2007 Ricerca Award: $86,250

“Mitocondriali calcio signaling e organelle disfunzione in le malattie mitocondriali: molecolare determinants e regulatory meccanismi.”
Un importante topic in gli studi di cell biologia ha to do con how cellule rispondono to a changing sviluppare in order per mantenere costante certi fattori necessaria per loro survival. At lo stesso time, la vita spans di individual cellule sono determinata by geni che will ultimately cause apoptosis (programmed la morte cellulare). Of course, cellule possono anche die prematurely poiché di malattia. Biologists sono interessata in how questo differenti aspetti di a cell’s existence sono regulated. A chiave insight comes from the ruolo che ionic calcio plays come a segnale to activate specifica processi dentro le cellule. E' anche conosciuto che build-up di calcio all'interno mitocondri precedes the cambiamenti che risultato in la morte cellulare by apoptosis e anche premature morte dovuta a danneggiare by certi tossine.

Dr. Paolo Pinton e colleghi a the University di Ferrara sono conducente UMDF-finanziato ricerche to investigate calcio equilibrio in mitocondri. Questo importante fundamental ricerche progetto aumenterà nostro comprensione di how calcio funzioni come a mitocondriale regulatory molecule. Poiché cambiamenti in calcio concentrazione hanno been collegate to certi le malattie mitocondriali, it will anche aiuto to identificare cellulari malattia meccanismi associati con disturbi mitocondriali.

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2007 Ricerca Award: $157,450

“Correlazionegenotipo-fenotipo e Genetic Modifiers in Barth Sindrome.” Sindrome di Barth è a rare genetica disturbo che causa generalizzata debolezza muscolare, colpenti entrambe i muscoli del cuore e del musculoskeletal sistema. La malattia anche prevents normali funzione di a specifica popolazione di sistema immunitario cellule ed ha una alta rate di infante mortality. The effetti di Sindrome di Barth on vari organi nel corpo umano sono dovute a mitocondri difettosi, l'energia-che forniscono
organelli trovata nella maggioranza dei cellule. Muscoli e altre tessuti dipendono upon the pronta disponibilità di mitocondriale ATP in order to funzione normalmente. Barth’s pazienti sono thus a a significanti disadvantage poiché they cannot convert adeguata quantitativi di energia from loro cibo entro ATP per use by le loro cellule. Poiché ci sono solo alcune pazienti disponibili per ricerche a ogni time, è necessaria da usare animal modelli per detailed studio di questa malattia.

 In a UMDF-finanziato progetto, Dr. Ren e colleghi a New York University sono usando fruit flies come a ricerche model per gli studi di Sindrome di Barth. Discovery in questo insects di genetica modifiers che colpiscono la sindrome’s sviluppo will shed luce on its patologia e could anche point to potenziale terapie per altre disturbi mitocondriali.

2007 Ricerca Award: $98,340

“Il DNA mitocondriale sintesi e Krebs (tricarbossilico acido) ciclo: the succinil-CoA sintetasi.”
By ora, molte persone sono aware che il loro DNA contiene the genetica informazioni necessari per le cellule in loro corpo to funzione normalmente. DNA è attualmente a code che spells out the struttura di a cell’s proteine e la maggior parte di questa informazioni è housed inside le cellule nucleo. Un ulteriori livello di complessiity was added to the comprensione di funzione mitocondriale when it was scoperta che mitocondri anche contengono DNA. I mitocondri sono the primaria fonte di ATP, the alto-energia molecule usati by cellule trasportare out una varietà di attività. Come questa organelle è prodotto nella cell when the genetica instructions per its manufacture sono localizzate in due separate cell compartimenti rendono per a complesso story. It was recentemente scoperta che malattia mitocondriale in alcuni infanti è attualmente dovuta a DNA mitocondriale (mtDNA) deplezione, progressive loss del DNA normalmente presente in loro mitocondri. The effetti di questa deplezione sono widespread, impairing la funzione di molteplici organi tipo il il cervello, fegato, e cuore.

Dr. Saada e her colleghi a Hadassah - Hebrew University Medical Center sono conducente UMDF-finanziato ricerche usando cellule derived from pazienti con deplezione del mtDNA. Previous ricerche collegate a tipo di cervello malattia mitocondriale con deplezione del mtDNA dovuta a a mutazioni specifiche genetiche. Her goal è to capiscano the pathophysiology di questo processo e muovere all'indietro identificante
metodi per reversing it.

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2007 Ricerca Award: $100,000

“Determinazione del nucleare transcriptional risposte che colpiscono animal physiopathology upon danneggiate catena respiratoria funzione mitocondriale.”
Per over forty anni, biological ricercatori hanno usati the roundworm Caenorhabditis elegans come a model per comprensione the genetica controllo di sviluppo. Its size (a piccolo di più del a millimeter in length) e rapid crescita (meno than quattro giorni per raggiungere maturity) rendono it un ideal organismo per laboratorio indagini nella campi di genetica, molecolare biologia, e neuroBiologia. Like esseri umani, C. elegans relies upon mitocondri to supply la maggior parte di its ATP per energia-richiedente processi. Anche somiglianti to esseri umani, mutazioni specifiche in questa roundworm’s DNA hanno been collegate con disturbi mitocondriali.

Dr. Walter e her colleghi nella dipartimento di Molecular Biologia e Genetica a Cornell sono conducente UMDF-finanziato ricerche che è breaking nuovi ground in characterizing how cambiamenti in gene espressione in C. elegans risultato in anormale mitocondriale metabolismo energetico. come con esseri umani, danneggiate funzione mitocondriale può provocare in a diverse array di funzionale risultati e disabilità. E' thus expected che questa progetto will uncover sottostante processi che sono anche a work in human malattia mitocondriale.

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2007 Ricerca Award: $94,481

“L'aumentata biogenesi mitocondriale come terapia to mitocondriale miopatie.”
A grandi percentuale dell'energia che we derive from the cibo noi mangiamo è usati up by nostro muscoli scheletrici. Questi organi hanno una alta metabolici rate che richiede a costante supply di ATP, l'energia currency che we spend per i molti attività necessaria per vita. Most di questa ATP è composta disponibili by aerobic (ossigeno-richiedente) metabolismo in mitocondri, le quali sono presente in grandi numeri in i muscoli di normali persone. E' non sorprendersi, poi, che pazienti con vari disturbi mitocondriali spesso sperimentano grave debolezza muscolare e anche affaticamento facilmente. What possono essere fatti aumentare il numero di normali mitocondri in pazienti whose muscoli sono così starved per energia?

In a UMDF-finanziato progetto, Dr. Wenz e colleghi a the University di Miami sono determinazione whether mice con a defective mitocondriale enzima will migliora when they sono forniti con a gene che aumento il numero dei mitocondri in loro muscolo cellule. Questi mice, i quali erano sviluppato in her lab, hanno a progressive disturbo portando to grandemente danneggiate muscolo funzione. Investigations con questa animal model sperabilmente point all'indietro un efficace terapia. Questo è importante poiché del current scarcity di trattamenti per malattia mitocondriale in esseri umani.

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Brian H. Robinson, PhD
Hospital per Sick I bambini, Canada

2006 Ricerca Award: $125,000

"High throughput screening per mitocondriale enhancers"
The human cervello constantly richiede un quantitativo di energia che è far out di proporzione to its size. Ogni fattore che decremento metabolismo energetico nella cervello, tipo il compromissione nei mitocondri’s capacità per produrre ATP, would hanno grave consequences entrambe on cervello sviluppo e funzione. Farmaco trattamento di neurologiche disturbi è sempre a sfida poiché del sangue-cervello barrier, lo scopo di which è to protegge the neuroni, cervello funzionale cellule, from potenziale tossine nel sangue. Il problema con sviluppare efficace trattamenti per cervello disturbi è che molti farmaci which might prove efficace sono denied access entro neuroni by questa barrier. Development di un farmaco che would stimulate mitocondri per produrre ATP a a massimo rate e could anche con pieno successo cross entro il cervello per raggiungere neuroni possessing mitocondri difettosi è un ongoing sfida.

Dr. Brian Robinson e his colleghi a the Metabolism Ricerca Programme del Hospital per Sick I bambini in Toronto sono conducente UMDF-finanziato ricerche to identificare chemicals che can cross the sangue-cervello barrier per loro capacità aumentare produzione di ATP by mitocondri. They sono usando a cell-basato assay allowing rapid screening di una grande numero di farmaci che might enhance the sintesi di mitocondriale respiratori enzimi. Questo è importante poiché the classe di sostanze being studiata could readily cross entro il cervello to potenzialmente treat seri malattie neurologiche nei bambini.

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Thomas W. O’Brien, PhD
University di Florida

2006 Ricerca Award: $125,000

"Mitocondriali ribosomal proteine: candidate geni per malattia mitocondriale"
A cell’s DNA è importante poiché del informazioni it carries. Questo genetica code contiene the direzioni per manufacturing proteine nella cell. The sequenza di eventi che porta a the formation di questo proteine inizia con transcribing il DNA entro messenger RNA (mRNA). Important organelli chiamata ribosomes dirette the successivi translation del mRNA code entro proteine. Se mitocondri sono going di fornire adeguata quantitativi di energia, poi il loro ribosomes must funzione correttamente to dirette the continuati rimpiazzamento di ATP-producendo enzimi. Mentre prova suggerisce che incorrectly formato ribosomes può portare a certi le malattie mitocondriali, piccolo è conosciuta about loro componenti e how questo ribosomal proteine contribuiscono to the overall processo di translating mRNA entro enzimi necessari by dei mitocondri.

Dr. Thomas O’Brien e colleghi a the University di Florida sono conducente UMDF-finanziato ricerche to ulteriore nostro comprensione del funzionale significance di a numero di ribosomal proteine in mitocondri. Questo ricerche è importante poiché loro lab è specialmente interessata in identificante
proteine associati con specifica le malattie mitocondriali.

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Håkan Westerblad, MD, PhD
Karolinska Institute, Sweden

2006 Ricerca Award: $122,720

"Mechanisms di disfunzioni muscolari studiata in mouse modelli di mitocondriale miopatie"
E' ben conosciuto che cellule richiedono gli organelli chiamata mitocondri to funzione normalmente così come per mantenere a costante supply di energia. Quando un paziente’s mitocondri sono defective, organi needing grandi quantitativi di energia, tipo il skeletal muscolo, sono specialmente colpite. Poiché entrambe the mantenimento di sani muscoli e the regolazione di loro contraction sono così complesso, the relationships fra malattia mitocondriale e patologia muscolare sono anche probabile essere complesso. L'ottenimento a detailed picture di questo malattia meccanismi in esseri umani è molto difficile. Cosa è necessaria è a significa di linking specifica difetti mitocondriali con specifica aree di disfunzioni muscolari in isolato muscoli ottenuta from persone con conosciuto difetti mitocondriali.

Dr. Håkan Westerblad e colleghi a the dipartimento di Physiology e Pharmacology del Karolinska Institute hanno sviluppato animal modelli che permettono them to rispondere tali domande. Conducting UMDF-finanziato ricerche, they sono comparing vari aspetti di funzione in muscolo from normali mice e from mice con differenti tipi di difetti mitocondriali. They sono investigating regolazione di muscolo contraction, force generation by muscoli, e fattori che can porta a the morte di individual muscolo cellule. L'importanza di questa ricerche lies nella detailed informazioni che will be guadagnati about esattamente how mitocondri anomali cause disfunzioni muscolari. Once informazioni riguardanti specifica malattia meccanismi sia stato acquisiti, it should fornire insight entro promising trattamento strategie.

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Haya Lorberboum-Galski, PhD
Hebrew University di Jerusalem

2006 Ricerca Award: $115,000

"Enzymereplacement terapia: A novel approccio per trattamento una malattia mitocondriale-LAD carenza"
The molti differenti patologie mediche che sono placed sotto the categoria “malattia mitocondriale” hanno in comune the disruption di uno o più componenti dell'energia “machinery” nei mitocondri. Questo machinery è composta up di a numero di enzimi che sono crucial to the produzione dell'energia molecule ATP. Se persino uno di questo enzimi è defective o assenti, poi produzione di ATP può essere grandemente ridotta, con seri consequences per organi tipo il il cervello e skeletal muscolo che dipendono upon grandi quantitativi di ATP per normali sviluppo e attività. Lipoamide deidrogenasi (LAD) è un importante componente di tre complessi enzimatici in mitocondri e LAD carenza è un ereditate malattia che disrupts normali funzione mitocondriale.

Dr. Lorberboum-Galski e colleghi a the dipartimento di Cellular La biochimica e Human Genetica a Hebrew University sono conducente UMDF-finanziato ricerche to investigate la possibilità che enzima rimpiazzamento terapia possono essere usati di trattare LAD carenza. They sono sviluppare metodi per placing the normalmente funzionamento enzima entro cultured cellule della pazienti con una malattia mitocondriale e anche entro dei mitocondri di laboratorio mice che sono afflicted con la malattia. Questo è a promising approccio poiché ci sono attualmente no cure per malattia mitocondriale e tali ricerche could porta a terapie che would corretta its fundamental causa.

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Zaza Khuchua, PhD
Vanderbilt University Medical Center, Tennessee

2006 Ricerca Award: $110,000

"Animal modelli di human Sindrome di Barth, a mitocondriale cardiolipin disturbo"
Sindrome di Barth è a rare genetica disturbo che causa generalizzata debolezza muscolare, colpenti entrambe i muscoli del cuore e del musculoskeletal sistema. La malattia prevents normali funzione di a specifica popolazione di sistema immunitario cellule ed ha una alta rate di infante mortality. The similarity di effetti che la malattia ha on molto differenti organi nel corpo umano può essere spiegato by how it colpisconos mitocondri, energia-che forniscono
organelli trovata nella maggioranza dei cellule. Previous studi hanno shown che il muscolo mitocondri in Barth pazienti sono deficient in cardiolipin, a sostanza che è un l'essenziale componente del membrana mitocondriale interna. Production dell'energia necessaria per cell attività è danneggiate nella assenza di normali cardiolipin livelli.

Dr. Zaza Khuchua e colleghi a Vanderbilt University Medical Center hanno sviluppato promising animal modelli di human Sindrome di Barth. Using ricerche funds forniti by La United Malattie mitocondriali Foundation, they will studio a precedentemente sviluppato fish model di Sindrome di Barth e will complete sviluppo di a mouse model di lo stesso malattia. Questi sono significanti sviluppo poiché l'uso di animal modelli will permettono estese ricerche on la sindrome’s basilari patologia senza avere to rely upon human subjects.

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Stephane Chiron, PhD
University di California-San Diego

2006 Ricerca Award: $98,500

"Utilization di fission yeast come a model per mitocondriale morphology: un nuovo approccio to discover novel geni coinvolti in animal cellule"
The cellule che make up the corpo umano sono packed con organelli, complesso machinery responsabili per virtually tutti vita processi. Questi funzionale componenti sono dynamic e mobile, non the statici strutture spesso suggested by pictures in biologia textbooks. I mitocondri sono l'essenziale organelli responsabili per mantenendo normali energia livelli in cellule e previous ricerche ha shown che specifica trasporto sistemi sono dedicated to moving them dentro le cellule interior. Altri ricerche ha suggested che movimenti anormali e shaping dei mitocondri sono associati con certi muscolo e sistemi nervosi malattie in esseri umani. Detailed studi del internal sistemi responsabili per distributing e positioning mitocondri all'interno cellule could shed luce on malattia meccanismi comune to alcuni le malattie mitocondriali.

Dr. Stephane Chiron e colleghi a U.C.-San Diego sono conducente UMDF-finanziato ricerche seeking to ulteriore capiscano how mitocondriale movimenti è regulated. They sono usando a specie di yeast che ha lo stesso microtubule trasporto sistema per movimenti dei mitocondri come si trova in cellule umane. Such yeast cellule sono facilmente cultured e maintained nella lab e, poiché di loro similarities con cellule umane, possa produrre dati che è applicable to human malattia mitocondriale.

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Michael J. Palladino, PhD
University di Pittsburgh

2006 Ricerca Award: $98,457

"Developing terapie per malattia mitocondriale"
le malattie mitocondriali sono relativamente rare e un singolo clinician may encounter solo un piccolo numero di tali pazienti over a long periodo di time. Developing a profile del “tipica” paziente è problematici anche poiché ogni due persone con lo stesso disturbo may follow differenti courses e sperimentano segni e sintomi che differ in entrambe tipo e gravità. E' pertanto difficile raccogliere una grande numero di somiglianti pazienti con una malattia mitocondriale per sintomi clinici
ricerche in order per valutare the efficacia di promising trattamenti. Fruit flies hanno molti genetica caratteristiche in comune con esseri umani ed ho been usati per decadi to uncover aspetti di human malattia. Using modern biotechnology per produrre fruit flies con specifica genetica anomalies che lead una malattia mitocondriale sarebbe molto di aiuto in identificante
sottostante malattia meccanismi.

Dr. Michael Palladino e his colleghi a the University di Pittsburgh sono usando fruit flies con mutated mitocondri da misurare the efficacia di trattamenti per malattie che cause progressive deterioramento del nervoso e muscolare sistemi. The disfunzione mitocondriale in questo animali causa disturbi dei movimenti e decremento loro vita spans. L'importanza di questa UMDF-finanziato ricerche è che it will permettono ampia-spread screening da determinare l'efficacia di specifica farmaco terapie in genetically somiglianti popolaziones con una malattia mitocondriale.

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Doron Rapaport, PhD
University di Tuebingen, Germania

2006 Ricerca Award: $98,000

"Defective biogenesi di mitocondriale beta-barrel proteine come a cause per Mohr-Tranebjaerg sindrome"
I mitocondri sono complesso cell organelli whose manufacture è diretti by il DNA code contenuto in geni di entrambe the nucleo e nei mitocondri stessi. Poiché la maggioranza di mitocondriale componenti sono codificati per nel DNA nucleare, loro assemblaggio implica the trasporto di proteine from the interior del cell entro dei mitocondri. Anything che interrupts questa complicata sequenza di eventi ha the potenziale to impair funzione mitocondriale, portando to danneggiate mitocondriale metabolismo energetico. The consequences di tali compromissione possono essere vista in Mohr-Tranebjaerg sindrome (MTS), a disturbo del sistemi nervosi che risultati nella sviluppo di sordità, cecità, ritardo mentale e malfunzionanti movimenti.

Doron Rapaport e his colleghi a the University di Tuebingen sono conducente UMDF-finanziato ricerche to investigate the collegamento fra a mutazioni associati con MTS e the inserzione di nucleare-codificati proteine entro the mitocondriale membrane. Questo ricerche è importante poiché it will fornire insights entro the normali assemblaggio dei mitocondri, come pure entro the patologia di a complesso malattia mitocondriale.

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Vishal Gohil, PhD
Massachusetts Generale Hospital

2006 Ricerca Award: $88,850

"Molecular signatures di disturbi mitocondriali"
It non dovrebbero essere sorprendersi to learn che nostro muscoli use up una grande percentuale dell'energia we derive from nostro cibo. Muscoli cellule hanno tali una alta metabolici rate che che essi burn a significanti numero di calorie persino when we sono asleep. E' the job dei mitocondri in questo muscolo cellule per fare energia disponibili sotto forma di ATP on a affidabile basis. ATP è the currency che è “spent” per energia-richiedente attività nel corpo umano e pertanto mitocondri sono presente in grandi numeri in normali muscolo cellule. Viceversa, when pazienti hanno widespread energia disfunzione associati con mitocondri anomali, i muscoli sono specialmente vulnerabili.

Dr. Vishal Gohil e colleghi a the MGH Center per Human Genetic Ricerca sono conducente UMDF-finanziato ricerche to investigate gli effetti di malfunctioning mitocondri on mammalian muscolo funzione. They sono sviluppare ricerche modelli per about una dozzina differenti human le malattie mitocondriali by interferenti con the espressione di DNA in a mouse muscolo cell line. Questo approccio è importante poiché it will permettono comprehensive laboratorio studio di a numero di le malattie mitocondriali e loro associati difetti. Their segni should fornire insight entro appropriate trattamenti per malattia mitocondriale in esseri umani.

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John Gordon Lindsay, PhD
University di Glasgow, Scotland

2006 Ricerca Award: $43,494

"Enzymatic, assemblaggio e genetica studi sulla human piruvato deidrogenasi multi-enzima complesso"
The machinery inside vivente cellule è molto complesso e comprende una varietà di enzimi che regulate the rates a which chimiche reazioni avvengono. Le reazioni che take place all'interno mitocondri sono specialmente importante poiché they sono crucial to mantenendo normali livelli dell'energia molecule ATP. Il processo whereby the chimiche energia in glucosio è ultimately trasferito to ATP inizia nella citosol all'esterno nei mitocondri e risultati nella formation di un intermediate molecule chiamata piruvato. Mentre a relativamente piccoli quantitativo di ATP diventa disponibili durante the breakdown di a glucosio molecule entro due pyruvates, ottenere the massimo quantitativo di energia disponibili from glucosio richiede che the pyruvates enter dei mitocondri per ulteriore processing. Una volta inside, the piruvato molecole sottoporsi a chimiche reazione che è catalizzata by piruvato deidrogenasi complesso (PDC), un importante mitocondriale enzima.

Dr. Lindsay e his colleghi a the Institute di Biomedical e Life Sciences del University di Glasgow sono conducente UMDF-finanziato ricerche usando modificata batteri che contengono mutated forme di PDC in order da determinare how cambiamenti nella complesso’s funzione può provocare in malattia mitocondriale. Se the enzima è defective, poi numerosi altre reazioni che follow the uno catalizzata by PDC will non avvengono e produzione mitocondriale di ATP will be danneggiate. Questo ricerche è importante poiché PDC mutazioni sono sospetta in una grande numero di disturbi metabolici in esseri umani.

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Patrick F. Chinnery, PhD
University di Newcaslte upon Tyne, UK

2005 Ricerca Award: $162,878

"The popolazione prevalenza di ten mutazioni del mtDNA"
Ogni di us depends upon nostro own mitocondri to derive energia, sotto forma di ATP, from the cibo che noi mangiamo. Poiché ATP ha essere readily disponibili per use by nostro cellule the mitocondriale enzima sistemi responsabili per its produzione sono constantly lavorando. Sfortunatamente, questa complicata machinery can malfunzione, qualche volta poiché the mitocondriale complessi enzimatici were improperly assembled. What specificamente goes wrong con dei mitocondri to cause questa in pazienti con una malattia mitocondriale? Sappiamo che the complessi enzimatici nei mitocondri sono manufactured by a seguito the direzioni contenuto in il codice genetico sotto forma di DNA. Most di questa DNA è presente nel nucleo, ma alcuni è attualmente inside dei mitocondri stessi. Uno impossibile cause di mitocondriale malfunzione è che the DNA mitocondriale (mtDNA) contiene a mutated faulty genetica code. Ma how comune sono questo mutazioni nella popolazione generale?

Professor Patrick F. Chinnery e his team a the University di Newcastle Upon Tyne nella U.K., sono conducente UMDF-finanziato ricerche da determinare la prevalenza di mutazioni in mtDNA nella popolazione generale. They sono comparing questo segni con il numero di mutazioni identificate in mitocondri from persone vivente in lo stesso region che sono colpite con una malattia mitocondriale. E' sospetta che mutazioni del mtDNA sono più comune than è attualmente understood. Dr. Chinnery’s studio will lay the groundwork per sviluppare a più accurate esaminazione on loro incidenza nella popolazione a grandi.

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Michael Frohman, MD PhD
Stony Brook University, New York

2005 Ricerca Award: $141,027 

"MitoPLD, a novel enzimatiche regulator di mitocondriale morphology e fusion"
I mitocondri sono complicata strutture che, in alcuni modi, sono like miniature cellule all'interno a cell. Diversamente ogni altre cell organelli, mitocondri contengono il loro DNA, which è usati, associato con DNA nel nucleo, to dirette the manufacture e mantenimento del loro enzima sistemi. E' the mitocondriale enzimi che oversee a complesso set di reazioni which transfer energia from the cibo noi mangiamo to the ampiamente usati energia molecule conosciuta come ATP. Sebbene they sono tipicamente depicted in biologia textbooks come reni-bean shaped strutture, mitocondri can merge o fuse con ogni altre per formare molto più a lungo, complesso organelli. Previous studi hanno shown che patologie which favor mitocondriale fusion sono necessaria per them trasportare out metabolismo energetico a normali livelli. I fattori che blocco fusion dei mitocondri porta a fragmentation di gli organelli e impair loro attività. Fusion apparently helps per mantenere alcuni defective mitocondri funzionale by che forniscono
the corretta DNA genetica code per enzima sintesi.

Dr. Michael Frohman e his team a Stony Brook University in New York sono conducente UMDF-finanziato ricerche che will add to nostro comprensione di perché the fusion dei mitocondri è così crucial to loro normali operation. They hanno scoperta un nuovo gene, chiamata MitoPLD, which regulates mitocondriale fusion e sono determinazione how the gene works. Questo è importante poiché defective fusion dei mitocondri è collegate to specifica le malattie mitocondriali del sistemi nervosi, e forse come pure those di altre corpo sistemi.

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Elena Rugarli, MD
Telethon Institute di Genetica e Medicine, Italia

2005 Ricerca Award: $126,500 

"The Mechanism di Mitocondriali Disfunzione in Paraplegin-Carente Mice."
It ha long been riconosciuto che the corpo’s cellule sono dipendente sui mitocondri per reazioni che fornire molto dell'energia they need to sopravvivere. I mitocondri sono estremamente complesso organelli con numerosi interagenti componenti. Paramount fra questo sono the enzimi che keep l'energia-producendo reazioni flowing rapidamente e efficientemente. Just come con the parti di a human-made macchina, improperly manufactured proteine can negativamente impatto produzione di energia by mitocondri.

Dr. Elena Rugarli e her team a Nazionale Neurological Institute in Milan, Italia, sono conducente a UMDF-finanziato studio di un enzima (paraplegin) che normalmente removes defective mitocondriale proteine prima they can hamper metabolismo energetico. She è usando paraplegin-deficient mice come a model to investigate the human condizione conosciuta come ereditaria spastic paraplegia, characterizing the ruolo che anormale mitocondriale proteine sintesi plays in questa neurodegenerative malattia. Gaining un comprensione del normali funzioni di paraplegin in mitocondri e the specifica consequences di its loss è a necessaria passo all'indietro sviluppare efficace trattamenti per questa incurabili malattia.

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Mair Churchill, PhD
University di Colorado Health Sciences Center

2005 Ricerca Award: $116,133

"Molecular Basis di Mitocondriali Gene Regulation"
Molte di us hanno un comprensione del significance del codice genetico e how it contiene the direzioni, sotto forma di DNA, per facendo le cellule del corpo umano. il DNA code è "transcribed" entro a correlati molecule conosciuta come messenger RNA, which è poi "translated" entro the proteine che make up gli organelli. Questi organelli sono the funzionale units del cell e loro amino acido strutture can ultimately be traced back to il DNA genetica code. Se you’ve looked attraverso a microscope in a biologia course to vedi the nucleo di a cell, you possono avere been detto che questo è dove il DNA risiedono. E' vero che the instructions per manufacturing le cellule organelli sono essere trovata nel nucleo. C'è una organelle, comunque, per i quali questo è solo parzialmente corretta. I mitocondri, the primaria sites di metabolismo energetico in le cellule, attualmente contengono alcuni del DNA che è necessaria per il loro formation. Il processo whereby il DNA conservato in entrambe the nucleo e dei mitocondri sono usati per fare mitocondriale proteine è estremamente complesso.

Dr. Mair Churchill e her team a the University di Colorado Health Sciences Center sono conducente UMDF-finanziato ricerche to migliore capiscano the transcription di DNA mitocondriale (mtDNA) entro messenger RNA. Questo processo di sempre "rewriting" il DNA code entro un RNA code prima è usati to rendono proteine assures che the original message rimane unchanged. Transcription è a complicata procedure che è sotto the controllo di specifica regulatory molecole conosciuta come transcription fattori. I mitocondri hanno il loro set di questo per assicurarsi che mtDNA è appropriatamente transcribed entro messenger RNA. Dr. Mair è usando esame ai raggi X crystallography metodi da determinare the esatta molecolare strutture di questo mitocondriale transcription fattori. Being in grado to accuratamente describe loro struttura will fornire insight entro how they operate. Questo will, in turn, anche migliora nostro comprensione di le malattie mitocondriali che sono causati by anormale transcription fattore attività.

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Linda Spremulli, PhD
University di North Carolina, Chapel Hill

2005 Ricerca Award: $110,980 

"Biochemical e strutturali studi sulla malattia mitocondriale mutazioni in methionyl-tRNA."
By ora, molte persone sono aware che il loro DNA contiene the genetica informazioni necessaria per le cellule in loro corpo to funzione normalmente. il DNA è attualmente a code che spells out the struttura di le cellule’ proteine e la maggior parte di è housed inside the nucleo. I mitocondri sono the primaria fonte di ATP, the alto-energia molecule usati by cellule trasportare out una varietà di attività. Un ulteriori livello di complessiity was added to the comprensione di funzione mitocondriale when it was scoperta che mitocondri anche contengono DNA. Come questa organelle è prodotto when the genetica instructions per its manufacture sono localizzate in due separate cell compartimenti rendono per a complesso story. il DNA code è "transcribed" entro a correlati molecule conosciuta come messenger RNA, which è poi "translated" entro the proteine che make up gli organelli. Translation implica the delivery di specifica amino acidi to the messenger RNA template così che the corretta proteine possono essere manufactured. E' the job del transfer RNAs (tRNA) to deliver the amino acidi dato che questi sono necessari. Poiché mitocondriale tRNA è composta from the geni nel DNA mitocondriale, mutazioni in those geni possono essere ereditate. Such ereditate mutazioni può provocare in debilitante, e qualche volta fatale malattia mitocondriale.

Dr. Linda Spremulli e her team a the University di North Carolina, Chapel Hill, will investigate mutazioni che cause "mis-folding" di a mitocondriale transfer RNA che è collegate to specifica difetti nella funzione dei mitocondri. Se a specifica tRNA è incapace to funzione appropriatamente, poi proteine sintesi will be compromessa. Questo ricerche will fornire fundamental insights entro how a malfunctioning transfer RNA originating inside mitocondri può causare deficit in produzione mitocondriale di energia.

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Richard H. Haas, MB, BChir
University di California, San Diego

2005 Ricerca Award: $109,991

"Diagnostic Utility di DHPLC in malattia mitocondriale"
Alcuni pazienti con una malattia mitocondriale soffrono attraverso numerosi misdiagnosi prima finally learning del vero cause di loro malessere. Questo non è sorprendersi poiché affaticamento, muscolo-debolezza, gastrointestinale sconvolti e altri sintomi causante from danneggiate funzione mitocondriale could anche sono di origine a numero di altre malattie. Mentre a ridotta capacità di fornire a costante flow di energia to le cellule sotto forma di ATP è the comune sottostante patologia di mitocondriale malesseri, questa basilari difetto can manifest in se stesso in una varietà di modi. Dato che efficace medica practice implica achieving un accurate differentiial diagnosi, being in grado to sia identificare o rule out malattia mitocondriale attraverso a semplice, straightforward esame sarebbe immensely di aiuto.

Dr. Richard H. Haas e his team a the University di California, San Diego, sono conducente UMDF-finanziato ricerche che will esaminazione the potenziale di uno tali esame. They sono usando sangue e saliva campioni from pazienti per sviluppare semplice, più affidabile metodi per rilevazione mutazioni del DNA mitocondriale che possono portare a malattia. The lungo termine goal di questa ricerche è per sviluppare standard procedure per rapid screening e diagnosi della malattia mitocondriale.

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Luca Scorrano, MD, PhD
Dulbecco-Telethon Institute, Italia

2005 Ricerca Award: $94,000 

"Role di mitofusin-2, a mitocondri-shaping proteine mutated in Charcot-Marie-Tooth IIa, in controlling funzione mitocondriale e apoptosis."
A tipica cell contiene otto o così differenti kinds di organelli con specifica funzioni che contribuiscono to its crescita e mantenimento. I mitocondri sono gli organelli responsabili per che forniscono
energia per i molti cose che a cell must do to sopravvivere. They deve essere presente in sufficiente quantities a tutti times e possono essere sintetizzata inside the cell come necessaria. Instead di being made from scratch, nuovi mitocondri sviluppano from pre-esistenti ones, con costante replenishing del necessaria proteine come diretti by DNA in entrambe the nuclei e nei mitocondri stessi. Interessantemente, a ogni point in time variabile numeri dei mitocondri may fuse insieme per formare elongated strutture, o più a lungo strutture may fragment entro the smaller bean-shaped strutture spesso depicted in biologia textbooks. Previous studi hanno dimostrarono che la capacità to fuse è importante to mantenendo normali funzione mitocondriale e che fusion è a altamente regulated attività.

Dr. Luca Scorrano e his ricerche team a the Venetian Institute di Molecular Medicine in Italia sono studying anormalità in mitocondriale shape e funzione che sono di origine a mutated fusion-regulator chiamata mitofusin 2. Questo proteine è importante nella mantenimento di mitocondriale shape e a difetto in è associati con Charcot-Marie-Tooth IIa disturbo, a tipo di muscolare dystrophy. L'importanza di questa ricerche lies nella insights che will be guadagnati entro the ruolo di mitofusin 2 in mantenendo normali mitocondri e how malattia risultati from its mutated forma.

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Jan-Willem Taanman, PhD
University College London, UK

2005 Ricerca Award: $86,455 

"The assemblaggio pathway di human citocromo-c ossidasi studiata con RNA interference"
Adenosina trifosfato (ATP) è l'energia fonte usati by the corpo umano per tutti di its vita processi. It took numerosi decadi durante il primo metà del 20th century to figure out how the potenziale energia in cibo è attentamente transformed to ATP per l'uso di individual cellule. Part del sfida had to do con comprensione the complessiities del mitocondriale enzimi e the contributions che ogni rendono to the overall energia-transformation processo. The cytochromes, vital componenti di questa mitocondriale respiratori enzima sistema, were primo identificate nella 1920’s ma how they sono manufactured inside dei mitocondri ha still non been pienamente ha lavorato out.

Dr. Jan-Willem Taanman e his team a the University College di London, U.K. sono conducente UMDF-finanziato ricerche caratterizzare in la più grande detail the assemblaggio pathway di citocromo-c ossidasi, un importante enzima coinvolti in mitocondriale la sintesi dell'ATP. Questo ricerche will porta a detailed fundamental informazioni riguardanti how a crucial mitocondriale enzima è assembled e fornire insight entro le malattie mitocondriali che sono di origine its malfunzione.

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Tal Mia Lewin, PhD
University di North Carolina, Chapel Hill

2005 Ricerca Award: $70,525

"Barth Sindrome: A malattia mitocondriale con Insights entro Cardiolipin La sintesi"
Sindrome di Barth è a rare genetica disturbo che causa generalizzata debolezza muscolare, colpenti entrambe il muscolo del cuore e del musculoskeletal sistema. E' a grave malattia che anche ha a negative impatto su una specifica popolazione di sistema immunitario cellule. Previous studi hanno shown che il muscolo mitocondri in Barth pazienti sono deficient in cardiolipin, a sostanza che è un l'essenziale componente del membrana mitocondriale interna. Production del ATP necessaria per cell attività è compromessa nella assenza di normali cardiolipin livelli.

Dr. Tal Mia Lewin e her team a the University di North Carolina, Chapel Hill sono conducente UMDF-finanziato ricerche to investigate the ruolo played by a defective enzima in Sindrome di Barth che normalmente regulates the sintesi di cardiolipin. They sono usando culture cellulari to identificare the detailed passi portando to the manufacture di questa importante molecule. Investigating the fundamental patologia di questa fatale malattia mitocondriale can set the stage per sviluppo di efficace trattamenti. Sebbene Barth’s è a rare malattia, questa ricerche should fornire insight entro la malattia meccanismi di altre disturbi mitocondriali come ben.

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David C. Chan, MD, PhD
California Institute di Technology

2004 Ricerca Award: $128,000

"Capire the ruolo di mitocondriale fusion in mitocondriale miopatie"
Dr. Chan’s lab will investigate the formation di cell organelli chiamata mitocondri che sono responsabili per produzione di energia in cellule umane. Human cellule contengono numerosi kinds di organelli, ogni di which ha specifica jobs. I mitocondri sono specialmente complesso macchine made from una varietà di proteine. The genetica code per the manufacture della maggior parte di questo proteine risiedono nel DNA del cell’s nucleo. I mitocondri sono unico fra organelli, comunque, poiché the nucleo does non contengono tutti del genetica informazioni necessaria per fare them. Alcuni di questa informazioni risiedono nei mitocondri’s own DNA.

Dr. Chan’s lab will breed lab mice che sono stati sottoposti tessuto-specifica deactivation di fattori necessaria per mitocondriale fusion e will studio gli effetti che questa ha on skeletal e cardiaca miopatie. Instead di being made from scratch, nuovi mitocondri sempre sviluppano from pre-esistenti ones, con costante replenishing del necessaria proteine come diretti by entrambe il DNA nucleare e DNA mitocondriale. Interessantemente, a ogni point in time variabile numeri dei mitocondri may fuse insieme per formare elongated strutture, o più a lungo strutture may fragment entro the smaller bean-shaped strutture spesso depicted in biologia textbooks. The rate a which questo eventi, division e fusion, avvengono è sotto the controllo di a specifica gruppo di enzimi chiamata GTPases che risiedere in mitocondri. Alcuni le malattie mitocondriali sono causati by mtDNA difettoso e fusion may attualmente protegge dei mitocondri da una seguito the incorretta code di mtDNA difettoso.

Dr. Chan piani to investigate the ruolo di tre GTPases necessari per the fusion di mammalian mitocondri. Previous ricerche ha shown che mouse embryos lacking questo will die early in loro sviluppo. He will produce lab mice che sono stati sottoposti deactivation del GTPases necessaria per mitocondriale fusion, ma solo in loro skeletal muscolo e cuore muscolo. Poiché human le malattie mitocondriali spesso colpiscono funzione di questo due tipi di muscolo, questa ricerche will fornire insight entro the ruolo che fusion dei mitocondri plays in progressione della malattia.

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Miriam H. Meisler, PhD
University di Michigan

2004 Ricerca Award: $108,305

"The nucleare-codificati gene OMI e malattia mitocondriale"
Dr. Meisler sia stato conducente ricerche con mice che posseggono a mutazioni causante anormale funzione mitocondriale. Cells contengono numerosi kinds di macchine chiamata organelli, ogni di which ha specifica funzioni. The organelli sotto studio in Dr. Meisler’s lab sono dei mitocondri, specialmente complesso cell organelli che sono responsabili per produzione di energia. The mutated mouse gene è chiamata OMI e it causa the colpite mice per sviluppare a neuromuscolari malattia che risultati in gravemente uncoordinated movimenti e deterioramento di muscoli. Ci sono a numero di malattie che cause degenerazione del sistemi nervosi e i muscoli che it controls. The cambiamenti con esperienza by the mice con the mutated OMI gene sono a dirette risultato del incapacità di loro mitocondri anomali di fornire adeguata energia.

Building upon her sperimentano con questa mouse malattia model, Dr. Meisler ha designato uno studio nei quali she will screen 300 pazienti con ereditate malattia mitocondriale per OMI mutazioni somiglianti to those trovata in mice. Mutated DNA sequences che avvengono in la pazienti con una malattia mitocondriale, ma non in sani controls, will be esaminati per loro coinvolgimento nella sviluppo di mouse neurodegenerative malattia. Questo will be accomplished by microinjection del candidate DNA sequences entro fecondato eggs che would normalmente sviluppano entro mice con the fatale malattia.

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Volkmar Weissig,
Northeastern University, Dept. di Pharmaceutical Sciences

2004 Ricerca Award: $99,360

"Development di a metodo per transforming mitocondri in vivente mammalian cellule con exogenous DNA"
Dr. Weissig’s ricerche gruppo è interessata in sviluppare a significa di replacing defective DNA sequences in mitocondri con the corretta sequences che sono necessari per normali funzione. I mitocondri sono complesso energia-producendo cell organelli che sono made from una varietà di proteine. The genetica code per the manufacture della maggior parte di questo proteine risiedono nel DNA del cell’s nucleo. I mitocondri sono unico fra organelli in che the nucleo does non contengono tutti del genetica informazioni necessaria per fare them. Alcuni di questa informazioni risiedono nei mitocondri’s own DNA. Se a difetto è presente nella DNA mitocondriale (mtDNA), poi it will keep dei mitocondri from facendo the normali proteine necessaria per produzione di energia. Molte le malattie mitocondriali dovuta a mtDNA difetti sviluppano entro seri, ultimately fatale neuromuscolari disturbi. Gene terapia come un approccio to trattamento di queste malattie holds great promise.

Dr. Weissig piani per sviluppare e perfetto a mechanism per transporting normali DNA attraverso the interior di cellule nei mitocondri, con successivi mitocondriale uptake del DNA. ricercatori sono anche sviluppare gene terapia approcci to il trattamento di malattie tipo il muscolare dystrophy. Questo è più straightforward than trattamento della malattia mitocondriale poiché è easier to insert the corretta DNA sequenza entro the nucleo di cell. Extra sfida sono associati con inserting the corretta DNA sequenza entro mitocondri. Development di a affidabile metodo per inserzione di DNA entro mitocondri sarebbe a significanti passo in trattamento di spesso fatale le malattie mitocondriali.

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Vamsi K. Mootha
Broad Institute, Massachusetts Institute di Technology

2004 Ricerca Award: $90,200

"Genomic Approaches to Human Citocromo c Ossidasi carenza"
Dr. Mootha’s ricerche team identificheranno geni che code per fattori responsabili per directing the sintesi di un importante componente del mitocondrio. I mitocondri sono energia-producendo organelli contenuto nella maggioranza dei cellule umane. They posseggono a serie di molecole che sono chiamata collectively la catena respiratoria. The catena respiratoria è the cellulari site dove most dell'energia è derived from cibi che noi mangiamo to sintetizza l'energia-ricca molecule ATP. La complessa conosciuta come "citocromo c ossidasi" è un importante componente del catena respiratoria. vari fattori di assemblaggio sono necessari to dirette the manufacture di nuovi citocromo ossidasi complessi nei mitocondri.

ricercatori hanno identificate cinque human assemblaggio fattore mutazioni che can porta a abnormally funzionamento citocromo c ossidasi e diminuita produzione di ATP by dei mitocondri. Dr. Mootha ha riconosciuto la necessità per a comprehensive inventory del nucleare codificati geni che sono necessari per proper citocromo c ossidasi assemblaggio e funzione. Computer analisi di dati made disponibili by the Human Genome Project possono essere usati eseguire a search per tutti human DNA contenenti il codice genetico per citocromo c ossidasi fattori di assemblaggio. Una volta specifica DNA sequences sono state identificate come potenziale candidates, the ricerche team will validate questo sequences attraverso l'uso di RNA interference in cultured cellule. Questa procedura prevents le cellule from expressing che particolare DNA sequenza. Subsequent biochimici assays di questo cellule will misure ogni cambiamenti in funzione mitocondriale che resulted from blocking espressione del DNA. Informazioni guadagnati from questa ricerche aumenterà nostro comprensione di normali mitocondri funzione, che forniscono
insights entro what goes awry when malattia mitocondriale develops.

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Joseph A. Garcia, MD, PhD
University di Texas SW Medical Center a Dallas

2004 Ricerca Award: $88,852

"The ipossia sensing transcription fattore EPAS1/HIF-2a è a novel malattia mitocondriale candidate in mice e man"
Dr. Garcia’s lab will screen cellule ottenuta from bambini con una malattia mitocondriale per la presenza di un anormale proteine che ha lost la capacità stimolare the produzione di anti-oxidant enzimi. I mitocondri sono energia-producendo organelli contenuto nella maggioranza dei cellule umane. They contengono a serie di molecole che collectively sono chiamata la catena respiratoria. The catena respiratoria è the cellulari site dove most dell'energia è derived from cibi che noi mangiamo. Adequate quantitativi di ossigeno deve essere disponibili per the catena to funzione appropriatamente e produce l'energia-ricca molecule ATP. Mentre we might consider solo i benefici di getting abbastanza ossigeno come we take ogni breath, la maggior parte di us non sono aware del potenziale problemi se the ossigeno non è rapidamente usati nei mitocondri per produzione di energia. malattia mitocondriale risultati from una varietà di problemi con l'energia-producendo machinery del paziente’s mitocondri. Anormali mitocondri sono incapace to reliably e efficientemente produce energia e will non use tutti del ossigeno che è disponibili to them. The unused ossigeno possono accumularsi al punto dove it could begin to danneggiare dei mitocondri. Questo è poiché la presenza di eccesso ossigeno in le cellule porta a the produzione di una varietà di chemicals conosciuto collectively come reactive ossigeno specie (ROS). radicali liberi e altre tipi di ROS can rimuovere elettroni from the atomi che make up nostro cellule. Extensive esposizione to ROS can porta a stress ossidativo, causante estese danneggiare to ogni tessuti made di cellule che contengono mitocondri anomali.

Cells posseggono numerosi significa di protecting stessi contro danneggiare from ROS, includendo antiossidante enzimi. The sintesi di questo protective enzimi è regulated by the cellulari proteine EPAS1/HIF-2a (EH), which risponde to stress ossidativo by activating specifica geni. Upon receiving a segnale from EH, questo geni dirette the produzione di antiossidante enzimi che will poi minimizzare ROS danneggiare. Dr. Garcia’s lab will screen cellule che hanno been raccolte from 200 bambini con una malattia mitocondriale per la presenza di mutated geni che fornire the code per the EH regulatory proteine. They will poi insert questo coding errori entro cultured cellule nella lab da determinare the specifica nature del disfunzione associati con the proteine.

Dr. Garcia will anche work con mice to ulteriore capiscano the regolazione di antiossidante enzimi. Loss di EH in mice risultati in aumentato livelli di ROS e causa them per sviluppare una malattia che è somiglianti una malattia mitocondriale in esseri umani. Questo similarity fornisce un eccellente animal model per lo studio della malattia. Dr. Garcia will work entrambe con mice che mancanza EH e con normali controllo mice, comparing la capacità di loro skeletal muscolo cellule per produrre l'energia-contenenti molecule ATP.

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Stefan Strack
University di Iowa, Carver College di Medicine

2004 Ricerca Award: $88,000

"Protein fosfatasi 2A in funzione mitocondriale e malattia"
Dr. Strack’s laboratorio è interessata in conducente basilari ricerche che could porta a the sviluppo di nuovi trattamenti per malattia mitocondriale. I mitocondri sono energia-producendo organelli contenuto nella maggioranza dei cellule umane e può causare specifica malattia patologie when they sono damaged. Dr. Strack will sviluppano metodi di blocking l'attività di a mitocondriale regulatory proteine che normalmente renders cervello cellule vulnerabili to tossina-indotta degenerazione. His ultimate goal è di trovare a significa di rescuing le cellule from gli effetti del tossine. His ricerche gruppo è interessata in neurodegenerative malattie tipo il Huntington’s corea e Parkinson’s malattia.

Previous ricerche identificate a regulatory proteine che è localized to mitocondri in cellule del cervello. The proteine renders cultured cervello cellule vulnerabili to danneggiare by tossine. Se the proteine è inhibited, poi resistenza to the tossine è conferred upon le cellule. In his proposal, Dr. Strack suggested che sviluppo di farmaci contro the proteine può fornire un efficace trattamento per malattia mitocondriale. He will use genetically-engineered virus to place inhibitors specifica to the proteine entro the brains di rats, seguito by esaminazioni per resistenza to neurotoxins che normalmente veleno il cervello. Trovaing efficace significa di rescuing le cellule from gli effetti del tossine could fornire insight entro prevenzione del sistemi nervosi degenerazione che è tipica di alcuni le malattie mitocondriali.

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Brian Robinson
Hospital per Sick I bambini, Canada 

2004 Ricerca Award: $44,000

"Farmaco sviluppo per the regolazione di catena respiratoria componenti in mitocondri"
Dr. Robinson’s ricerche team will screen una grande numero di chemicals da una famiglia di sostanze che mostrano promise per stimolare the produzione di mitocondriale respiratori proteine. I mitocondri sono energia-producendo organelli contenuto nella maggioranza dei cellule umane. They posseggono a serie di energia-producendo molecole che collectively sono chiamata la catena respiratoria e sono responsabili per synthesizing l'energia-ricca molecule ATP. Alcuni le malattie mitocondriali sono di origine carenze di certi respiratori enzimi che sono parte del catena. Ma questo difetti sono raramente total, con alcuni capacità per produzione di ATP rimanenti. Dr. Robinson’s goal è to look per farmaci che può essere usati to enhance whatever residual attività è presente in mitocondri anomali, così come aumentare overall produzione di energia in pazienti con una malattia mitocondriale.

Prior discovery di due nucleare transcription fattori che aumentare the rate a which catena respiratoria mitocondriale proteine sono sintetizzata ha led to Dr. Robinson’s suggestion che farmaci può essere sviluppato stimolare l'attività di questo fattori. Such stimolazione è certamente what happens in risposte dell'esercizio. Dr. Robinson ha access to una grande chimiche library di heterocyclic sostanze che may stimulate the transcription fattori nella assenza di esercizio. He piani per condurre a sistematica
screening di questo chemicals to identificare ones che mostrano promise per stimolare the produzione di mitocondriale respiratori proteine.

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Gregory M. Enns, MB, ChB
Stanford University, California

2004 Ricerca Award: $34,179

"GSH livelli, reactive ossigeno specie produzione, lipid perOssidazione, prodotti e mitocondriale membrane potenziale in pazienti con una malattia mitocondriale"
Dr. Enns' laboratorio will look per correlations fra the relative health status della pazienti con una malattia mitocondriale e vari fattori associati con stress ossidativo nella pazienti' cellule. I mitocondri sono energia-producendo organelli contenuto nella maggioranza dei cellule umane. They contengono a serie di molecole che collectively sono chiamata la catena respiratoria. The catena respiratoria è the cellulari site dove most dell'energia è derived from cibi che noi mangiamo.

Adequate quantitativi di ossigeno deve essere disponibili per the catena to funzione appropriatamente. Mentre we might consider solo i benefici di getting abbastanza ossigeno come we take a breath, la maggior parte di us non sono aware del potenziale problemi che avvengono se che ossigeno non è rapidamente usati nei mitocondri per produzione di energia. Anormali mitocondri sono incapace to reliably e efficientemente produce energia e will non use tutti del ossigeno che è disponibili to them.

The unused ossigeno possono accumularsi al punto dove it could begin to danneggiare dei mitocondri. Questo è poiché la presenza di eccesso ossigeno in le cellule porta a the produzione di una varietà di chemicals conosciuto collectively come reactive ossigeno specie (ROS). radicali liberi e altre tipi di ROS can rimuovere elettroni from the atomi che make up nostro cellule. Extensive esposizione to ROS can porta a stress ossidativo, causante estese danneggiare to ogni tessuti made di cellule che contengono mitocondri anomali.

Cells hanno numerosi modi to protegge contro danneggiare from ROS, includendo the glutathione la difesa sistema. Dr. Enns' laboratorio will studio glutathione livelli e stress ossidativo in pazienti con una malattia mitocondriale. Specifically, they will determine the gradi di stress ossidativo e livelli di glutathione in pazienti when they sono outwardly sani e compare them to times when i pazienti sono acutamente ill. Dr. Enns will anche misure the estesa to which dei mitocondri in questi pazienti hanno been damaged. Measurements di stress ossidativo could diventata a significa di che forniscono
insights entro the efficacia di paziente trattamento. Un'altra goal è per valutare the potenziale di a sostanza conosciuta come N-acetylcysteine terapia to diminuire L'incidenza di stress ossidativo.

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Ramon Marti, PhD
Fundacio Institut Hospital Vall d'Hebron, Spain

2004 Ricerca Award: $33,776

"Restoration di thymidine fosforilasi attività in MNGIE pazienti attraverso piastrine infusione"
Dr. Marti’s lab è investigating a rare malattia che colpisconos the digestive sistema. Mitocondriali neurogastrointestinal encefalomiopatia (MNGIE) è a malattia nei mitocondri, cell organelli che sono responsabili per produzione di energia. The gravemente disrupted digestive funzione associati con MNGIE tipicamente porta a morte nella early adulto anni. I mitocondri sono uno esempio del complesso macchine, chiamata organelli, che sono trovata nella human cell. Questi organelli sono made from una varietà di proteine. The genetica code necessari per the manufacture della maggior parte questo proteine risiedono nel DNA del cell’s nucleo. I mitocondri sono unico fra organelli, comunque, in che the nucleo does non contengono tutti del genetica informazioni necessaria per fare them. Alcuni di questa informazioni risiedono nei mitocondri’s own DNA. In order to replicate il loro DNA, mitocondri richiedono l'attività di un enzima chiamata thymidine fosforilasi. Sfortunatamente, a mutazioni nella gene che fornisce il codice genetico per thymidine fosforilasi causa the produzione di un anormale version del enzima. The causante buildup di thymidine, which normalmente è fosforilata durante the replication di DNA mitocondriale, ha a tossico effetto sui mitocondri e nel tempo will gravemente diminish l'energia-producendo capacità di le cellule nei quali questo damaged organelli risiedere.

Platelets, sangue cellule coinvolti in clotting, contengono a numero di enzimi e biologically attive sostanze e sono specialmente ricca in thymidine fosforilasi. Dr. Marti piani to infuse MNGIE pazienti con piastrine ottenuta from sani sangue donors. The expected outcome è che the plasma livelli di tossico thymidine nella MNGIE pazienti will be significativamente ridotta. Pazienti will receive platelet infusions ogni settimane per uno mese, durante which plasma thymidine livelli will be misurato e ogni cambiamenti in sintomi clinici
status will be monitorata.

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Immo Scheffler, PhD
University di California, San Diego

2003 Ricerca Award: $100,000

"Application di RNA interference in gli studi di NADH-ubichinone ossidoriduttasi (complesso I) assemblaggio in mammalian mitocondri"
Small interferenti RNAs (siRNAs) can nowadays be readily prodotto in molti cellule includendo mammalian cellule. RNA interference (RNAi) ha diventata a novel e potente metodo to knock down the espressione di specifica geni in tali cellule, un alternative to the classica approccio utilizzante mutazioni. Con the complete conoscenza di molti del genomi, ogni gene can in principle diventata a target, e perciò ogni proteine di interesse possono essere eliminated da una cell to studio the fisiologiche e pathological consequences.

Our interesse è focused on una grande complesso nella inner mitocondriale membrane che è l'essenziale per respirazione (complesso I, NADH-quinone ossidoriduttasi). La complessa ha a total di 45 subunità, di which 38 sono codificati by geni nucleari, e 7 sono codificati by mitocondriale geni. Perciò, 38 geni sono potenzialmente soggetto to manipulation by RNAi. A fundamental problema è che 14 orthologous proteine in batteri can perform a molto somiglianti funzione, e the sfida è to elucidate the ruolo di over 30 ulteriori subunità che hanno been added to the complesso in mammalian mitocondri nel decorso di evolution. RNAi-basato technology will per il primo time permettere a sistematica
esaminazione del ruolo di ogni di questo nucleare-codificati subunità nella assemblaggio, stabilità, attività e regolazione di complesso I. The insights guadagnati possono essere applied alla diagnosi e comprensione di le malattie mitocondriali, particolarmente the growing classe di tali malattie causante da una (parziale) carenza del complesso I. parziale carenze can insorgono sia da una ridotta specifica attività del complesso o from minore livelli dovuta a assemblaggio difetti. Nel più a lungo termine, the technology possono essere adapted eseguire tali experiments in whole animali tipo una mouse, con the prospect di sviluppare buon animal modelli per gli studi del broader fisiologiche e pathological aspetti di queste malattie.

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Mikhail Alexeyev, PhD
University di South Alabama

2003 Ricerca Award: $100,000

"Selective Elimination di Defective Mitocondriali Genomes come un Approach to the Reversal di NARP e MILS Sindromi, Heritable Disturbi mitocondriali"
The NARP e MILS sindromi sono devastante disturbi causati by T8993G mutazioni nel DNA mitocondriale. There exists a compelling prova che questa mutazioni è i più comunemente mutazioni identificate del mtDNA nei bambini. Clinically, NARP è caratterizzata by neuropatia sensoria, atassia cerebellare, retinite pigmentosa, demenza, attacchi epilettici e ritardo nello sviluppo. MILS, on le altre hand, è solitamente associati con più grave manifestazioni e early insorgenza (4 to 5 mesi). Pazienti con NARP e MILS sindromi sono tipicamente eteroplasmica, which significa che le loro cellule hanno entrambe normali e DNA mitocondriale mutante. The difference in i sintomi clinici
gravità è largely dovuta a the mutante load (cioè % di mutante mtDNAs in ogni date cell). The sulla aspettativa di vita e qualità di vita in pazienti è believed to inversely correlate con mutante load. Perciò, pazienti con MILS hanno molto alto mutante loads, tipicamente >90% mtDNA mutante. NARP è solitamente associati con intermediate mutante loads di 60 to 80%, e mutante loads meno than 60% sono generalmente asintomatici. perciò, it appare che lowerlng the mutante load sotto the 60% soglia deve essere sufficiente to render entrambe NARP e MILS pazienti asintomatici.

Amazingly, due batteri, Serratia marcescens e Xanthomonas malvacearum, produce enzimi che can selettivamente recognize e destroy mutante, ma non normali mitocondriale genomi con 99.95% efficienza in un esame tube. perciò, the centrale idea di questa application è to achieve terapeutici effetto attraverso targeting di batterica enzimi to mitocondri. Se successful, questa approccio may permettono, per il primo time ever, to revert, piuttosto che to giusto treat, il sottostante malattia mitocondriale. Our calculations indicate che persino se batterica enzimi will be solo 1 % come efficienti in mitocondri dato che questi sono in un esame tube, they still deve essere in grado to bring mutante DNA content down sotto 60% soglia in un paziente con 93% DNA mitocondriale mutante. Preliminary dati indicate viability del proposta approccio. Perciò, the focus di questa proposal è to ulteriore experimental procedure to target terapeutici enzimi to mitocondri.

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Matthew Freeman, PhD
Laboratory di Molecular Biologia - M.R.C., UK

2003 Ricerca Award: $90,000

"Role di Rhomboid Proteolysis in ottica Atrofia"
Dominant atrofia ottica è a malattia genetica che causa early fanciullezza cecità con prevalenza come alto come 1: 10,000 ed è il risultato di difetti in a proteine chiamata OPA1. OPA1 è a proteine che è responsabili per mantenendo the proper struttura e funzione nei mitocondri, a vital parte del tutte le cellule. Per OPA1 to funzione it necessita essere cut a the corretta place e the corretta time by un'altra proteine nella cell. We hanno recentemente caratterizzata the proteine, chiamata Rhomboid, which cuts OPA. We crede che questa può essere un importante passo in descrivendo the molecolare mechanism di questa malattia. By usando the mouse come a model organismo we speranza da determinare the collegamento fra OP A e Rhomboid regolazione di funzione mitocondriale e human atrofia ottica.

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Koji Okamoto, PhD
University di Utah

2003 Ricerca Award: $83,400

"Molecular Basis di Mitocondriali Membrane Dynamics: a New Paradigm di Human Malattia"
I mitocondri sono dynamic organelli che cambiamenti size e shape in order ottimizzare loro produzione di energia e supply per cellulari funzioni. Loss di normali mitocondriale morphology risultati in una varietà di malattie umane includendo neurologiche disturbi e alcuni tipi di cancro. I cambiamenti in mitocondriale morphology sono anche associati con programmed la morte cellulare e invecchiamento in esseri umani. Sebbene recente segni suggeriscono che deregulation e loss di mitocondriale fusion possa contribuire to difetti associati con le malattie mitocondriali, molto piccolo è conosciuta about the meccanismi che regulate mitocondriale fusion. To capiscano pathogenesis portando to tali malattie, regulatory molecole per mitocondriale fusion deve essere identificate e caratterizzata.

The transmembrane GTPase, chiamata Fzo1 in yeast, è l'essenziale per mitocondriale fusion in entrambe yeast e esseri umani. Recent analisi in yeast suggested che GTP hydrolysis by Fzo1 è necessari per mitocondriale fusion. In ogni caso di which fusion passo richiede GTP hydrolysis by Fzo1, it seems molto probabile che a GTPase-activating proteine (GAP) plays a crucial ruolo in modulating mitocondriale fusion. To capiscano how the GTP-driven molecolare device regulates mitocondriale membrane fusion, we identificheranno a GAP che stimulates GTP hydrolysis by Fzo1 in yeast. We will poi analyze questa GAP by a combinazione
di biochimici, cell biological e genetica approcci. Moreover, we will investigate the GAP-mediated stimolazione del Fzo1 GTPase attività in vitro.

Dato che Fzo1 è un evolutionarily conserved GTPase, è anche probabile che yeast Fzo1 GAP ha a human homologue. What we learn about the mechanism di mitocondriale fusion in budding yeast will be direttamente rilevanti to the mechanism di mitocondriale fusion in esseri umani. The proposta progetto will aiuto determine how the Fzo1 GTPase ciclo controls mitocondriale fusion, allowing ricercatori to investigate the ruolo di regulated fusion e mitocondriale fragmentation durante apoptosis. In aggiunta, nostro ricerche will fornire insight entro molecolare bases per mitocondriale fusion che could contribuiscono to the futuro sviluppo di gene terapie basato on inter- mitocondriale complementation. Infine, questa studio will promote establishment di animal modelli per comprensione pathogenesis di malattie umane associati con mitocondriale fusion difetti.

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Bernard Lemire, PhD
University di Alberta, Canada

2003 Ricerca Award: $76,780

"The Use del Yeast CYB2 Gene come Terapia per Complesso I Le mutazioni in a C. elegans Model System"
The catena respiratoria mitocondriale (MRC) è the maggiore fonte di energia per most cellule e tessuti nel corpo umano. It captures energia from the cibo noi mangiamo by catalyzing the transfer di elettroni from NADH, which è derived from che cibo, to the ossigeno we breathe. Quando MRC funzione è danneggiate, NADH accumula ed è diverted all'indietro the formation di acido lattico causante in acidosi lattica. Questo condizione can produce malaise, debolezza, intolleranza all'esercizio, e vomito. It may anche contribuiscono to the lungo termine progressione di e ritardo nello sviluppo associati con le malattie mitocondriali by modulating the espressione di geni correlati to metabolismo energetico.

We propose to investigate l'uso di a yeast enzima chiamata citocromo b2 che will direttamente agire per ridurre the livelli di entrambe acido lattico e NADH. We hanno isolato e studiata a serie di complesso I MRC mutants che mimic conosciuto human mutazioni nella nematode, Caenorhabditis elegans. The nematode è a molto semplice animal con un MRC che closely assomigliares its human counterpart e serve come a sophisticated genetica model sistema. We will introduce il DNA encoding citocromo b2 entro ogni del mutants e esaminazione how the yeast proteine colpisconos animal fitness come misurato by fertility , motilità , lifespan, e livelli di acido lattico. Questi risultati will address the contribution di acidosi lattica to le malattie mitocondriali e può portare a the sviluppo di un nuovo terapia. Our risultati will porta a una migliore comprensione del fundamental biological processi surrounding produzione mitocondriale di energia in normali e in malattia states.

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Giovanni Manfredi, MD, PhD
Weill Medical College di Cornell University, New York

2003 Ricerca Award: $50,000

"MtDNA complementation e recombination in disturbi mitocondriali"
Le mutazioni nella DNA mitocondriale (mtDNA) cause le malattie mitocondriali. MtDNA è ereditato maternamente. Perciò, mutazioni nel mtDNA tipicamente risultato in famiglia pedigrees exhibiting ereditarietà materna, cioè la malattia should pass solo attraverso females, e essenzialmente tutti the bambini inherit the mutazioni del mtDNA. Comunque, nonostante questa metodo semplice di ereditarietà, the manifestazione di mtDNA-correlati malattie può essere molto variabile persino all'interno lo stesso famiglia.

Spesso, in pazienti con le malattie mitocondriali associati con mutazioni del mtDNA, normali e mutated mtDNAs may coexist all'interno cellule e tessuti, una malattia conosciuta come eteroplasmia. Un importante, ma still non ben understood, concetto nella genetica di le malattie mitocondriali è che di complementation in eteroplasmica cellule. E' the soggetto di dibattito whether in human mitocondri funzionale complementation fra mtDNA molecole è un efficienti processo o persino whether it avvengono a tutti. Questo è a molto importante question poiché se mtDNA mutante molecole funzione come indipendente units, incapace to interact across differenti organelli, the protective effetto di normali molecole coexisting con the mutated ones (eteroplasmia) sarebbe piuttosto limitati.

Moreover, the consequences di randomly occurring nuovi mutazioni del mtDNA, per esempio acquisiti durante invecchiamento, sarebbe più grave nella assenza di efficienti complementation fra normali e mutated mtDNA molecole. Questo è specialmente rilevanti per pazienti che already harbor un ereditate mutazioni patogene del mtDNA, nelle quali il manifestarsi di acquisiti mutazioni may precipitate i sintomi clinici
fenotipo. To address questo problemi, we hanno generata a hybrid cultura cellulare model from the fusion di due human cell linee con identiche DNA nucleare, ma ogni con a distinti mutazioni nel mtDNA.

Questo model allows us to studio complementation fra mutated mtDNAs in a controlled sistema. Our goal è to migliore capiscano the meccanismi sottostante mitocondriale complementation, poiché we crede che questa possa contribuire to the identificazione di novel attrezzi per il trattamento di queste malattie.

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Philip Schwartz, PhD
I bambini's Hospital di Orange County, California

2002 Ricerca Award: $81,574

"Electrophysiologic Properties di Neural Stem Cells from Pazienti con una malattia mitocondriale"
Uno del più prevalent e debilitante caratteristiche della malattia mitocondriale è attacchi epilettici. Attacchi epilettici sono di origine non controllate elettrici attività all'interno il cervello. Questo alterata elettrici attività può causare from cambiamenti in ogni numero di basilari proprietà di neuroni, the funzionale cellulari units del cervello. Sfortunatamente, nostro scientifiche comprensione del elettrici cambiamenti in questo cellule è molto incomplete come there sia stato no way to studio neuroni con una malattia mitocondriale mentre questo cellule sono alive e funzionamento. Our current comprensione di questo cambiamenti comes solo from inferences made from studying EEGs, the risposte di pazienti to vari farmaci, e the brains di pazienti che hanno morirono con una malattia mitocondriale.

Recentemente, my colleghi e Ho shown che we can harvest vivente neural cellule staminali from the post-mortem human cervello, che è from il cervello dopo morte del individual. La stessa non possono essere fatto per neuroni come neuroni die molto rapidamente dopo morte del individual. Neural cellule staminali do non. Neural cellule staminali sono immature cervello cellule che can, nella laboratorio, be coaxed entro becoming mature neuroni. By harvesting neural cellule staminali from pazienti che hanno morirono con una malattia mitocondriale e growing questo cellule nella laboratorio, we hanno prodotto a vivente, funzionamento, cervello cell preparazione con which we can ora studio the elettrici cambiamenti associati con questo cellule in questo stessa pazienti.

Nel work descritti in questa proposal, pertanto, neural cellule staminali will be harvested from pazienti con una malattia mitocondriale e from pazienti con no neurologici malattia (per comparsa). Questo will be fatto in collaboration con the Nazionale Human Neural Stem Cell Resource which I dirette. The cellule will be grown up in my laboratorio e coaxed entro becoming electrically attive neuroni. The elettrici proprietà di questo cellule, sotto una varietà di patologie, will poi be studiata in detail. Importantly, we will studio non solo the basilari elettrici proprietà di questo cellule ma anche loro risposte to certi nutrienti e farmaci così che we may identificare migliore potenziale anti-attacco epilettico trattamenti per pazienti con una malattia mitocondriale.

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Yidong Bai, PhD
University di Texas Health Science Center a San Antonio

2002 Ricerca Award: $66,000

"Exploiting the potenziale di yeast NDI1 gene nella terapia di malattie collegate con mtDNA"
The mitocondriale complesso I, è the il più grande e meno understood componente dell'energia producendo sistema, coerente almeno 43 subunità. Le mutazioni in geni encoding subunità di complesso I sono associati con malattie, in particolare i vari forme di Leber's Neuropatia ottica ereditaria (LHON) che cause cecità. Impaired l'attività del complesso io ho anche been riportarono essere correlati to altre neurodegenerative malattie e invecchiamento. The capacità to repair mutazioni in mitocondriale complesso I via gene terapia holds the promise del trattamento di le malattie mitocondriali tipo il LHON. In contrast to the multisubunit complesso I enzima trovata in mammalian cellule, the corresponding enzima in yeast, NDI1, è un singolo polypeptide. Previously, we mostrava che the yeast NDI1 è attive in a human cell line con un artificial nonsense mutazioni nel DNA mitocondriale (mtDNA) ND4 gene. In questa studio we plan to ulteriore determine se the NDI1 gene can rescue funzione mitocondriale in cellule carrying un mutazioni del mtDNA che causa LHON in esseri umani. Più detail analisi del attività di NDI1 gene in mammalian cellule will anche essere condotte. Infine we will initiate the produzione di transgenic mice expressing a complesso I mutazioni transfected con NDI1 gene. The success di questa studio will significativamente advance nostro endeavor da usare gene terapia per il trattamento della malattia mitocondriale causati by carenza del complesso I.

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Tanja Taivassalo, PhD
Institute per L'intolleranza all'esercizio e Environmental Medicine, Texas

2002 Ricerca Award: $61,389

"L'intolleranza all'esercizio-indotta mitocondriale gene shifting: Resistance training come a terapia per sporadici mutazioni del mtDNA"
A sintomi clinici
ricerche sperimentazione è proposta da determinare l'efficacia di a novel approccio alla terapia per selettivo pazienti con disturbi mitocondriali. The approccio è basato sulla concetto di "mitocondriale gene shifting" attraverso esercizio di allenamento, dove l'esercizio di resistenza è usati to shift un paziente's own normali mitocondriale geni dal muscolo precursore cellule entro loro esistenti skeletal muscolo which contiene alto livelli di mitocondri anomali e DNA mitocondriale. Questo ha the potenziale to reverse the accumulazione di anormale DNA mitocondriale che avvengono nel tempo all'interno skeletal muscolo, restore a più normali funzione di muscolo mitocondri, e thereby aumentare l'energia-generando capacità del cell. Anche, normali adattativo aumento in la forza muscolare associati con resistenza training sarebbe expected to ulteriore migliora overall funzionale e fisica capacità in pazienti, particolarmente in those dimostrante debolezza muscolare in aggiunta to diminuito muscolo resistenza. Due to the non-invasive nature e practicality di questa approccio, we crede l'esercizio di resistenza training offre un imminent realistic advance in terapia e will be di funzionale significance nella qualità di vita di pazienti colpite con mitocondriale miopatie.

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Jose Hernandez-Yago, PhD
Institute per Cell Ricerca, Spain

2002 Ricerca Award: $41,085

"Transport malattie in mitocondri: Full screening di DNA alterazioni in human geni encoding TOMM e TIMM complessi in pazienti con le malattie mitocondriali"
Il termine "le malattie mitocondriali" encompasses un gruppo eterogeneo di disturbi nei quali a primaria disfunzione mitocondriale è sospetta o provata by morphologic, genetica o biochimici criteri. The dual genetica controllo di mitocondriale proteine e the complesso meccanismi necessaria per loro sintesi, trasporto e corretta assemblaggio explain perché una varietà di genetica errori può causare le malattie mitocondriali.

Molte le malattie mitocondriali suggeriscono disfunzione nella trasporto processi di mitocondriale proteine from the citosol to loro mitocondriale compartimenti. We propose in questa progetto the complete screening del human geni encoding tutti the subunità del mitocondriale proteine trasporto machinery (TOMM e TIMM complessi) in pazienti con le malattie mitocondriali come pure nella popolazione generale. The trovare che the Mohr-Tranebjaerg sindrome-una malattia mitocondriale che è a recessive degenerative sindrome caratterizzata by postlingual progressive neurosensoria sordità come il primo presentanti sintomo nella prima fanciullezza, seguito da progressiva distonia, spasticità, disfagia, mental deterioramento, paranoia e cecità corticale- sia dovuta a difetti nella hTimm8a gene, è a significanti esempio del grave consequences causante from mitocondriale proteine trasporto disfunzione.

In nostro laboratorio we use una alta throughput technology per il vaglio DNA alterazioni che rendono viable lo screening del ca. 100 exons del approsimativamente 15 subunità di TOMM e TIMM complessi. E' noteworthy che questo exons sono short abbastanza essere amplified come a whole, usando flanking intron primers.

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Min-Xin Guan, PhD
I bambini's Hospital Medical Center, Ohio

2001 Ricerca Award: $33,000

"Biochemical Basis per maternamente Inherited Sordità"
Perdita di udito è i più frequente sensoria disturbo. Uno in 1000 bambini è born deaf, un equal numero lose loro hearing by età adulta e metà la popolazione sperimentano significanti hearing compromissione by l'età di 65 anni. Sordità possono essere dovuta a genetica o ambientali causa o a combinazione
di entrambe. Nonostante the recente progresso in molecolare characterization di sordità, the biochimici e molecolare pathogenic meccanismi sottostante the ereditate maternamente sordità remain poorly understood.

Recent risultati di genetica studi mostrava che un African-American fanilly con ereditate maternamente nonsyndromic perdita di udito sono stati associati con the mitocondriale T7 511 C mutazioni nella tRNA Ser(UCN) gene, which è comunemente correlati to sordità. To elucidate the pathogenic mechanism di questa mutazioni, we hanno constructed a malattia cell model by trasferendo mitocondri from lymphoblastoid cell linee derived from deaf persone con mutazioni del mtDNA o from controls lacking mutazioni, entro human mtDNA-meno (pO) cellule. Questo application proposes due aims: 1). Questi transmitochondrial cell linee will be analizzati per la presenza e gravità di disfunzione mitocondriale associati con mutazioni del mtDNA. 2). To studio se over-espressione di human mitocondriale Seryl-tRNA sintetasi in questo transmitochondrial cell linee can suppress the biochimici fenotipo associati con T7511C mutazioni.

Success di questa progetto will enhance una migliore comprensione di pathogenic meccanismi di matemally ereditate sordità, porta a the futuro terapie diretti verso specifica sottostante anormalità, e the sviluppo di animal modelli to esame them.

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Brian Robinson, PhD
The Hospital per Sick I bambini, Canada

2001 Ricerca Award: $15,000

"Efficacy di prenatal diagnosi di le malattie mitocondriali."
Prenatal diagnosi di le malattie mitocondriali by esaminazione di biochimici metabolita o enzima profili è indubitabilmente impossibile, almeno per alcuni tipi di malattia. We propose che the biochimici anormalità in fibroblasti di colpite bambini possono essere documentata e usati trasportare out prenatal diagnosi in amniotic culture cellulari. Mentre we hanno been collecting dati from prenatal diagnosi di nucleare-codificati le malattie mitocondriali per a numero di anni, questa dati set è lontana complete. We avevano avuto uno anno di funding from UMDF to continue questa progetto, uno più anno di funding should permettono us to complete nostro studi e make alcuni conclusioni. Questo progetto will be finanziato to vedi se questa hypothesis possono essere verificata per a numero di le malattie mitocondriali to include carenza di citocromo ossidasi, carenza del complesso I e piruvato deidrogenasi complesso carenza.

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Edwin Kirk, MD
Sydney I bambini's Hospital, Australia

2001 Ricerca Award: $12,000

"Complesso I: The ruolo di geni nucleari in disturbi di fanciullezza dovuta a mitocondriale Carenza di complesso I."
Complesso I è a collezione di proteine localizzate nei mitocondri del cell. Questi proteine work insieme to drive il primo passi nella produzione di energia. I bambini la carenza del complesso I, spesso soffrono devastante consequences tipo il deterioramento di cervello, muscolo e altre organ funzione.

They spesso die in il primo anni di vita. Carenza di complesso I è a genetica disturbo, ma nella maggior parte dei casi, il sottostante genetica fault non è conosciuto. Ci sono almeno 42 differenti proteine building blocchi which combine per fare Complesso I, ogni di which è codificate per by a differenti gene. Poiché ci sono così molti impossibile geni coinvolti, trovare the gene fault in un bambino la carenza del complesso I sia stato a molto difficile task. Recentemente, comunque, un gruppo di scienziati nella Netherlands looked a 8 complesso I geni which seem essere particolarmente importante (poiché they hanno cambiati the meno durante evolution).

They trovata gene faults (mutazioni) in a total di 5 out di 20 famiglie. We hanno campioni from 40 bambini con provata carenza del complesso I disponibili per questa studio. Questo è a unico resource e rappresentano tutti bambini in Australia con confermata Carenza di complesso I. We plan to search per mutazioni nella 8 importante geni menzionati sopra, nella 40 famiglie per whom we hanno DNA campioni. Se a mutazioni si trova in a famiglia, poi il bambino's storia medica will be reviewed. We will seek to identificare modelli nella tipi di problemi con esperienza by bambini con faults in ogni gene, to provare to guide searches per faulty geni in futuro pazienti. Se the faulty gene in a famiglia è identificate, it will enable us di fornire risposte per the famiglia about la cause del condizione e how è ereditate in loro famiglia. Per alcuni, questa informazioni may anche fornire the option di esaminazioni futuro pregnancies di trovare out whether the baby è colpite.

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Dikoma Shungu, PhD
Columbia University, New York

2000 Ricerca Award: $36,719

"Quantitative In Vivo 1H Magnetic Resonance Spectroscopic Imaging di Cerebrali Lattato come a Screening Esame per Disturbi mitocondriali"
Questo ricerche will seek per sviluppare un esame per screening pazienti sospetta di avere una malattia mitocondriale. The esame will be noninvasive in che it will be basato on usando risonanza magnetica spectroscopic imaging (MRSI)—una tecnica che è nearly identiche to standard MRI, eccetto che it can misure livelli di vari biochemicals nel corpo umano—to precisely quantificare livelli di acido lattico nella liquido cerebrospinale (CSF) di sospetta pazienti. We crede questa essere worthwhile poiché studi we hanno conducted over passato 5 anni on molti pazienti con le malattie mitocondriali hanno shown che una grande proporzione di questi pazienti hanno measurable livelli di acido lattico in loro CSF, mentre controllo persone did non. Se ulteriore refined, questa tecnica per la misurazione lattato nella CSF may prove essere a molto utile strumento per screening pazienti con le malattie mitocondriali, e aiutanti assess the gradi di gravità della malattia e its progressione in futuro sperimentazioni sui sintomi clinici di promising terapie.

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George Perry, MD
Case Western Reserve University, Ohio

2000 Ricerca Award: $18,281

"Is ossidativa danneggiare a risultato di metabolici anormalità in Alzheimer malattia?"
Evidence continua to accumulate che aumentato ossidativa danneggiare è importante in Alzheimer malattia (AD) e può essere the biochimici basis del aumentato incidenza di AD con l'invecchiamento. In pubblicati studi, we hanno shown ossidativa danneggiare colpisconos ogni neuron in suscettibili neuronale popolaziones in casi di AD, ma non in normali persone. In unpublished studi, we mostrano che la sola anormalità di vulnerabili neuroni in AD è cambiamenti in mitocondri. Questo proposal will specificamente investigate the idea che ossidativa danneggiare in AD inizia come anormalità mitocondriale. To address questa problema, we will 1) determine the relationship fra ossidativa danneggiare, anormalità mitocondriale e the patologia della malattia; e 2) determine whether alcuni del relationships notato in Aim 1 per AD hold vero in Down sindrome. Completion di questo aims will aiuto per definire the relationship di ossidativa danneggiare to anormalità mitocondriale.

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Cecilia Giulivi, PhD
University di Minnesota, Duluth

1999 Ricerca Award: $31,137

"Characterization di Mitocondriali Nitric-Oxide Synthase"
Expansion del field della malattia mitocondriale possono essere anticipated in numerosi direzioni. First, entro età-correlati degenerative malattie; second, entro aree connected con nuovi concetti in mitocondriale biochimiche e fisiologia. Of great interesse sono thorough studi aiming a una migliore comprensione del processoes sottostante difetti mitocondriali. In questa contesto, the recente trovare di un enzima, cioè, mitocondriale nitric-oxide sintetasi, che generates nitric-oxide, ben-conosciuto modulator di importante biological processi tipo il immunity, vasodilation, e neurotransmissione, offre un nuovo perspective in mitocondriale bioenergetics. We riportarono che the produzione di nitric-oxide by mitocondri modulates the sintesi di ATP; questa latter sostanza constitutes the currency che supports cellulari work. Considering the importante ruolo che nitric-oxide might hanno on ATP generation, questa progetto è tendenti a identificante
the nitric-oxide sintetasi in tessuti diversi, che forniscono
basis per futuro studi che will address strategie per attempts a il trattamento di le malattie mitocondriali associati con a defective enzimatiche espressione.

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Brian Robinson, PhD
The Hospital per Sick I bambini, Canada

1999 Ricerca Award: $8,863

"Efficacy di Prenatal Diagnosi di le malattie mitocondriali"
Prenatal diagnosi di le malattie mitocondriali by esaminazione di biochimici metabolita o enzima profili è indubitabilmente impossibile, almeno per alcuni tipi di malattia. We propose che the biochimici anormalità in fibroblasti di colpite bambini possono essere documentata e usati trasportare out prenatal diagnosi in amniotic culture cellulari. Mentre we hanno been collecting dati from prenatal diagnosi di nucleare-codificati le malattie mitocondriali per a numero di anni sotto un piccolo programma finanziato by the US March di Dimes, questa dati set è lontana complete. Questo progetto will be finanziato to vedi se questa hypothesis possono essere verificata per a numero di le malattie mitocondriali to include carenza di citocromo ossidasi, Carenza di complesso I e piruvato deidrogenasi complesso carenza.

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John Shoffner, MD
Horizon Molecular Laboratory, Georgia

1998 Ricerca Award: $30,000

"Gene mutazioni in Leigh's Malattia"
della malattia di Leigh è un disturbo nei quali degenerazione nei gangli basali strutture, tronco cerebrale, e cervelletto cause considerevole morbilità e mortality. Sebbene la maggior parte dei pazienti con Leigh's malattia harbor difetti in fosforilazione ossidativa, mutazioni del mtDNA sono identificate in meno than 20% di casi when screening per conosciuto mutazioni del mtDNA viene condotta. From 66 casi con Leigh's malattia, we will selezionati casi e esame per mutazioni del DNA mitocondriale basato on i sintomi clinici
caratteristiche e biochimiche risultati. Se the selezionato pazienti do non harbor mutazioni del mtDNA, we will begin osservando a specifica tipi di mutazioni coinvolgenti complesso I geni che sono trovata nel DNA nucleare.

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Carolyn Bay, MD
I bambini's Hospital di Pittsburgh

1998 Ricerca Award: $5,000

"Mitocondriali etiologies di pseudoostruzione e dismotilità nei bambini"
Approssimativamente 75-100 bambini con seri, e cronici intestinale sintomi chiamata pseudoostruzione e/o dismotilità, parteciperanno in questa 2 anno studio di potenziale mitocondriale etiologies. In aggiunta to loro pediatrici gastrointestinale valutazione, the bambini will be esaminati da una genetica e medica genetica laboratorio perspective. Lo scopo è di fornire un spiegazione per il bambino's sintomi, e da determinare how frequentemente rnitochondrial disturbi sono il sottostante ragione per il bambino's grave problemi gastrointestinali. Questo will be fatto by a attenta pediatrici storia, includendo a famiglia tree, e fisica esaminazione. All bambini will hanno DNA isolato, e we will esame per the mtDNA 3243 mutazioni. Quindi we will determine Se unadditional mitocondriale esaminazioni è indicavano. Se accettato to by the famiglia e the gastroenterologists, we will arrange per ulteriori esaminazioni di altre disturbi mitocondriali. By esaminazioni i più frequentemente associati anormalità mitocondriale conosciuto to cause questo specifica problemi gastrointestinali di dismotilità e pseudoostruzione, we speranza to learn la prevalenza della malattia mitocondriale in questo gruppo di pazienti pediatrici . Questo informazioni will fornire ulteriori insight entro the spettro di problemi gastrointestinali che un bambino con a disturbo mitocondriale might sperimentano. We speranza che un accurate diagnosi will fornire ulteriore insight entro migliorata trattamento strategie per bambini sperimentando questi sintomi.

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Richard Boles, MD
I bambini's Hospital di Los Angeles

1998 Ricerca Award: $30,000

"Search per Pathogenic Il DNA mitocondriale Le mutazioni Using Temporal Temperature Gradient Gel Electrophoresis (TTGE)"
Le mutazioni di DNA mitocondriale (mtDNA) hanno been trovata nei bambini con a ampia varietà di differenti malattia manifestazioni e, dovuta a its alto mutazioni rate, sono believed essere il sottostante cause in a sizable frazione di bambini con disturbi mitocondriali. Past efforts to identificare mutazioni del mtDNA nei bambini hanno been intralciata by the size del mtDNA e la difficoltà in distinguishing malattia causante mutazioni from the numerosi normali sequenza variazioni trovata in mtDNA ('polymorphisms'). La maggior parte, se non tutti, bambini con mutazioni del mtDNA hanno coexisting normali e mtDNA mutante ('eteroplasmia'), suggesting che a eteroplasmia rilevazione metodo possa essere un efficace metodo per il vaglio popolaziones per disturbi del mtDNA. Polymorphisms sono quasi sempre omoplasmica (singolo tipo di mtDNA).

A nuovi mutazioni rilevazione metodo, TTGE, was adapted in nostro laboratorio per use con mtDNA. TTGE è rapid, inexpensive e molto sensibili con 100% di conosciuto mutazioni del mtDNA ritrovata to date. Heteroplasmy (mutazioni) was chiaramente distinguishable from polymorphisms. At presente we hanno usati questa metodo to scansione 1/3 del mtDNA, e we plan to extend the coperti area per il vaglio tutti del mtDNA per mutazioni. Dopo questa we plan da usare questa tecnica per il vaglio specifica popolaziones, includendo bambini con disturbi mitocondriali, ritardo mentale, epilessia, improvvisi infante morte, ecc. per mutazioni del mtDNA. Our preliminary dati in screening solo 10% del mtDNA sequenza in 100 pazienti con sospetta malattia mitocondriale rivelarono 7 casi di eteroplasmia (mutazioni). Questo dati demonstrates the power di TTGE per rivelare mutazioni del mtDNA e suggerisce che disturbi del mtDNA sono far più comune than precedentemente dimostrarono. TTGE ha great potenziale come a sintomi clinici
screening esame per generale usage in pazienti con sospetta malattia mitocondriale. Detection di a mutazioni del mtDNA could beneficio famiglie by allowing per presymptomatic e prenatal diagnosi in aggiunta to che forniscono
a diagnosi definitiva e più accurate consiglio genetico.

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