turns
      • ripetuta 24 volte
    • Elica segmento distruggeva by non-helical regioni
      • 4 Proline-ricchi di regioni
      • ? Agisce come hinges
    • Spectrina (SPEC) omologia
      • ripetuta dominio 21 volte
      • Collegamento esterno: Pfam
    • Funzione
      • Confers flexibility e elasticity to distrofina
      • Actina Legante
    • Delezione di bastoncelli regioni (Esones 17 a 48): Esseri umani malattie e Topo knockouts
      • Normale localizzazione di distrofina-associati proteine to membrane
      • Lieve o no miopatia
  • WW dominio (AA 3056-3088)
    • Overlaps bastoncelli e cysteine ricchi di domini
    • Contains 2 conservate triptofano domini
    • Lega to proteine con
      • Particular proline-motivi, [AP]-P-P-[AP]-Y
      • Quattro conservate aromatic posizioni: Solitamente Trp
    • Collegamento esterno: SMART
  • Cysteine-ricchi di
    • Amino acidi 3080 a 3360
    • Alcune omologia to Actinina α carbossilico-terminale
    • Contains 2 incomplete EF-Mani calcium Legante motivi
    • Contains ZnF_ZZ dominio (AA 3307 a 3352)
      • Putative zinc-Legante
      • Appare to legano calmodulin
      • Missense mutazione di conservate cysteine: Duchenne muscolare distrofia fenotipo
      • Collegamento esterno: SMART
    • Funzioni: Richiesta per membrane attachment to citoscheletro via Legante
      • Directly to: β-Dystroglycan
        • via WW dominio (AA 3055–3092)
        • Necessaria ma non sufficiente
      • Indirectly to: Distrofina-associati glicoproteine
  • Carboxy-terminal dominio
    • Last 420 amino acidi
    • Omologo to: Utrophin; Dystrobrevin
    • Contains molti potenziale fosforilazione siti
    • Lega to
      • Dystrobrevins: Via avvolto a spirale motivi
      • Syntrophins (Esone 74)
      • e#177; DAGs
      • β-Dystroglycan: ZZ dominio (AA 3307–3354), Cys 3340 ¹³
• Distrofina forma
  • Full-lunghezza distrofina (427 kDa)
    • Espressa in scheletrici muscolare, cardiaca muscolare e encefalo
    • Ogni forma è initiated dal a differenti promotore
  • Corta dystrophins: Share stesso dominio terminale C
• Distrofina fosforilazione
  • Phosphorylated by
    • Kinase tipi: Proline-diretto e Serine/treonina
    • Esempi
      • Calmodulina-dipendenti proteina chinasi II
      • p44^erk1 mitogen-attivata proteina chinasi (MAPK3)
      • p34^cdc2 chinasi
      • Casein chinasi
  • Dephosphorylated by: Calcineurin
  • fosforilazione altera distrofina Legante to: Actina; Syntrophins
• Distrofina proteina famiglia: Altre proteine con strutturale similarities
  • Utrophin (DRP1)
    • Structure: Contains stesso 4 maggiore domini come distrofina
    • Espressione selvatica
      • Muscle: Localizzata to delle giunzioni neuromuscolari
      • Myelin
    • Lega to: F-Actina; β-Dystroglycan
  • Dystrobrevins: α ; β
    • Omologo to terminale C regioni di distrofina
    • α: altamente espresso in encefalo, scheletrici e cardiaca muscoli; Concentrata a NMJs
    • β: altamente espresso in encefalo, reni e pancreas
    • Subellular localizzazione: Citoplasmica
  • Distrofina-correlate proteina 2 (DRP2)
    • Alte espressione in encefalo e midollo spinale
    • Anche in reni, ovary, epididymus
    • Omologo to terminale C regioni di distrofina
  • Altre proteine con sequenze homologies con distrofina: Spectrinas e Actina αins

Distrofina: Genotypes e Fenotipo Correlazioni

• Distrofina gene mutazioni: Tipi e Dimensione
  • Puntiforme mutations¹⁰
    • Localizzazioni
      • Along intera gene
      • > 40% 3' di Esone 55
      • Molte in splice acceptor/donatore siti o regolatore domini
      • promotore regioni: Associata con cardiomiopatia dilatativa
    • Tipo
      • Stop: Spesso cause premature troncatura di traslazione
        • Tipi: Nonsense; Small (1 base pair) delezione o inserzione (Frameshift)
        • Può aversi con Duchenne o Becker fenotipo
        • Anche vedi: Out-di-frame mutazioni
      • Missense
        • Frequenza: Alcune
        • Può aversi con Duchenne (Cys3313Phe) o Becker (Asp165Val) fenotipo
        • L54R: Mutation in Actina Legante dominio
        • WW-cysteine-ricchi di: Distroglicano β-Legante regioni
        • Critical dominio
        • Le mutazioni spesso risultato in Duchenne fenotipo
          • Le mutazioni: C3340Y; D3335H
          • D3335H does non prevengono beta;-distroglicano-Legante
      • Splice
        • Frequenza: Up to 34% di distrofina mutazioni puntiformi
        • Malattia fenotipo: Duchenne (IVS11-9G to A) o Becker (IVS25+1G to C)
        • Becker distrofia: Spesso colpite cononical sito di splice sequenze
          • Cryptic sito di splice attivazione
            • Può produrre inserzione di più amino acidi o pseudoEsone¹¹
              • IVS25+2036A>G in introne 25; IVS62–285A>G in introne 62
          • In frame skipping di Esone
          • Inefficient funzione di mutante sito di splice
            • Singola base sostituzione: Distrugge the invariante GT dinucleotide a 5' fine di introne 54
            • Produce piccole quantitativo di normale distrofina
      • comune in CpG sequenze: Tutti C>T transitions
      • Molte private mutazioni: Unique to famiglia
    • Frequenza: Detected in ~73% di pazienti senza delezioni o duplications
    • Collegamento esterno: Leiden database
  • Deletions¹⁴
    • Localizzazione
      • Majority di delezioni trovata alla 3' fine regioni
      • 5' fine delezioni in 18%
      • più comunemente in grossi Introni in NH₂-terminale e bastoncini domini
      • Punti caldi
        • La maggior parte prominente: Around esoni 45-52
          • Starting breakPuntiforme (5' fine): Introne 44 coinvolti la maggior parte delle frequentemente (15%)
            • Introne 44 caratteristiche
              • Largest introne della DMD gene
              • Contains un punto caldo per meiotico ricombinazione
            • Introne 44 delezione punti di rottura: Distribuite relativamente evenly entro introne 44
          • 3' fine: Introni 50-55
        • Altre: Esones 3-19
    • Più di uno Esone solitamente deleted
    • Population specifico modelli di punti di rottura nel gene distrofina
    • Clinica correlazioni
      • Esone 1 e promotore regioni: Debolezza lieve e#177; gravi cardiomiopatia
      • Esone 3 a 7: Eccezioni to frameshift rule
        • Out di frame delezioni Possono produrre Duchenne o Becker fenotipo
      • Prossimale terzo di bastoncelli dominio: Crampi e mialgia
        • Esones 13 a 17
        • Distrofina colorazione dei muscoli è spesso normale
      • Esone 19: Possono essere predisponenti to piccole mutazioni
      • Esone 45: Deletions can presenti come o Duchenne o Becker fenotipo
      • Deletions di più del 36 esoni produce gravi fenotipo
      • Doppio delezioni in uno gene¹²
        • Mutation Localizzazioni: Punto caldo esoni 3 a 19 e 45 a 52
        • Clinica fenotipo: più lievi
        • Muscle: Spesso espressa alcuni distrofina in muscolare; Partial espressione a rim delle fibre o Revertants
      • terminale N (terminale N 240 AAs): Actina-Legante regioni
        • Critical dominio
        • Le mutazioni spesso risultato in Duchenne fenotipo
      • WW-cysteine-ricchi di (Esones 63 a 69): Distroglicano β-Legante
      • Critical dominio
      • Le mutazioni spesso risultato in Duchenne fenotipo
      • terminale C
        • Frequenza: Rare
        • Fenotipo: Possono essere variava, lieve o gravi persino in stesso famiglia
      • Anche vedi: Frame shifting
    • Malattia frequenza di delezioni o duplications di ≥ 1 Esone
      • Duchenne
        • Deletions: 60%
        • Duplications: 5%
      • Becker
        • 55% a 85% di pazienti hanno gene delezioni o duplications
        • Molte Becker pazienti hanno in-frame mutazioni nel distrofina bastoncelli dominio
          • Effetto: Ridotta o incremento distrofina lunghezza
          • Localizzazione: specialmente frequenti fra esoni 45 e 53
          • mutante dystrophins retain Actina- e Distroglicano β-Legante siti
    • Collegamento esterno: Leiden database
  • Molto grossa cromosomiche delezioni
    • "Xp21 cromosomiche microdeletion sindromi"
    • multisistema malattie
    • Duchenne muscolare distrofia fenotipo
      
  • Duplications¹⁴
    • Localizzazioni
      • Maggiormente vicino 5' fine di dystropin gene: Esones 6 e 7 duplicato la maggior parte delle frequentemente (22% del Cases)
      • Esone 2 da sola
        • comune singolo Esone duplicazione
        • Duplications includono the promotore regioni don't disturb the reading frame
      • Duplicazione frequenza gradualmente decreases to 1% a wards 3' fine di gene distrofina (esoni 66–79)
      • Small locale aumenta a esoni 18, 22, 38 e 51
      • Pochi duplications in Esone 45–55 delezione hotspot regioni
    • Length: Media: 7 esoni
    • Duplicazione effetti può essere complesso: Reading frame rule non sempre applicable
    • Duchenne distrofia: Frequenza di duplications 5%
  • Mutation Database: HGMD; Utah
• effetti della mutazione on gene reading frame
  • Reading frame shifted ("Out-di-frame")
    • Risultati in stop codons
    • Produce piccole, instabile proteina, ? con insufficiente membrane attachment
    • Gravemente ridotta o assenti livelli di distrofina
      • Alcune distrofina spesso sintetizzate con:
        • Singola Esone delezioni (per es. 44 o 45)
        • Deletions iniziante o finishing con esoni 3 o 51
      • Distrofina spesso assenti con:
        
        • Deletions iniziante o finishing con esoni 46 o 52
      • Debolezza
        • Grave (Duchenne): più comunemente
          
        • moderatamente gravi (Outliers): Esone 3 a 7, o Esone 44 o 45 delezioni
        • Lieve con cardiomiopatia: Muscle promotore e Esone 1 delezione
          
      • Ritardo mentale (Numerose tipi)
  • Distrofina reading frame non shifted ("In-frame")
    • No stop codons
    • Produce interna delezioni o duplicatons in proteina
    • Livelli di distrofina:
      • Alte (40% a 70%): Distal bastoncelli delezioni (esoni 45 - 48)
      • Basso (10% di normale): terminale N delezioni
    • Fenotipo clinico: Correlate con quantitativo e funzione di distrofina
      • Moderate (Di Becker): Distal bastoncelli (esoni 45 a 47, o 48) delezioni
      • Più grave Di Becker: terminale N delezioni
      • Grave (Duchenne): Cysteine-ricchi di o Carboxy-terminale delezioni
        • Distrofina Può non legano to Distroglicano β
        • Perdita di Distroglicano β e sarcoglicani complesso dal sarcolemma
• effetti di distrofina mutazioni: Altre
  • Distrofina assenza
    • DMD fenotipo: Grave
    • Riduzione in sarcoglycans e altre proteine in distrofina-glicoproteina complesso
    • Dysferlin aumentato in citoplasma
  • Funzionale conseguenze di perdita di distrofina on fibre muscolari
    • Increased movimenti della membrana impermeant molecole nella e fuori dai muscolare cellule
    • Force produzione: Diminuisce; Hypersensitive to lengthening, o eccentric contraction
    • Force decrement con eccentric contraction correlates con acutely aumentato sarcolemmal permeabilità
    • Disorganizzata costameres

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