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NECROSI DELLE FIBRE MUSCOLARI   

Caratteristiche generali   Necrosi e rabdomiolisi   Stadi     Caratteristiche iniziali       Danni metabolici       Danni della membrana sarcolemmica       Attivazione dei macrofagi       Muscolo fissato, sezioni in paraffina     Caratteristiche successive       Fagocitosi e rigenerazione       Collasso della miofibra       Eosinofili   Distribuzione delle fibre necrotiche     Raggruppate       Immunitarie (Vascolari)         Regionali ischemiche immunitarie         NXP-2       Ereditaria (Indotta dallo stiramento)         Raggruppamento miopatico     Perifascicolare: IMPP     Sparse   Necrosi: Tipi e caratteristiche       Modelli di fibre muscolari       Danno alle membrane         Lesioni delta       Insufficienza metabolica, diffusa       Periferica, correlata agli Istiociti

Eziologia     Diagnosi differenziale       Necrosi       Necrosi, immunitaria     Immunitarie       Correlata agli anticorpi         HMGCR         Mi-2         NXP-2         SRP         BCIM       LHIM       Attivazione dei macrofagi       RIIM     Carenza di fosforilasi     Tossicità della statina Necrosi segmentale delle fibre muscolari: Vari stadi

Necrosi: Caratteristiche generali e stadi ¹

Cellula e metabolico Morfologia   Insufficienza metabolica   Danno alle membrane   Varianti   Fagocitosi	Stadi iniziali
	Necrosi della miofibra   Metabolico     Citoplasma delle fibre muscolari: Pallido     Mionuclei: Perdita della colorazione	Necrosi della miofibra   Membrana sarcolemmica     Citoplasma delle fibre muscolari       Lesione "C" o Δ       Ipercontrazione regionale
	Stadi successivi
	Necrosi della miofibra   Fagocitosi   Successivamente     Fibre muscolari:       Rimpiazzate da macrofagi.	Necrosi della miofibra   Collasso   Molto successivamente        Spazio delle fibre muscolari: Collasso,       Poche istiociti rimanenti     I macrofagi sono migrati via

• Necrosi: Cellulare e metabolici cambiamenti
  • Gonfiore citoplasmatico (oncosi)
  • Rottura della membrana plasmatica
  • Organelli citoplasmatici: Gonfiore; Perdita
  • Cromatina: Condensazione, moderata
  • Assenti: Marcatori apoptotici e autofagici
  • Necrosi nel muscolo
    • Associata con entrambe
      • Insufficienza metabolica: Perdita di Ca++ nel citoplasma
      • Rottura, o perdita della membrana alla superficie delle fibre muscolari
    • Ne risultano: Danni irreversibili a segmenti o all'intera fibra muscolare
    • Tutti gli organelli coinvolti
  • Alterazioni metaboliche associate
    • Nessun denominatore biochimico comune
    • Mitocondriale
      • Disaccoppiamento
      • Produzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS)
      • Permeabilizzazione della membrana mitocondriale: Spesso controllata dalla ciclofilina D
      • Sovraccarico di Ca++
    • Lisosomico
      • Produzione di ROS dalle reazioni di Fenton
      • Permeabilizzazione della membrana
    • Nucleare
    • Iperattivazione di PARP-1
    • Idrolisi della NAD⁺
    • Degradazione lipidica
      • Attivazione di fosfolipasi, lipossigenasi e sfingomielinasi
    • Ca⁺⁺
      • Attivazione di proteasi non caspasi: Calpaine; Catepsine
• Morfologia delle fibre muscolari necrotiche: Insufficienza metabolica
  • Cambiamenti della miofibra: Sarcolemma e citoplasma
    • H e E e tricromica di Gomori
      • Colorazione citoplasmatica: Pallida
      • Rete intermiofibrillare: Assente
      • Mionuclei: Colorazione assente o ridotta
    • Fibre muscolari necrotiche hanno una colorazione ridotta o assente con
      • NADH
      • Mitocondriale (SDH)
      • Miosina ATPasi
    • Fibre muscolari necrotiche: Marcatori molecolari e cellulari
      • Citoplasma delle fibre muscolari necrotiche
        • Complemento C_5b-9 (Complesso di attacco alle membrane (MAC))
        • IgM
        • Ca⁺⁺: Aumento nelle fibre muscolari necrotiche
      • Intorno al bordo delle fibre muscolari necrotiche: Fosfatasi alcalina
      • Fagocitosi della fibra muscolare
        • Colorazione delle cellule istiocitiche (Fagocitiche) per: Fosfatasi acida; Esterasi; HAM56; CD68; MHC Classe I
    • Ultrastruttura
      • Perdita della membrana plasmatica
      • Miofibrille: Lisate o perse
      • Mitocondri: Anormali
      • Successivamente: Detriti granulari o filamentosi nelle fibre
    • Rara nelle fibre muscolari intrafusi
• Morfologia delle fibre muscolari necrotiche: Danni alle membrane
  • Modello di danno iniziale: Lesione delta (Focale, subsarcolemmica)
  • Necrosi: Le sezioni trasversali della fibra muscolare contengono regioni pallide e ipercontratte
  • Disturbi
    • Ereditarie: Distrofinopatia e altri disturbi proteici sarcolemmici
    • Tossici: Statina; Lisolecitina
• Necrosi variante: Necrosi regolata (Necroptosi)
  • Morte cellulare programmata
  • Stimoli
    • TNF α : Pro-necrotico nelle fibre muscolari
    • Recettori del dominio della morte: TNFR1 , Fas/CD95 , TRAIL-R
    • Recettori simili a pedaggi: TLR3 , TLR4
  • Processo: RIP1 chinasi (RIPK1)
    • Molecole sovraregolate: RIPK1 , RIPK3 , MLKL
      
    • Percorso di esecuzione
      • Complesso necroptotico RIP1-RIP3
      • Produzione di specie reattive dell'ossigeno mitocondriali (ROS)
      • Esaurimento dell'energia cellulare in condizioni apoptotiche carenti
    • Indipendente dalla caspasi
  • Marcatore istologico: Fosfo-MLKL
• Necrosi in muscolo: Fasi
  • Necrosi iniziale: Modelli
    • Pallore citoplasmatico: Modello "Metabolico"
    • Lesione settoriale e ipercontrazione
    • Lesione subsarcolemmica
  • Fagocitosi (Pulizia) delle fibre muscolari necrotiche
    • Iniziale: Infiltrazione delle fibre muscolari da parte delle cellule istiocitiche
      • Proliferazione o migrazione di cellule fagocitiche
      • Attrazione delle cellule fagocitiche per le fibre muscolari necrotiche
      • Fagocitosi delle fibre muscolari necrotiche
      • Associata ai macrofagi: Tipo M1
        • Macrofagi infiammatori attivati classicamente
        • Infiltrati precocemente nei primi tempi dopo la lesione
        • Generazione di citochine infiammatorie
        • Sostenuta attivazione e proliferazione di cellule staminali muscolari
    • Successivamente: "Collasso"
      • Migrazione di macrofagi lontano dalle fibre muscolari necrotiche
      • "Collasso" di regione con fibre muscolari necrotiche
  • Smaltimento dei resti cellulari
    • Enzimi correlati: Chinasi fosfatasi 1 MAP (MKP-1; DUSP1)
  • Proliferazione cellulare
    • Precursori muscolari
      • Funzione: Formazione di fibre muscolari rigeneranti
      • Origini
        • Cellule satellitari (Staminali)
        • Cellule staminali muscolari associate ai vasi (Mesoangioblasti)  
          • Precursori miogenici
          • Esprimono marcatori pericitici
          • Attraverso le pareti dei vasi
    • Tessuto connettivo e grasso: Progenitori fibro/adipogenici (FAP)
      • Sostiene la miogenesi basata su cellule satellitari
      • Possono differenziarsi in mioblasti, adipociti o fibroblasti
    • Macrofagi M2
    • Presenza: Associata con "infiammazione" tissutale
    • Successivamente: Guarigione muscolare
      • FAP e cellule staminali subiscono l'apoptosi

Necrosi delle fibre muscolari (Episodio di rabdomiolisi): Morfologia

Colorazione H e E	← Fibra muscolare normale
	← Fibra muscolare necrotica: Pallida; Piccola fagocitosi
	← Fibra muscolare necrotica: Fagocitosi da macrofagi
	← Fibra muscolare necrotica ipercontratta
	← Perimisio

Colorazione H&E
Fibre muscolari necrotiche: Pallide; Piccola fagocitosi (Freccia)
Colorazione tricromica di Gomori	H&e Fibra muscolare necrotica, iniziale La fibra è pallida e ingrossata. I nuclei interni possono riflettere l'invasione da parte dei macrofagi.

Colorazione tricromica di Gomori

Fibre muscolari necrotiche: L'architettura interna ha perso la colorazione NADH (Freccia) Colorazione NADH

Colorazione nero Sudan

Colorazione H&E

Danni alla membrana in diverse regioni di singole fibre: Associato a regioni chiare nel citoplasma Colorazione H&E

Colorazione H&E

Colorazione H&E

Colorazione NADH

Colorazione NADH

Colorazione rosso Congo

Colorazione H&E

Fibre muscolari necrotiche: Fagocitosi (Freccia)

Colorazione tricromica di Gomori

Colorazione H&E

Colorazione NADH

Colorazione esterasi

Colorazione fosfatasi acida Necrosi: Vari stadi   Iniziale: Colorazione pallida delle fibre muscolari   Successivamente: Fibre muscolari progressivamente sostituite da cellule fosfatasi acida + (A destra) Colorazione fosfatasi acida

Colorazione esterasi Fibra muscolare necrotica, Successivamente la fibra muscolare viene invasa e sostituita da fagociti.

Colorazione esterasi

Colorazione H&E

Colorazione fosfatasi acida

Colorazione H&E

Colorazione fosfatasi acida

Colorazione MHC Classe I Necrosi in fase molto avanzata: MHC Classe I   Colorazioni delle rimanente cellule fagocitanti le fibre muscolari colassate   Colorazioni capillari (Normali)   Nessuna colorazione della maggior parte delle fibre muscolari (Normali)

Colorazione fosfatasi alcalina Necrosi: Colorazione fosfatasi alcalina intorno al bordo delle fibre muscolari

Colorazione blu di toluidina Fibra muscolare necrotica (Sezione longitudinale)   Pallida   Invasa da cellule
Colorazione blu di toluidina Fibra muscolare necrotica (Sezione trasversale)   Pallida   Invasa da cellule	Colorazione blu di toluidina Fibra muscolare necrotica   Pallida   Invasa da cellule

Colorazione blu di toluidina Cellule nella fibra necrotica

Colorazione blu di toluidina Fibra muscolare non necrotica, anomala (Sinistra): SR dilatata

Fibre muscolari necrotiche:Deposizione del complemento C5b-9 (MAC)

Colorazione: C5b-9 componenti del complemento (Complesso di attacco di membrana (MAC)) Necrosi: Deposizione di C5b-9 diffusamente all'interno del citoplasma delle fibre muscolari

Necrosi: In corso

Necrosi: Stadio iniziale   Citoplasma delle fibre muscolari pallido   Goccioline lipidiche   Due altre fibre muscolari hanno grandi goccioline di lipidi ma non sono pallide e necrotiche Colorazione H&E

Colorazione H&E

Colorazione H&E

Necrosi associata agli eosinofili

Colorazione H&E

Colorazione H&E

Colorazione tricromica di Gomori

Colorazione H&E

Colorazione H&E

Colorazione H&E

Necrosi: Fibre muscolari sparse

Colorazione H&E

Colorazione H&E

Colorazione C5b-9

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