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Miopatia infiammatoria con vacuoli, aggregati e patologia mitocondriale (IM-VAMP)

Miosite con inclusione di corpi (Sottotipo)

Caratteristiche della patologia infiammazione   Invasione focale   Tipi di cellule immunitarie Fibre muscolari Aggregati     Istochimica       AMPDA       Citoplasmatici       Eosinofili     Componenti       Cristallina αB       Amiloide β       Desmina       LC3       p62       SMI 31       TDP 43       Ubiquitina       VCP     Ultrastruttura   Invasione focale   MHC Classe 1 espressione   Patologia mitocondriale   Miopatia   Mionuclei Capillari Sindromi varianti   IM-VAMP nella HIV   PM-Mito

Colorazione tricromica di Gomori IBM (IM-VAMP): Miopatia; Infiammazione; Aggregati e vacuoli

• Generale
  • Miopatia infiammatoria con vacuoli, aggregati e patologia mitocondriale (IM-VAMP)
• Infiammazione: Cellule mononucleari
  • Localizzazione
    • Endomisio: Più comune
    • Inoltre in alcuni pazienti: Perimisio e perivascolare
  • Invasione focale delle fibre muscolari
    • Meccanismo comune di danno alle fibre muscolari
    • Tipi di cellule: Cellule CD8 e macrofagi
    • Componenti delle cellule CD8 
      • KLRG1 ¹
      • CD57 (HNK-1; LEU-7) ²
        • Cellule T grandi cellule leucemiche linfocitiche granulari
        • Cellule T differenziate tardivamente: Ridotta capacità di proliferazione
  • Tipi di cellule nei focolai
    • CD4: Più comuni
    • CD8: Presente in molti focolai CD4
    • CD20
      • Solitamente: Poche o nessuna presente
      • Focolaio riportato: sIBM associato a leucemia linfocitica cronica ⁷⁸
• Alterazioni miopatiche
  • Dimensioni varie delle fibre muscolari
  • Fibre muscolari rigeneranti
  • Gruppi di fibre sottili
  • Tessuto connettivo endomisiale: Variamente aumentato o normale
  • Ipertrofia delle fibre muscolari: Più comune che in altre miopatie immunitarie
• Vacuoli bordati con materiale granulare e filamenti
  • Istochimica: Meglio visualizzata con colorazione rosso Congo
  • Contengono
    • Filamenti: 15 ÷÷ 18 nm
    • Numerose proteine amiloide β, desmina; Ubiquitina; Transglutaminasi 1 e 2
• Aggregati
  • Aggregati proteici: Colorano con
    • Anticorpi SMI 31
    • LC-3
    • p62
    • TDP 43
    • AMPDA
  • Possono colorare anche per: Amiloide β, VCP, ubiquitina, cristallina αB FYCO1
  • Spesso non correlati a vacuoli
  • Inoltre: Corpi citoplasmatici
• Disturbi mitocondriali
  • Localizzazione patologica: Segmentale (75 μm ÷ > 1 mm lungo la lunghezza della fibra)
  • Fibre muscolari COX-
    • Frequenza: Fino al 15% delle fibre muscolari
    • MT-ND4 (localizzazione ad arco maggiore): Ridotta
    • MT-ND2 (localizzazione ad arco minore): Normale
    • Delezioni e duplicazioni del mtDNA: Presenti nel 85% delle fibre
    • Attività enzimatiche ossidative: Carenza combinata dei complessi I e IV
    • Le fibre con carenza della catena respiratoria possono essere più piccole delle altre fibre
    • Nessuna associazione con l'invasione di cellule infiammatorie o vacuoli cerchiati  
  • Fibre muscolari SDH+
  • Disturbi del mtDNA ^{3, 92}
    • Numero di copie di mtDNA nella IBM: 42% dei controlli
    • Delezioni del mtDNA: Multiple nel > 50% delle IBM
      • Delezioni e duplicazioni nei muscoli
        • IBM: Livello medio di eteroplasmia di 10% (Intervallo 1-35%)
        • Controlli: Livello medio di eteroplasmia di 1% (Intervallo 0.2-3%)
      • La maggior parte delle delezioni situate nell'arco principale del mtDNA: Coinvolge ND4
      • Delezioni insolitamente grandi (10%): Coinvolgono ND1 e ND4
      • Possono esserci molteplici delezioni differenti in una fibra muscolare 
      • Le delezioni sono di dimensioni e localizzazioni  differenti in fibre muscolari differenti 
      • Ricorrenza nella IBM
        • Regioni del mtDNA: m.534-4429, m.6330-13993, m.8636-16072
        • Le regioni possono essere affiancate da sequenze ripetitive
        • Regioni simili alle mutazioni nei controlli e nelle mutazioni POLG1
      • Punti caldi del punto di interruzione
        • 5' fine: Gene tRNALeu (np3230–np3304)
        • 3' fine: np16070
        • Altre: ~np13923; ~np12300
    • Duplicazioni mtDNA: Presenti in molti pazienti sIBM
    • Varianti di singolo nucleotide: Più nelle IBM che nei controlli abbinati all'età
• MHC-I
  • Espressione sulla superficie della maggior parte delle fibre
  • Si verifica su fibre muscolari morfologicamente normali
  • Nessuna associazione specifica con cellule infiammatorie o focolai

IBM: Caratteristiche miopatiche

Colorazione H e E

Colorazione H e E

Colorazione H e E

Miopatia: Cronica; In corso Dimensioni delle fibre muscolari: Varie Fibre sottili Forma: Arrotondate o poligonali Possono verificarsi nei gruppi Possono essere basofile Fibre grosse: Possono essere ipertrofizzate Morfologia delle fibre muscolari Nuclei interni: In fibre muscolari sparse Regioni interne chiare: Forma irregolare; Possibilmente vacuoli Tessuto connettivo endomisiale: Aumentato in alcune regioni

Dimensioni delle fibre: Varie Invasione focale da cellule Vacuoli

Fibre 2C (Colorazione intermedia): Comune Colorazione ATPasi pH 4.3

Colorazione fosfatasi alcalina: Spesso normale Colorazione fosfatasi alcalina

IBM: Infiammazione e invasione focale delle fibre muscolari

Infiammazione endomisiale

Colorazione H&E

Colorazione fosfatasi acida (blu)

tricromia di Gomori

• Distribuzione lineare delle cellule tra le fibre muscolari (Sopra, sinistra; Di seguito)
• Raccolte più grandi di cellule intorno alle fibre muscolari (Sopra, destra)

tricromia di Gomori

Rosso Congo

Infiammazione: Endomisiale e perimisiale   Invasione focale di alcune fibre muscolari da cellule Colorazione H e E

Infiammazione: Endomisiale   Invasione focale di alcune fibre muscolari (Freccia scura) Fibre muscolari parzialmente fuse (Scisse) (Freccia chiara) Colorazione H e E

Colorazione H e E

Colorazione esterasi

Colorazione fosfatasi acida

Colorazione fosfatasi acida

Invasione focale delle fibre muscolari Le cellule infiammatorie invadono una regione focale della fibra muscolare (Freccia). Altre regioni della fibra muscolare appaiono intatte. Alcune cellule che invadono la fibra muscolare sono cellule T CD8+.  Occasionali cellule sono macrofagi e colorano alla fosfatasi acida.
Colorazione CD4	Colorazione CD3

fosfatasi acida	fosfatasi acida
Le cellule intorno al vaso (Sinistra) sono per lo più Cellule T (Incolori) Le cellule vicino e all'interno delle fibre muscolari (Destra) contengono più macrofagi (Colorati di rosso)

Colorazione VvG

Tipi di cellule mononucleari   CD4 e cellule CD8     Presenti nei focolai endomisiali     Cellule CD8: Principalmente nel focolaio cellulare endomisiale     Cellule CD4       Sparse: Nell'endomisio fra le fibre muscolari       CD4+CD28 (Nulli) Cellule T: Focolaio cellulare endomisiale; Proinfiammatorio e citotossico     Grandi linfociti granulari (LGL; CD3+, CD8+, CD57+, CD244+, CD28-, Kv1.3+)     Repertorio del recettore delle cellule T (TCR) Vβ: Ristretto (Espansioni clonali); Simile ai cambiamenti visti nel sangue   Cellule istiocitiche     Sparpagliate: Nell'endomisio     Ammassi: Nelle regioni endomisiali di invasione focale delle fibre muscolari da cellule   Cellule B: NON presenti nei focolai cellulari

CD4 Cellule CD4: Presente nei focolai e sparse nell'endomisio

CD8 Cellule CD8: Più nei focolai che in altre regioni endomisiali

IBM: Vacuoli (O inclusioni)

Colorazione rosso Congo

Colorazione rosso Congo

Colorazione rosso Congo

Colorazione rosso Congo

• Fibre muscolari con numerosi vacuoli cerchiati (Freccia)
• I vacuoli contengono
  • Rosso Congo: Materiale granulare blu amorfo (Sopra)
  • Tricromia di Gomori: Materiale colorato di rosso nelle fibre muscolari ed intorno ai vacuoli
  • VvG: Materiale colorato di grigio
• Nuclei: Alcuni sono vicini ai vacuoli o ingranditi
• Amiloide in alcuni vacuoli
  • Visualizzato con luce polarizzata (Sopra a sinistra (Rosso) e sotto)
  • Piccoli focolai di amiloide colorati di rosso (Freccia) sono nei, o intorno ai vacuoli
• Alcune fibre muscolari contengono anche
  • Corpi citoplasmatici o inclusioni
• Diagnosi differenziale: Vacuoli
  • Miosite con inclusione di corpi
  • Miopatia distale (HIBM)
  • Distrofia muscolare oculofaringea

Colorazione tricromica di Gomori

IBM: Vacuoli   Uno, o numerosi, in una fibra muscolare   Forme: Irregolari   Alcuni contengono materiale di colorazione rossa

Colorazione tricromica di Gomori

Colorazione tricromica di Gomori

Colorazione tricromica di Gomori Vacuoli e corpi citoplasmatici

Colorazione tricromica di Gomori

Colorazione tricromica di Gomori

Colorazione tricromica di Gomori

Più vacuoli Un'altra fibra muscolare con vacuoli (Sinistra; Colorazione rosso Congo) Vacuoli in 2 fibre muscolari (Destra; Colorazione blu di toluidina ) I vacuoli possono essere in fibre grandi o sottili I vacuoli possono contenere detriti autofagici, o filamenti 15 ÷ 18 nm

• Fibra muscolare con grande vacuolo (Sinistra)
• Birifrangenza: Materiale rosso-verde nel vacuolo (Medio e destra)

blu alciano/Nucleare fast rosso

IBM: Aggregati

• Posizione
  • Più facilmente visti nel citoplasma
  • Una minoranza si verifica vicino ai nuclei o ai vacuoli
• Istochimica: Colorazione con AMPDA, H&E e tricromia di Gomori
• Contenuto
  • Componenti più comuni: SMI 31; TDP 43; LC3; Cristallina αB
  • Componenti diversi possono trovarsi da soli o associati ad altri componenti
  • Nessuna è molto sensibile per lo spettro dei disturbi simili alla IBM
  • Aggregati SMI 31: Potrebbero essere i più specifici per la IBM
  • Emerina non è presente negli aggregati o nei vacuoli

Aggregati: Istochimica

Aggregati citoplasmatici   Aspetto ialino scuro ed eosinofilo (Freccia)		Aggregato citoplasmatico   Grandi   Vicino a vacuoli irregolari
Colorazione H&E	Colorazione H&E	Colorazione VvG

Colorazione tricromica di Gomori

Colorazione tricromica di Gomori

Aggregati AMPDA   Presenti nel materiale aggregato nel citoplasma delle fibre muscolari   Alcun, ma non la maggior parte, del materiale aggregato circonda i vacuoli
Colorazione AMPDA	Colorazione AMPDA

Colorazione SMI 31 + rosso Congo

Rosso Congo + fluorescenza con filtro rosso Texas

IBM (Alto a sinistra; In basso): Colorazione SMI 31 in numerosi modelli Aggregati nel citoplasma delle fibre muscolari senza vacuoli Occasionali piccoli aggregati sparse intorno al bordo di alcuni vacuoli Alcuni aggregati vicino ai nuclei Aumento diffuso nel citoplasma di alcune fibre muscolari IBM (Destra): Nessuna fluorescenza per amiloide di vacuoli o aggregati nelle fibre muscolari Aggregati SMI 31 di solito non sono presenti nelle biopsie PM-Mito

Colorazione SMI 31 + rosso Congo

Colorazione SMI 31 + rosso Congo

Colorazione SMI 31 + rosso Congo

Colorazione SMI 31 in alcuni nuclei Colorazione SMI 31 + rosso Congo

Cristallina αB IBM (Sinistra): Ammassi di colorazione cristallina αB nelle fibre muscolari Normale (Destra): Nessuna colorazione focale delle fibre muscolari

Coniugati ubiquitina: IBM Colorazione scura focale La colorazione può essere presente intorno al bordo dei vacuoli (Freccia) Gli aggregati si trovano anche in altre regioni delle fibre muscolari Aumento della colorazione in gran parte del citoplasma (A destra)

Proteine contenenti valosina (VCP): IBM Colorazione scura focale Gli aggregati sono per lo più piccoli e sparsi tra le fibre muscolari Alcune fibre, soprattutto piccole, possono avere una maggiore colorazione citoplasmatica Occasionali vacuoli hanno una qualche colorazione VCP

Colorazione rosso Congo + amiloide β	Rosso Congo + fluorescenza
β-Amiloide: IBM Piccole regioni focali di colorazione scura (Sinistra) Gli aggregati sono per lo più piccoli e sparsi fra le fibre muscolari Alcune fibre, soprattutto piccole, possono avere una maggiore colorazione citoplasmatica Le regioni di amiloide β non mostrano fluorescenza alla colorazione rosso Congo (Destra)

TDP 43

Rosso Congo + TDP43

TDP 43: IBM Aggregati Piccole regioni focali di colorazione scura (Sinistra; Sopra) Gli aggregati sono per lo più piccoli e sparsi fra le fibre muscolari Grandi aggregati citoplasmatici TDP 43 (Destra; Sopra) Cellule infiammatorie (Sotto): Colorazione TDP 43 di cellule infiammatorie nel Endomisio Regioni di invasione focale delle fibre muscolari Gli aggregati TDP 43 non sono presenti nelle biopsie PM-Mito

Rosso Congo + TDP43

CD4 (Verde) + TDP43 (Rosso) TDP 43: Aggregati e cellule infiammatorie nella IBM Colorazione TDP 43 Aggregati focali nelle fibre muscolari (Rosso) Cellule infiammatorie: Sovrapposizione con CD4 (Giallo) Colorazione CD4 anche nelle cellule endomisiali sparse senza TDP 43 (Verde)

SMI 31 (Verde) + TDP43 (Rosso) TDP 43: Aggregati e colorazione citoplasmatica con varia relazione alla colorazione SMI 31 Colorazione TDP 43 Aggregati focali nelle fibre muscolari: Con sovrapposizione (Giallo) e senza (Rosso) di SMI 31 SMI 31 colora anche  Citoplasma in alcune fibre senza TDP 43 (Verde) Bordo del nucleo interno (Verde; Freccia) associata alla colorazione TDP 43 vicina (Rosso)

Colorazione p62

Colorazione p62

Colorazione LC3

Colorazione LC3

Colorazione LC3

• Regioni focali di colorazione scura di varie forme (Sinistra)
  • Gli aggregati sono citoplasmatici, piccoli o grandi e hanno forme varie
• Gli aggregati LC3 sono anche presenti nelle biopsie PM-Mito (Destra), a differenza di SMI 31 o TDP 43

Rosso Congo + Colorazione LC3

Colorazione desmina

Colorazione desmina

Da: R Schmidt

Da: R Schmidt

Da: R Schmidt

Da: R Schmidt

Espressione MHC 1

Normale

IBM

• Normale (Sinistra)
  • Colorazione dei capillari ma non delle fibre muscolari
• IBM (Destra e sotto
  • Sovraregolazione all'interno, e sulla superficie delle fibre muscolari.
  • MHC-1 è presente anche sulle cellule infiammatorie, alcune fibre muscolari invadenti focalmente (Freccia)
  • Le fibre immature e più piccole possono esprimere anche MHC Classe-1 sulla loro superficie e nel citoplasma

Colorazione MHC Classe I

Colorazione MHC Classe I

Colorazione MHC Classe I

• MHC-I espressione nelle fibre muscolari
• Miopatia infiammatoria con disfunzione mitocondriale (IM-Mito)

IM-VAMP: Patologia mionucleare

Colorazione H&E

Colorazione tricromica di Gomori

Colorazione tricromica di Gomori

Colorazione rosso Congo

Colorazione H&E

Colorazione H&E

Colorazione H&E

Colorazione H&E

Colorazione H&E

Citocromo ossidasi (COX): Alcuni pazienti hanno fibre muscolari sparse COX- Colorazione citocromo ossidasi

Colorazione COX

Colorazione SDH

Da: R Schmidt

Da: R Schmidt

Da: R Schmidt

Da: R Schmidt

Da: R Schmidt

Da: R Schmidt

Da: R Schmidt

Da: R Schmidt

IBM: Proliferazione capillare e ingrossamento

Colorazione VvG

Colorazione VvG

Colorazione Ulex

Colorazione Ulex

Da: R Schmidt

Da: R Schmidt

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