WUSTL - Miopatia + EOM

Fondazione FONAMA

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Traduzione di Natale Marzari

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Giunzioni neuromuscolari, Nervi, Spinale, Atassia, Anticorpi e Biopsia, Informazioni per i pazienti

Traduzione del 28 gennaio 2011

DEBOLEZZA MUSCOLARE ± EOM NEI DISTURBI NEUROMUSCOLARI

EOM nella miastenia grave Pseudo oftalmoplegia internucleare

Giunzioni neuromuscolari
- Miastenia grave
- Botulismo
muscolo
- Tiroide
- Mitocondriali
- Miopatia congenita
  - Miopatia centronucleare : Infantile
  - Multinuclei
- Miopatie ereditarie
- Oftalmoplegia congenita ed ereditaria
Vedi anche
- Ptosi
- Neuropatie

OFTALMOPLEGIA EREDITARIA E CONGENITA

Congenita

Statica famigliare
Miopia
Fibrosi congenita
Sindrome di Duane
Sindrome Möbius
Ptosi congenita
Blefarofimosi
- 1 ; 2 Bassa statura
Sindrome IVIC
Transilluminazione dell'iride
Miopatie
- Multinuclei
- Centronucleare
- Con atrofia ottica
- OHAHA
Miastenia grave congenita

Ad insorgenza più tarda

Miopatia viscerale
Mitocondriali
Distrofia muscolare oculofaringea
Miopatia oculofaringodistale
Atassia
- SCA 1, 2, 3, 7 e 8
- Atassia telangectasia
Malattia del neurone motorio con demenza
Sindrome di Blau
Lipidosi distonica
Niemann-Pick

Distrofia muscolare oculofaringea

l Proteina nucleare legante al poliadenilato 1 (PABN1; PABP2)

; Cromosoma 14q11.2-q13; Dominante

e Recessiva

l Secondo locus in famiglie canadesi non francesi (Italiane e normanne)

Epidemiologia
- La OPMD è comune in
  - Francocanadesi (1:1.000)
  - Ebrei Bukhara in Israele (1:600)
  - La OPMD è causata da due distinte mutazioni fondatore GCG₉ in queste 2 popolazioni
- Ispanici del New Mexico: Mutazione GCG₉
- Cajun della Louisiana: GCA contenente ripetizioni
- Giappone: GCA contenente ripetizioni
- Olanda
- Prevalenza negli europei: 1 su 100.000
- OPMD recessiva: 1 su 10.000 nel Quebec; Rara altrove
Genetica: Espansione delle Ripetizioni GCG
- Normale
  - GCG: Codifica Alanina
  - 6 ripetizioni GCG: Presenti nel 98% dei controlli
  - Retroterra della frequenza delle 7 ripetizioni: 2% nei francocanadesi; Rara in GB
  - Localizzazione delle ripetizioni: Esone 1
- Meccanismo della mutazione: Crossing-over ineguale
- OPMD recessiva
  - 7 ripetizioni: Omozigotiche
- OPMD dominante
  - 8 ÷ 13 ripetizioni GCG
    - 9 ripetizioni la più comune (69%), specialmente nei francocanadesi
    - 10 ripetizioni più comune nella popolazione in GB ²
  - 7 ripetizioni GCG su un altro allele: Fenotipo più grave
  - Ripetizioni GCA: Comprese nelle ripetizioni in alcune famiglie Cajun e giapponesi
- Effetti del dosaggio
  - Omozigoti più gravi degli eterozigoti
  - Maggiore lunghezza delle ripetizioni: Debolezza degli arti più precoce nella malattia; ? Insorgenza più precoce
- Altri disturbi neurologici dominanti omozigotici identificati
  - Stessi fenotipi clinici eterozigotico: Huntington, Creutzfeldt-Jakob, polineuropatia amiloide
  - Fenotipi clinici più gravi: CMT 1A, DRPLA, SCA 3, SCA 6, miopatia distale di Welander
- Effetti generazionali: Solitamente dimensioni stabili; Rari cambiamenti di dimensioni della ripetizione della mutazione
- Il locus è vicino alla miopatia distale di Gowers
- Altre malattie da espansione della polialanina
  - Sinpolidattilia di tipo 2 : HOXD13
  - Displasia cleidocranica : RUNX2
  - Oloprosencefalia famigliare (HPE5): ZIC2
  - Sindrome mano-piede-genitale : HOXA13
  - Sindrome blefarofimosi/ptosi/epicanto inverso di tipo II : FOXL2
Proteina PABN1 (PABP2)
- Localizzazione subcellulare: Nucleo
- Localizzazione cellulare: PABP2 espressa nei muscoli scheletrici
- Struttura e associazioni
  - Ripetizioni di polialanine nel terminale N della PABN1
  - Lega poli (A) alla coda del mRNA
  - Solitamente presente in forma dimera o oligomera
  - Contiene tratti di polialanine
- Funzione: Poliadenilazione degli mRNA
- Patologia della OPMD
  - Struttura della PABN1: Allungamento del dominio del terminale N delle polialanine
  - Mutazione del metabolismo della proteina PABN1
    - Resistenza alla denaturazione chimica e alla degradazione enzimatica
    - Può essere ripiegata anormalmente
    - Può polimerizzare a formare la strutture dei piani β
    - I tratti con mutazioni più lunghe è più probabile che producano grandi aggregati di PABN1
    - Si accumula nel nucleo
    - Forma polimeri
    - Associata con: mRNA; Ubiquitina; Componenti del proteasoma
    - Gli aggregati possono formare filamenti tossici e inclusioni nucleari o citoplasmatiche
  - Localizzazione della PABN1: Inclusioni nucleari
Caratteristiche cliniche
- Insorgenza
  - Eterozigoti: 4a ÷ 6a decade
  - Omozigoti: 2a ÷ 4a decade
  - Recessivi: L'insorgenza più tarda
  - Ptosi: La più comune
  - Debolezza degli arti: Con le ripetizioni GCG più lunghe (13)
- Occhi
  - Ptosi
    - Spesso asimmetrica
    - Trattamento chirurgico: Imbragatura frontale
    - Collegamento esterno
  - Paresi EOM : Incompleta
  - Difetto nel campo superiore: Scompare con l'innalzamento delle palpebre superiori; Collegamento esterno
- Disfagia e debolezza della lingua: Incapacità a deglutire 80 cc di acqua fredda in 8 sec
- Miopatia: Debolezza
  - Solitamente Lieve: Grado di gravità variabile
  - Prossimale
  - Qualche debolezza distale successiva nei casi gravi
  - Estremità inferiori (71%): Coscia posteriore; Soleo (Non gastrocnemio) ⁵
  - Estremità superiori (38%)
  - Disabilità nei casi gravi (omozigoti) dovuta a debolezza prossimale delle gambe
  - Decorso: Progressione lenta
- Neuropatia: Riportata in alcuni pazienti; ? Associazione con OPMD
  - Perdita sensoria: Distale; vibrazioni
  - Riflessi tendinei: Ridotti
  - Fascicolazioni
  - Patologia: Perdita assonale
- Varianti
  - Omozigoti
    - Insorgenza: 2a ÷ 4a decade
    - Oftalmoplegia
    - Debolezza: Prossimale; Più grave che negli eterozigoti
    - Accorciamento dell'aspettativa di vita: Aspirazione
    - Alterazioni cognitive
    - Progressione: Rapida
  - Giapponesi: Debolezza distale e blocco di conduzione cardiaca
Laboratorio
- CK: Normale o lievemente elevata
- EMG
  - Spesso miopatica
  - Alterazioni di denervazione in alcuni pazienti
Patologia muscolare
- Vacuoli citoplasmici bordati: Non numerosi
- Filamenti nei nuclei
  - Tubulari; Formano grovigli e palizzate
  - Dimensione: 8,5 nm di diametro; Fino a 0,25 μm di lunghezza
  - Contengono: Proteine PABPN1 mutanti; Ubiquitina; Componenti del proteasoma ; poli(A)-RNA; Nessun DNA
  - ? Marcatore specifico per malattia
  - Più comune negli omozigoti
- Coinvolti specialmente i muscoli cricofaringei e delle palpebre : Alterazioni miopatiche croniche
- Marcatura con ubiquitina dei rami intramuscolari dei nervi
Famiglie OPMD senza aumento delle ripetizioni GCG
- Caratteristiche tipiche
  - Ptosi
  - Disfagia
  - Inclusioni citoplasmatiche alla biopsia muscolare
- Caratteristiche atipiche
  - Età dell'insorgenza precoce
  - Oftalmoplegia grave
  - CK serica alta
- Escludere
  - Miopatia oculofaringodistale
  - Miopatia con corpi inclusi con contrattura della articolazioni e oftalmoplegia

Miopatia oculofaringodistale

l Autosomica dominante o recessiva

Epidemiologia: Famiglie giapponesi, olandesi ³ e francesi
Insorgenza: 6 ÷ 40 anni
Clinica
- Generale: Forme recessive vs dominanti
  - Recessiva forma più grave
  - Entrambe le forme con modelli di debolezza simili
- Occhi
  - Ptosi
  - Oftalmoplegia: All'inizio del decorso della malattia
- Debolezza
  - Massetere
  - Facciale: Può essere grave
  - Bulbare: Disfagia; Disartria
  - Arti
    - Gambe > braccia
    - Distale: Anteriore tibiale
  - Progressione ai muscoli prossimali
Laboratorio
- CK serica: Alta (3x normale)
- EMG: Miopatica
Patologia
- Alterazioni miopatiche
- Vacuoli bordati
- Filamenti citoplasmatici: 16 ÷ 18 nm; Contiene tau fosforilata
- Nessun filamento nucleare

Miopatia con corpi inclusi ereditaria con ontrattura della articolazioni e oftalmoplegia (IBM3)¹

l Catena miosinica pesante IIa (MyHC IIa; MYH2)

; Cromosoma 17p13.1; Dominante

Genetica: Mutazione puntiforme; Glu706Lys
Proteina: Catena miosinica pesante veloce, tipo IIa
Epidemiologia: Famiglia svedese
Clinica
- Insorgenza: Neonati con contratture (75%)
- Oftalmoplegia: Paresi dello sguardo verso l'alto lieve nei bambini ® Completa negli adulti
- Debolezza muscolare
  - Prossimale > distale
  - Estremità superiori ed inferiori
  - Quadricipiti: Possono essere coinvolti preminentemente
  - Faccia: Lieve
- Atrofia: Quadricipiti e pettorali
- Rigidità: ? Dopo riposo prolungato
- Affaticamento
- Dolore alla schiena
- Tremore (60%)
- Contratture delle articolazioni: Si normalizzano con lo sviluppo
Decorso
- Fanciullezza: Non progressivo; Le contratture si risolvono
- Adulti (30 ÷ 50 anni): Deterioramento progressivo; Limitazione della deambulazione
Laboratorio
- CK serica: Normale nell'infanzia; Aumentata 2x ÷ 10x negli adulti
- EMG: Miopatica; Prossimale > distale
- Biopsia muscolare: Alterazioni progressive con l'età
  - Fanciullezza
    - Anormalità non specifiche: Nuclei interni
    - Mininuclei (disorganizzazione dei miofilamenti)
  - Adulti
    - Vacuoli bordati
      - Contengono inclusioni citoplasmatiche di 15 ÷ 21 nm
      - Tutte le fibre muscolari con vacuoli bordati esprimono MyHC IIa
    - Tessuto connettivo endomisiale: Aumentato
    - Degenerazione e rigenerazione delle fibre muscolari
    - Fibre muscolari di tipo IIa: Piccole; Infrequenti
    - Ultrastruttura: Disorganizzazione focale dei filamenti contrattili
Modello di topo: Alterazione del gene causa miopatia con distruzione dei miofilamenti

Miopatia ad insorgenza precoce con oftalmoplegia esterna ⁴

l Cromosoma 17p13.1-p12; Recessiva

Epidemiologia: Famiglie arabe endogamiche
Insorgenza: Precoce
Clinica
- Oculare: Oftalmoplegia esterna (100%)
  - Coniugata
  - Non restrittiva
  - Limita fortemente lo sguardo verso l'alto
  - Nessuna ptosi o movimenti oculari aberranti
- Debolezza
  - Simmetrica
  - Gravità: 4/5
  - Faccia: Lieve facciale; Occhi > bocca
  - Voce nasale
  - Collo: Flessori (100%)
  - Arti
    - Prossimale braccia: La più comune (75%)
    - Distale braccia (50%)
    - Prossimale gambe (30%)
    - Distale gambe: Normale
  - Associata ad atrofia
  - Progressione: Lenta
- Scheletrico
  - Faccia: Dismorfismo
  - Scoliosi (73%)
Laboratorio
- MRI orbitale: Sostituzione grassa dei muscoli oculorotatori
- EMG: Miopatica (50%)
- CK serica: Solitamente normale; Occasionali < 2x normale nei pazienti più giovani
Biopsia muscolare
- Predominanza delle fibre muscolari di tipo 1
- Alterazioni simili ai nuclei

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Riferimenti
1. Ann Neurol 1998;44:242-248; PNAS 2000;97:14614-14619
2. Brain 2001;124:522-526
3. JNNP 2004;75:1499-1501
4. Brain 2005;128:42-51
5. Neurology 2010;74 (9 Supp 2)

14 aprile 2010

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