WUSTL - MG indotta da farmaci

Fondazione FONAMA

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Traduzione di Natale Marzari

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Giunzioni neuromuscolari, Nervi, Spinale, Atassia, Anticorpi e Biopsia, Informazioni per i pazienti

Traduzione del 2 febbraio 2011

SINDROMI MIASTENICHE: VARIANTI

SINDROMI MIASTENICHE: INDOTTE DA FARMACI

MODELLI CLINICI

Insorgenza rapida

Sviluppo di segni miastenici preminenti entro giorni
Anticorpi anti-AChR assenti
Rapida scomparsa dopo l'astinenza dal farmaco
Probabilmente correlata allo smascheramento di un disturbo della trasmissione neuromuscolare pre-esistente

Esacerbazione della miastenia grave

Sviluppo dopo giorni o settimane
Modelli clinici
- La miastenia grave subclinica diventa manifesta dopo il trattamento con i farmaci
  - Depressione respiratoria post-operatoria
  - La miastenia grave diventa presente cronicamente
- La miastenia già nota diventa più grave
Anticorpi anti-AChR spesso presenti
Farmaci con chiari effetti sulla miastenia:
- Generale
  - Nessuno di questi farmaci è assolutamente controindicato nella miastenia
  - Se importante per trattare un disturbo serio
    - Monitorare attentamente la miastenia: Specialmente la respirazione e la deglutizione
    - Se si sviluppano segni miastenici nuovi o più gravi:
      - Trattare e considerare di interrompere il farmaco se necessario
- Antibiotici
  - Neomicina
  - Streptomicina
  - Gentamicina
  - Colisitine
  - Telitromicina: Esacerbazione entro 2 ore dalla somministrazione ⁶
  - ? Canamicina
- Antireumatici
  - Prednisone (Alte dosi): Insorgenza giorni dopo la somministrazione
  - Clorochina
- Bloccanti delle NMJ
  - Curaro
  - Non depolarizzanti (Vecuronio)
  - Tossine botuliniche
- Altri:
  - Chinidina
  - Procainamide
  - Procaina
  - Magnesio
  - β bloccanti
  - ? Fenitoina
  - Statine ⁸
Altri farmaci con rapporti aneddotici di esacerbazione della MG
- Antibiotici: Tobramicina; Amicacina; Polimixina B; Tetracicline; Lincomicina;
  Clindamicina; Eritromicina; Ampicillina;
  ? Fluorochinoloni (Norflossacina, Ofloxacina, Pefloxacina ® Riduce l'ampiezza degli MEPP)
- Altre: Verapamile; Trimetafano; Trimetadione; Litio; Clorpromazina; Triesifenidile;
  D,L-carnitina; Bretilio; Emetina; Lattato; Metossiflurano;
  Agenti di contrasto; Citrato anticoagulante; Trasilolo; Gabapentina

MG indotta da farmaci : Ad insorgenza lenta

Nuova miastenia grave mediata immunitariamente indotta da trattamento con farmaci
Insorgenza: Settimane o mesi dopo il trattamento con i farmaci
Lento e probabilmente incompleto recupero dopo la cessazione del farmaco
Gli anticorpi anti-AChR possono essere presenti
Farmaci specifici
- Penicillamina
  - Associata con HLA-DR1
  - Clinica: Simile alle altre MG autoimmunitarie
  - Remissione alla sospensione del farmaco
  - Possono produrre anche miosite e neuromiotonia
- Altri farmaci: Difenilidantoina; Clorochina; Chinidina; Trimetadone; Procainamide

MIASTENIA GRAVE OCULARE ³

MG: Limitazione dell'adduzione

MG: Ptosi

Epidemiologia
- USA ed Europa: Insorgenza adulta
- Asia: Insorgenza nella fanciullezza; HLA-Bw46
- MG africana: Disfunzione EOM grave
  - Associato con fattore di accelerazione del decadimento (DAF; CD55) polimorfismo (c.-198C>G)⁹
- Frequenza nella MG
  - Insorgenza oculare della MG 30% ÷ 50%
  - Nessuna relazione con l'età o il sesso
  - Può avvenire in pazienti con, o senza, anticorpi anti-AChR
Clinica
- Insorgenza: Diplopia e ptosi
- Debolezza
  - Paresi EOM
    - Diplopia sintomatica
    - Distribuzione: Solitamente asimmetrica e bilaterale
    - Fluttuante
      - Peggiora alla sera
      - Differisce dalla malattia dell'occhio tiroideo: Peggiora al mattino
    - EOM spesso disgiunte
    - Saccadi: Più lente alla fine del movimento dell'occhio
    - Modelli selettivi della debolezza
      - Tipica: Bilaterale; Molteplici muscoli
      - Simile a MLF (Retto mediale bilaterale): Spesso simmetrica
      - Muscoli elevatori
        
        Superiore retto e inferiore obliquo
        
        Spesso simmetrici
        
        Debolezza del retto superiore
        
        Il coinvolgimento più comune (65%)
        
        Più comune con sintomi di vecchia data
      - Singolo muscolo: Rara (12%)
        
        Simile al IV nervo (Superiore obliquo)
        
        Simile al VI nervo (Retto laterale)
        Retto mediale
        Retto inferiore
  - Ptosi
    - Unilaterale o bilaterale
    - Il lato peggiore può variare di giorno in giorno
    - Peggiora con sguardo verso l'alto sostenuto
    - Migliora con il freddo
  - Orbicolari degli occhi: Ectropion nel pomeriggio
- Pupille: Normali
- Affaticamento
  - Elevatori delle palpebre
  - Muscoli extraoculari
    - Rallentamento delle saccadi
    - Saccadi piccole e rapide
    - Nistagmo dello sguardo evocato dopo sguardo sostenuto
    - Movimenti oculari tremolanti
  - Orbicolari degli occhi: Ectropion nel pomeriggio
- Prognosi della MG oculare
  - Decorso della malattia: Variabile
    - Può rappresentare lo stadio iniziale della MG: Evolve a debolezza generalizzata in 25% ÷ 60%
      - Tempo alla debolezza generalizzata: Media 9 ÷ 12 mesi; Gamma 5 ÷ 27 mesi
    - Può rimanere localizzata ai muscoli extraoculari: 40% ÷ 75%
    - Una MG che rimane selettivamente oculare per 2 anni: Raramente Diventa generalizzata dopo
    - Un trattamento immunomodulante riduce grandemente la probabilità di generalizzazione
  - La MG generalizzata può essere presente con alterazioni oculari selettive
  - Trattamento
    - Corticosteroidi: Migliori miglioramenti ⁷
    - Immunosoppressione: Può essere utile
    - Farmaci anti-AChE: Piccolo a lungo termine beneficio nella maggior parte dei pazienti
Laboratorio
- Iperplasia timica: Avviene; Meno comune che nella MG generalizzata
- Stimolazione nervosa ripetitiva: Nervo facciale più sensibile
- EMG di singola fibra: Può essere anormale in fino a 95% delle MG se negli studi si includono i muscoli facciali
- Anticorpi anti-AChR
  - MG oculare generale : Presente nel 50% ÷ 70%
  - Afroamericani: Presente nel 25%
  - Proprietà vs MG generalizzata
    - Titolo più basso
    - ? Bassa affinità
    - Lega meglio agli AChR adulti con subunità e
- Anticorpi anti-MuSK: Rara
- Anticorpi anti-AChE: Comune
- Inibitori della acetilcolinesterasi
  - Valutazione dei risultati: Quantificare la misurazione o i movimenti oculari
  - Falsi positivi: LEMS; Botulismo; Guillain-Barré; SLA; Neoplasmie intracraniche
- AChR alle NMJ: Ridotti sia nei muscoli oculari che sistemici nella maggior parte dei pazienti
- Esame dell'impacco con ghiaccio: Può ridurre il grado di oftalmoplegia e ptosi
Procedura: Altro

Miastenia grave:
Movimenti degli occhi
.avi movie di D Zee MD
- Escludere
  - Lesioni intracraniche: MRI del capo
  - Oftalmopatia tiroidea: MRI orbitale
- Esclude la patologia timica: CT al torace
- Esame della funzione tiroidea
- Ptosi diagnosi differenziale
  - Sindrome di Horner
  - Paralisi del 3° nervo
  - Mascella Marcus-Gunn ptosi ammiccante
  - Ptosi congenita
  - Deiscenza dell'elevatore
  - Blefarofimosi
  - Neuroma plessiforme
  - Miastenia grave
  - Collegamento esterno: mrcophth
Trattamento
- Prednisone è il più efficace
  - Iniziare con 5 mg/giorno
  - Aumentare la dose giornaliera di 5 mg ogni settimana
  - Smettere di aumentante: Quando i sintomi iniziano a migliorare, o a 30 mg q.d.
  - Ridurre lentamente nel corso di mesi quando i sintomi si sono risolti
  - Mantenimento: Basso dosaggio 10 ÷ 15 mg q.o.d.; Solitamente pochi effetti collaterali
- Farmaci anticolinesterasi: Spesso non efficaci
- Meccanica: Sostegni per le palpebre; Occhiali sostenenti
Collegamenti esterni
- Oftalmologia CPC
- Disturbi del movimento degli occhi

MIASTENIA GRAVE ACQUISITA: ALTRE SINDROMI FOCALI

Bulbare

Insorgenza: Disartria; Disfagia
Debolezza
- Periorbicolare
- Lingua
- Massetere: Apertura e chiusura della mascella
- Faringe
- Altre: Collo, anteriore o posteriore
Diagnosi differenziale: Disfunzione bulbare
Decorso: Può rimanere localizzata o progredire a debolezza più generale con il tempo
Trattamenti iniziali: Per produrre un rapido miglioramento
- Anticolinesterasi
- Scambio del plasma
- IVIg

Insufficienza respiratoria

Insorgenza: Può essere solamente un sintomo iniziale o un segno della malattia
Diagnosi differenziale: Insufficienza respiratoria
Trattamenti, iniziale: Per produrre un rapido miglioramento
- Anticolinesterasi
- Scambio del plasma
- IVIg

Debolezza distale ⁵

Epidemiologia
- Frequenza della debolezza predominantemente distale: 3% ÷ 7% delle MG acquisite
- Risposte simili per età e sesso alla terapia come nella MG generalizzata
Insorgenza della debolezza distale
- Insorgenza della malattia: 33%
- Sviluppo successivamente nel decorso della malattia: 66%
  - Può svilupparsi anni dopo l'insorgenza della malattia
Debolezza
- Mani: Estensori di polsi e dita; Muscoli intrinseci della mano
- Piedi: Piedi ricadenti; 20%
- Coinvolti anche i muscoli più prossimali: Bicipiti; Tricipiti
- Solitamente bilaterale
- Occasionalmente asimmetrica
Laboratorio
- Stimolazione nervosa ripetitiva distale a 3 Hz
  - Frequentemente mostra decremento (87%)
  - Più comunemente positiva che con MG generalizzata (55%)
- Anticorpi anti-AChR : Comunemente presenti (80% ÷ 100%)
- Timoma: Non descritto

MIASTENIA GRAVE: SINDROME DEI CANALI LENTI ACQUISITA

Debolezza: Variabile
- Oculare: Debolezza dei muscoli extraoculari (EOM); Ptosi
- Bulbare: Disfagia
- Arti: Può essere focale nelle gambe o nelle braccia
- Contrazione ripetitiva: Affaticamento dopo aumento transitorio
Elettrofisiologia
- Decremento a 1 ÷ 5 Hz
- Incremento: Lieve (50%) a 10 ÷ 50 Hz
- Composizione ripetitiva dei potenziali di azione muscolare (CMAP)
- MEPP: Bassa ampiezza con un tempo maggiore della costante di decadimento
- Proprietà dei canali degli AChR alterata: Corrente totale ridotta; Lenta chiusura
Patologia
- Infiammazione: CD3+ cellule T > CD20+ Cellule B
- Numero più alto di NMJ su una singola fibra muscolare
- Numero normale dei siti di legame della bungarotossina α
- Microscopia elettronica: Semplificazione delle regioni post-sinaptiche senza degenerazione delle pieghe giunzionali
- Timo: Iperplastico
Anticorpi anti-AChR
- Titolo al margine degli esami convenzionali (Maggiormente degli AChR fetali)
- Positivi negli esami dei legami agli AChR adulti: ? Riconoscono gli epitopi sulla subunità e
Trattamento
- Risposta agli agenti anticolinesterasi agenti: Variabile; Scarsa ÷ favorevole
Vedi anche: Sindrome dei canali lenti ereditaria

MIASTENIA GRAVE: NEGATIVA AGLI ANTICORPI ANTI-AChR

Anticorpi anti-AChR normalmente trovate con
- Legante agli AChR
- Metodologia: Analisi con immunoprecipitazione
MG immunitaria: Negativa alla esaminazione agli anticorpi anti AChR con gli esami di routine
- Associazioni cliniche
  - Assenza degli anti-AChR Ab più comune nelle: MG oculare e MG della fanciullezza
  - Nessuna patologia timica
  - MG con IgG leganti a MuSK: Vedi anche MuSK ⁴
- Cause metodologiche: Anticorpi anti-AChR trovati con altri metodi
  - Raramente (3%) solamente trovate con esami di modulazione degli AChR
    - L'esame di modulazione degli AChR non è specifico: Risultati positivi in disturbi diversi dalla MG
  - Alcuni pazienti hanno anticorpi (?IgM) nel plasma che alterano la funzione degli AChR
    - Frequenza di apertura degli AChR ridotta
    - Fosforilazione degli AChR aumentata
  - Gli Anticorpi anti-AChR possono venire a mancare dopo l'immunosoppressione
  - Anticorpi leganti alla subunità e degli AChR (AChR adulti)
    - MG oculare
    - Sindrome dei canali acquisita
  - Esami per bassa affinità agli anticorpi anti-AChR
    - Gli anticorpi legano meglio agli AChR raggruppati
    - Frequenza: 66% di negatività agli anticorpi nella miastenia grave
  - Tipo di anticorpi: Sottoclasse degli IgG1; Attivano i complementi
Escludere
- MG congenita/Ereditaria
- MG di Lambert-Eaton

Miastenia grave con IgG seriche leganti a MuSK ⁴

Proteina MuSK
Epidemiologia
- Femmine predominanti (80%)
- Età di insorgenza
  - Gamma: 6 ÷ 68 anni
  - Specialmente 20 ÷ 60 anni
  - Più giovani dei pazienti positivi agli anticorpi anti AChR
- Frequenza
  - Presente in molti (30% ÷ 70%) dei pazienti europei con la MG negativi agli anticorpi anti AChR
  - Meno comune in Giappone, Norvegia e Filippine
  - Più comune negli afroamericani
  - Femmine > maschi
- Associazione con HLA: DR14-DQ5
Associazioni cliniche
- Sindrome clinica
  - Generale: Simile alla MG generalizzata con anticorpi anti-AChR
  - Insorgenza: Spesso acuta o subacuta
  - Segni preminenti
    - Debolezza facciale (100%)
    - Bulbare: Disartria (Parlata nasale) 100%
    - Oculare (90%)
    - Respiratoria: Crisi comuni
    - Debolezza degli arti: 30%; Meno frequente all'insorgenza
  - I segni associati con la MG possono essere più difficile di trattare
    - Farmaci anti-AChE non efficaci
  - Sindromi varianti
    - Debolezza del collo posteriore e respiratoria con EOM preservati
    - Oculobulbare + Facciale
      - Atrofia della lingua
      - Spesso resistenti all'immunoterapia
      - Elettrodiagnostica: La RNS può essere normale; SFEMG anormale nella faccia
    - MG oculare pura
    - MG positiva agli anticorpi anti-AChR insorgente dopo timectomia
      - Anticorpi AChR assenti durante una nuova sindrome MuSK
  - Debolezza permanente
    - Comune
    - Faccia e lingua: Con atrofia
    - Faringea
- Non solitamente presente con
  - MG oculare: Pura
  - Patologia del timo: Timoma; iperplasia timica
  - Anticorpi anti-AChR
- Decorso: Esacerbazioni episodiche comuni
Elettrofisiologia
- RNS: Decremento
  - In alcuni pazienti (57%)
  - Può essere presente in alcuni muscoli ma non in altri
  - Meno frequente che in altri pazienti con la MG
- SFEMG
  - Anormale nei muscoli con debolezza selettiva
  - Più grave del grado di alterazioni miopatiche
  - Coinvolgimento più grave nei muscoli facciali
- EMG: Miopatia irritabile in alcuni pazienti
Fattori nel siero
- Proprietà delle IgG vs MuSK
  - Classe
    - Maggiormente IgG4
    - Alcune IgG1
  - Proprietà
    - Spesso dirette contro il terminale amminico (Simile alle IgG extracellulari) della sequenza della MuSK
    - Può indurre qualche aggregazione degli AChR sui miotubi
    - Alta affinità legante
- Altri fattori nel siero
  - Non IgG: Riduce la funzione degli AChR
Patologia muscolare
- Patologia delle NMJ
  - Minore danno post-sinaptico
  - Minore allargamento delle scissure sinaptiche
  - Numero degli AChR alle NMJ: Può essere normale
- Dimensione delle fibre variata
- Necrosi sparse
- Meno alterazioni di denervazione che con gli Anti-AChR Ab+ MG
- MRI della lingua: Atrofia; Segnale aumentato
Trattamento
- Generale
  - Spesso solamente beneficio parziale: Sintomi residui comuni
  - Riportate esacerbazioni durante l'immunosoppressione
- Rapida insorgenza di azione: Giorni a settimane
  - Scambio del plasma: Efficace per le crisi
  - IVIg: Efficace in alcuni pazienti
- Corticosteroidi: Spesso producono qualche miglioramento
- Rituximab: Può essere utile per pazienti difficile da trattare
- Altre
  - Ciclosporina
  - ? Azatiopirina
- Farmaci anti-AChE (Piridostigmina)
  - Poca o nessuna beneficio nella maggioranza
  - Utile in alcuni pazienti
- Timectomia: Nessun beneficio
Vedi anche: MG congenita con MuSK carenza

MIASTENIA GRAVE: Animali ^1,2

MG acquisite

Epidemiologia
- Rischio relativo
- Animali con predisposizione
  - Gatti: Abissini (e somali correlati)
  - Cani: Akiti; Pointer tedeschi a pelo corto; Chihuahua
    Rottweiler; Doberman Pinscher; Dalmati; Terranova
Caratteristiche cliniche
- Debolezza
  - Generalizzata (~ 50% ÷ 60%)
  - Focale: Faccia; Collo posteriore ; Occhi; Tronco
  - Affaticamento: Ptosi delle palpebre, orecchie, capo
  - Falcata accorciata
  - Rifiuto a muoversi
- Disfagia e rigurgito: Megaesofago
- Debolezza muscolare extraoculare
- Decorso
  - Cani: Spesso monofasico con remissione entro 1 ÷ 2 anni
  - Gatti: Decorso cronico più frequente
Laboratorio
- Massa mediastinale (3% ÷ 5%)
  - Timoma
    - Comune nei gatti con la MG (80%)
    - Insolita nei cani (2%): Più in Più anziani cani
  - Megaesofago
- Siero: Anticorpi anti-AChR
Trattamento
- Megaesofago
  - Piccole alimentazioni in posizione eretta: Aumentare cibo e acqua
  - Gastrostomia
- Timoma: Timectomia
- Debolezza
  - Piridostigmina bromuro (Sciroppo): Iniziare con un basso dosaggio; Può essere scarsamente tollerata
    - Cani: 0,5 to 3,0 mg/kg po bid o tid
    - Catti: 0,5 mg/kg q 12 h po
  - Neostigmina: Cani: 0,5 mg/kg po bid o tid; 0,04 mg/kg q6h IM
  - Prednisone
    - Cani: 0,5 mg/kg/giorno aumentante in 0,5 mg/kg/giorno incrementi ogni 4 giorni fino a 2,0 mg/kg/giorno
    - Gatti: 1,5 ÷ 2 mg/kg q12h po

MG congenita

Animali
- Jack Russel terriers
- Lisci haired volpe terriers
- Springer spaniels
- Gammel Dansk honsehunds
- Samoyeds

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Riferimenti
1. J Am Vet Med Assoc 2000;216:55-57
2. J Am Vet Med Assoc 1997;211:1428-1431
3. Semin Neurol 2000;20:7-20, muscolo Nervi 2009; Online novembre, Strabismo 2008;16:11-18
4. Nature Medicine 2001;7:365-368, Lab Invest 2002;82:1139–1146, Neurology 2002;59:1672–1673
cervello 2003;126: Online June, Neurology 2003;60:1978–1980
5. Acta Neurol Scand 2003;108:209–210, Neurology 1999;52:632-634
6. Neurology 2006;67:2256–2258
7. Neurology 2008;71:1335–1341
8. muscolo Nervi 2008;38:1101–1107
9. Geni Immun 2009 Aug 13

17 novembre 2009

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