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Freeing MBNL1 proteina from tossico RNA aiutarono topi con MMD1-come malattia
I ricercatori all'università of Rochester (N.Y.) Wellstone Distrofia muscolare Cooperative Ricerca centro hanno identificato a composto che ha the potenziali essere sviluppato dentro a trattamento per tipo 1 la distrofia miotonica (MMD1, o DM1).
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| In tipo 1 MMD, extra-long pieces of RNA forma hairpin-come strutture, la quale stick to e trap MBNL1 proteina molecole. Thornton e colleagues believe le loro CAG25 molecola stuck alle anormali RNA, opening up the “hairpin” e rilasciando the trapped MBNL1 proteina. |
The composto, dubbed CAG25, è un “antisenso oligonucleotide,” un tipo di costruire che’s usate bloccare RNA, a close chimica relative di DNA.
In the current esperimenti, the antisenso oligonucleotide era given to topi con una malattia resembling umani MMD1. I ricercatori cercavano to vedi se it would counteract any dei effetti of MMD1 by sticking to abnormally long RNA e freeing una proteina chiamato MBNL1 che would otherwise diventano trapped in it.
Charles Thornton, who co-directs la clinica della MDA all'università of Rochester Medical centro, coordinated the ricerca team, la quale pubblicato its Trovaings luglio 17, 2009, nel journal Science.
The Wellstone centro all'università of Rochester ha had funding dalla MDA e the National Institutes of Health.
The ipotesi Thornton’s ricerca gruppo set fuori per esaminare era se rilasciando proteina molecole stuck to long strands of RNA would permettono le proteine la ripresa le loro normale attività e migliorare sintomi in topi con un MMD1-come malattia.
Questi topi venivano given injections of CAG25 dentro uno muscoli delle gambe e un inactive sostanza dentro la stessa muscoli nel altri gamba. I ricercatori interpreting i risultati didn’t know la quale gambe had ricevuto CAG25. The CAG25-trattato gambe dimostrarono miglioramento in miotonia, the incapacità a rilasciare muscoli, la quale è a hallmark della distrofia miotonica.
“Cosa abbiamo ora è proof of concept che questo generale approccio per trattamento la distrofia miotonica è potenzialmente efficaci,” Thornton dissero, noting che risultati dei new studio should encourage ricercatori per migliorare e refine the strategia.
Masking non desiderato istruzioni coaxed sintesi of necessari proteina in SMA-affetti cellule
Gli scienziati at tre U.S. institutions have usate a molto piccola sintetico molecola per correggere the difetto genetico in cellule taken from a persona con atrofia muscolare spinale (SMA).
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| Genetic informazioni muove from its storage forma come DNA to a set of istruzioni conosciuto come RNA, from la quale proteina molecole sono fatte. Most dei RNA istruzioni from SMN1 geni, la quale sono mancanti in SMA, tell la cellula per fare pieni-length SMN proteina. Most dei istruzioni from SMN2 geni, la quale sono presente in SMA, tell la cellula per fare corti SMN proteina. Antisense to maschera alcuni dei istruzioni nel SMN2 RNA possono causare sintesi of pieni-length SMN da parte del gene SMN2. |
The multicenter ricerca team, la quale pubblicato risultati nel luglio-agosto-Settembre 2009 issue of RNA Biology, era coordinated by MDA grantee Ravindra Singh at Iowa State University in Ames. The team anche compresi supportati dalla MDA Laxman Gangwani at the Medical College of Georgia in Augusta.
The molecola the ricercatori sviluppato è chiamato un “antisenso oligonucleotide,” un tipo di composto che possono causare cellule to skip sopra erroneous genetica istruzioni. The composto è being tried experimentally in un numero of genetica malattie bloccare the effetti of anormali materiale genetico (vedi “Freeing MBNL1 proteina”).
In SMA, the composto è being usate to maschera genetica istruzioni che, quando presente, provoca nel sintesi di una corti, non funzionali SMN proteina. A pieni-length SMN proteina è necessari to trattano questa malattia.
Antisense oligonucleotidi sono state usate questo way precedentemente in SMA, ma the molecole sono state più grande. The new, più piccole versione ha potenziali vantaggi per entrambi sicurezza e efficacia, the ricercatori say.
Tre-proteina membrane riparare cluster ID’d
Gli scienziati negli Stati Uniti e Japan hanno identificato a tre-proteina cluster che reseals danneggiate fibre muscolari membrane. The Trovaings, pubblicato il 5 giugno 2009, nel Journal of Biological Chemistry, potrebbe avere implicazioni per sviluppo dei trattamenti per distrofie muscolari.
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| Difetti nei muscoli-fibra membrane underlie molti distrofie muscolari. The newly identificati “riparare complesse” consisting of mitsugumin 53, caveolin 3 e dysferlin fornisce un nuovo terapeutico target. |
In esperimenti usando mouse fibre muscolari, the investigatori determinati che mitsugumin 53 (MG53), una proteina loro announced in gennaio come contributing to fibre muscolari riparare, lavora closely con due altri proteine, dysferlin e caveolin 3.
Gli scienziati hanno conosciuto per alcuni anni che dysferlin è coinvolte in fibre muscolari membrane riparare e che mu-tations dei gene per dysferlin o caveolin 3 possono causare arti-girdle distrofia muscolare (LGMD). Essi hanno conosciuta anche che mutazioni of dysferlin possono causare Miyoshi miopatia, una forma of distale distrofia muscolare.
Ora it appare che queste tre proteine — dysferlin, caveolin 3 e MG53 — forma a cluster (complesse) che repairs danneggiate membrane. Targeting the molecolare funzioni di questa cluster fornisce un nuovo e promettenti avenue per terapeutico ricerca, the ricercatori say.
Tali ricerca è specialmente importante per distrofie muscolari nella quale membrane danneggiare plays a maggiori role, come distrofia muscolare di Duchenne (DMD), distrofia muscolare di Becker (BMD), alcuni tipi di arti-girdle distrofia muscolare (LGMD) e possibilmente alcuni tipi di congenita distrofia muscolare (CMD).
WNT7a proteina boosts muscoli riparare
In esperimenti in topi, Michael Rudnicki, un MDA grantee at the Sprott centro per Stem Cell Ricerca at Ottawa Hospital Ricerca Institute (OHRI), e colleagues, trovato the WNT7a proteina stimola muscoli riparare by causante proliferazione (un aumentino in numero) of “satellite cellule staminali.” Essi say la proteina probabilmente operates similarly in humans. The Trovaings venivano pubblicato il 5 giugno 2009, nel journal Cell Stem Cell.
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| Satellite cellule sono localizzato near fibre muscolari in topi e humans e stay in un dormant state fino a che chiamato upon per riparare lavorano. The WNT7a proteina causa them to proliferate. |
Satellite cellule sono localizzato near mature fibre muscolari in topi e humans e stay in un dormant state fino a che chiamato upon per riparare lavorano. In earlier esperimenti, Rudnicki trovato che alcuni satellite cellule funzione come cellule staminali e mantengono overall numeri of satellite cellule. He distinte queste from altri satellite cellule, la quale sono in vari stadi nel road to becoming tessuto muscolare.
In distrofia muscolare, satellite cellule sono believed to diventano depleted rapidamente perché tessuto danneggiare places grande demands on them per repairs. Enhancing le loro numeri potrebbero lenta the processo da degenerazione muscolare, perfino nella faccia della malattia.
“In muscoli degenerative malattie, uno dei big problemi è pensarono essere che i muscoli run fuori of riparare cellule,” dice Paul Muhlrad, a ricerca programma coordinator alla MDA. “Rudnicki’s laboratorio ha figured fuori the percorsi biochimici il corpo usa to mantengono the supply.”
Quando the OHRI ricercatori injected geni per the WNT7a proteina dentro fibre muscolari in topi, loro saw un aumentino in satellite stem cellula numeri e enhanced muscoli regeneration compared to quali loro saw in fibre che weren’t trattato questo way.
“The identification of satellite cellule staminali e the percorsi che regolare le loro funzione è un importante advance in nostro conoscenze,” Rudnicki dissero. “Noi believe che questo scoperta punti il modo forward verso lo sviluppo of new farmaci che will stimulate muscoli riparare.”
Cardiac actin può substitute per scheletrici-muscoli actin
A proteina presente in muscoli scheletrici durante fetal sviluppo e nel cuore dopo nascita apparentemente può compensate per a simili proteina che’s mancanti in un piccola percentuale of pazienti con la malattia muscolare conosciuto come nemaline miopatia.
ricerca della MDA grantee Nigel Laing all'università of Western Australia in Perth era Parte di una multinational team of scienziati who pubblicato le loro Trovaings Maggio 25, 2009, nel Journal of Cell Biology.
Quando the investigatori bred topi mancanti il gene per the scheletrici-muscoli alfa-actin proteina ma con extra cardiac-muscoli alfa-actin proteina, loro trovato the cardiac actin compensata well per the loss dei scheletrici-muscoli actin.
The Trovaings open alla possibilità di sviluppare a trattamento per alcuni pazienti con umani nemaline miopatia by aumentando le loro propria produzione of cardiac actin o giving them cardiac actin proteina o geni.
Nemaline miopatia derivi da difetti in un numero of differenti muscoli proteina geni, all della quale have to do con il muscolo’s contractile filaments. Questi filaments slide sopra ogni altri durante contrazione muscolare in entrambi cardiac e muscoli scheletrici tessuto. Actin è a maggiori filament componente.
Nel suo severest forma, nemaline miopatia risultati in death in early infanzia. Nel suo meno grave forme, i bambini affetti raggiungono lentamente le pietre miliari motorie e possono indebolirsi ulteriormente at pubertà.
Previously, ricercatori had trovato topi bred non per produrre any scheletrici-muscoli actin died by 9 giorni di età. In contrasto, in questo ultimissime studio, topi bred per produrre extra cardiac-muscoli actin ma no scheletrici-muscoli actin sopravvivono dentro old age e had virtualmente normale le funzioni muscolari.
Questi topi had grip forza e motor attività uguali to che of sano topi, e le loro muscoli displayed a normale comparsa, perfino sotto un elettroni microscopio.
I ricercatori say le loro risultati mostrano cardiac actin può efficacemente rimpiazzare scheletrici-muscoli actin in muscoli dopo nascita, almeno in topi e possibilmente in humans.
Previously, Laing dissero, è been mostrato che più alta cardiac actin i livelli in pazienti senza scheletrici-muscoli actin correlate con più alta i livelli della funzione. The presente risultati potrebbero indicate che aumentando il livello of cardiac actin perfino più in queste pazienti would migliorare le loro motor capacità, he dissero.
I ricercatori caution che queste esperimenti solamente dimostrarono compensation per a carenza dei scheletrici-muscoli actin proteina, non un anormalità nel proteina. I pazienti con anormalità nel scheletrici-muscoli alfa-actin gene che provoca in anormalità dei actin proteina, piuttosto che carenza, potrebbero non be aiutarono by extra cardiac actin.
“Our risultati mostrano che cardiac actin può lavorano remarkably well in muscoli scheletrici,” Laing dissero. “Questo significa che cardiac actin è a valid target per sviluppando terapie per scheletrici-muscoli actin malattia. Comunque, abbiamo a long way to go essere able to apply questo to umani pazienti. Noi have di trovare i modi to aumentino cardiac actin nei muscoli of umani pazienti. That potrebbero take a long time, sebbene noi rimangono hopeful.”
Anti-scarring proteina aiuta DMD topi
A proteina chiamato osteopontin è stato implicati come a cause di alcune dei detrimental infiammazione e scarring (“fibrosis”) di tessuto muscolare che takes place in distrofia muscolare di Duchenne (DMD).
Eliminating osteopontin era di beneficio to topi con una DMD-come malattia, e the ricercatori concluded che reducing osteopontin dovrebbero essere investigated come a possibile terapie per DMD.
Sylvia Vetrone all'università of California-Los Angeles (UCLA) e colleagues pubblicato le loro Trovaings in rete Maggio 18, 2009, nel Journal of Clinical Investigation.
The otto-persona studio team era coordinated by Melissa Spencer at UCLA e compresi Carrie Miceli, a UCLA immunologist whose contribuzione Spencer chiamato “hugely significante.” Also nel team era Eric Hoffman, who ha il supporto della MDA per correlati lavorano at I dei bambini National Medical centro in Washington.
Osteopontin giochi un ruolo in promoting tessuto danneggiare nellee malattie autoimmunitarie, disturbi nella quale il sistema immunitario erroneamente attacchi il corpo’s propria tessuti, the investigatori note.
Sebbene DMD è una malattia genetica whose sottostante cause è the loss dei muscoli proteina distrofina, it shares alcuni caratteristiche con disturbi autoimmunitari, come infiammatoria tessuto cambiamenti. The infiammatoria cambiamenti sono believed essere secondaria alle loss di distrofina.
The investigatori in questo studio trovato elevati osteopontin i livelli in biopsia muscolare campioni delle persone con DMD e nel sangue e muscoli di distrofina-deficient topi con una malattia resembling umani DMD. Elevation of osteopontin correlated con progressione della processo patologico nel topi.
To vedi the effetti of eliminating osteopontin, the ricercatori bred topi lacking entrambi osteopontin e distrofina. In queste distrofina-deficient, osteopontin-deficient topi, loro saw fewer sistema immunitario cellule e più regulatory cellule conosciuto to dampen the risposta immunitaria che loro saw nel distrofina-deficient topi. The topi mancanti entrambi distrofina e osteopontin anche dimostrarono inferiore i livelli of una proteina conosciuto per causare fibrosis che the topi mancanti solamente distrofina.
Dystrophin-deficient, osteopontin-deficient topi venivano stronger che distrofina-deficient topi quando loro venivano esaminate at 4 e 8 settimane di età.
Sebbene loro didn’t mantengono questo forza advantage at 6 mesi, le loro diaframma e il muscolo cardiaco did mostrano less scarring che quelli dei distrofina-deficient topi all'età di 6 mesi. (Spencer dissero studi sono sotto way per esaminare diaframma e cuore funzione in queste topi.)
I ricercatori interpreted queste early Trovaings to mean che osteopontin promuove infiammazione e contributes alle deposition of scar tessuto in dystrophic muscoli.
Essi say le loro studi suggest che bloccaggio osteopontin “può essere a promettenti terapeutico target per reducing infiammazione e fibrosis in individui con DMD.” Essi note che ulteriormente studi dovrebbero essere progettate di trovare i modi of reducing osteopontin in tessuto muscolare e to migliori capisca the relazione fra osteopontin, regulatory cellule e the dystrophic processo.
Neurotrophin 3 geni strengthened topi con CMT1A-come malattia
Zarife Sahenk at Nationwide I dei bambini Hospital e Ohio State University in Columbus, e colleagues, ha trovato topi con una malattia resembling tipo 1A malattia di Charcot-Marie-Tooth (CMT1A) benefited from a transfer di geni per the neurotrophin 3 proteina. CMT1A è causato da un duplication dei PMP22 gene.
Jerry Mendell, who ha ricevuto molti ricerca della MDA grants e co-directs la clinica della MDA at Nationwide I dei bambini, era Parte dei studio team, come era Brian Kaspar, who ha ricevuto il supporto della MDA at Nationwide.
I ricercatori injected the muscoli delle gambe of CMT1A topi con either neurotrophin 3 geni all'interno shells fatta da adeno-associato dei virus, o con una sham injection. The gambe injected con i geni dimostrarono migliori grip forza e had più normale-looking nervose fibre.
The investigatori concluded che neutrophin 3 gene terapie è a promettenti avenue per trattamento sviluppo in umani CMT1A.
Questi Trovaings venivano riportarono at the 2009 American Academy of Neurology meeting, la quale era held recentemente in Seattle.
Webcast disponibile per famiglie con CNM
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| Molecular genetista Alan Beggs ha had il supporto della MDA to studio centronuclear e altri miopatie at I dei bambini Hospital in Boston. |
Families affetti by malattie muscolari conosciuto come centronuclear miopatie, comprendenti miopatia miotubulare, gathered per a conference in Houston luglio 24-26, 2009. The organizers hanno fatto the conference proceedings disponibile come a Webcast at www.mtm-cnm.com.
Fra the speakers sono Alan Beggs, a molecolare genetista at I dei bambini Hospital in Boston, who ha had il supporto della MDA to studio centronuclear e altri congenita miopatie; e Susan Iannaccone, a pediatrica neurologo at I dei bambini Medical centro in Dallas who ha ricevuto il supporto della MDA per malattie neuromuscolari ricerca e directs la clinica della MDA at her istituzione.
recenti advances hanno mostrato che il decorso della malattia in centronuclear miopatie è altamente variable, con miopatia miotubulare being the più grave forma. (Vedi “Taking a Closer Look at Myoubular Miopatia,” Quest, Settembre-ottobre 2007.)
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Idebenone non efficaci in 70 bambini con FA
On Maggio 19, 2009, Santhera Pharmaceuticals (www.santhera.com) riportarono che a fase 3 trial of its idebenone composto Catena dimostrarono il farmaco era non associato con una statistically significante benefit in 70 bambini fra 8 e 17 anni con atassia di Friedreich (FA) who took it per sei mesi. The farmaco apparsi safe e well tolerated at dosi up to 2,250 milligrammi per giorno.
Santhera’s press rilascio dice ci sono un in corso fase 3 trial of Catena ora being condotto in Europe che ha a differenti design dalla U.S. studio e per la quale risultati sono expected in 2010.
The European trial è a anno long, e include 232 participants, predominantly adulti. Santhera dice se i risultati di questa European trial sono positive, loro will forma la base of filings per regulatory approval negli Stati Uniti e Europe.
Idebenone è believed per migliorare produzione di energia in strutture cellulari chiamato mitocondri. Earlier studi dimostrarono il farmaco era safe e well tolerated in atassia di Friedreich e che there era a statistical trend verso dose-correlati miglioramento in neurologici funzione associato con its use.
Santhera’s press rilascio quotes Sue Perlman, clinica professor of neurology all'università of California-Los Angeles e uno dei due studio investigatori nel U.S. trial, come dicendo, “I still fortemente supporto la malattia-modifying effetto of Catena in atassia di Friedreich. I believe it slows la progressione dei neurologici e cardiac aspetti di questa condizione con il tempo.”
She fortemente raccomandato che pazienti continue to take il farmaco nel open-label estensione studio così che the investigatori può gather così tanto più lunghe-term data come possibile.
Jury still fuori on vitamina C per CMT1A
A recente trial ha mostrato inconclusive derivi da vari dosi of vitamina C (ascorbic acido) in pazienti con i nervi periferici malattia tipo 1A malattia di Charcot-Marie-Tooth (CMT1A), e the jury rimane fuori on questo forma of trattamento, dice Michael Shy, un MDA grantee at Wayne State University in Detroit.
Shy, un neurologo, è conducendo a trial of alte dosi vitamina C in CMT con neurologo Richard Lewis, anche un MDA grantee at Wayne State. That trial è ora closed, e risultati sono sotto analisi.
According to risultati pubblicato nel giugno 2009 issue of Lancet Neurology, a uno-anno trial of alte dosi vitamina C in 81 bambini ages 2 to 16 con CMT1A in Australia dimostrarono il trattamento era safe e well tolerated ma non efficaci.
Comunque, alcuni dei lievemente affetti pazienti in che trial apparsi di esecuzione migliori on relativamente basso dosi of vitamina C che bambini prelevare a placebo. (La loro story era highlighted on Australian television on Maggio 28, 2009. Vedi the Webcast at http://www.abc.net.au/catalyst/storie/2583365.htm.) Per most pazienti, i risultati venivano neutral.
Shy expressed preoccupazioni riguardo i design dei studio in un commentary nella stessa issue of Lancet Neurology nella quale i risultati venivano riportarono.
Shy dice the Australian studio era condotto in growing bambini, la quale makes the analisi particolarmente difficile interpretare. (The supportati dalla MDA studio include adolescenti e adulti ages 13 to 70.)
“Kids grow, e loro grow at differenti rates at differenti ages,” he dice. “Ci sono questo intero field di come to evaluate bambini con malattie neuromuscolari che’s evolving. Noi siamo nel processo of creating i modi of valutazione bambini con la CMT, attraverso a studio che’s in Parte finanziati by
un'altra MDA grant. Una dei aims è di sviluppare a CMT pediatrica scoring sistema.”
He dice il risultato misurare the Australian ricercatori usate era basati on un electrodiagnostic measurement chiamato velocità di conduzione nervosa (the velocità at la quale nervose impulsi travel), values per la quale sono state mostrato non to correlate con impairment in movimento o sensazioni in bambini con la CMT.
The Australian studio usate varying dosi of vitamina C nel bambini, ma loro “mai got to a alta dose.”
“Kids sono un importante gruppo,” dice Shy, “ma necessiti loro essere studied in un più complete e carefully progettate manner.”
Altri studi ora sotto way, Shy dice, può mostrano non c'è molto effetto of 1 gram of vitamina C per giorno on CMT. Comunque, he dice, most di queste studi sono limitata by piccola numeri of participants e corti durations.
Shy e Lewis note che risultati di una French studio, presented at a meeting in Antwerp, Belgium, in luglio 2009, suggest che a trial of 3 grams of vitamina C per giorno in persone con la CMT è “looking positive” ma che questo trial anche può non sono state progettate to yield a definitive rispondere.
“The bottom line è che the definitive studio è going essere the supportati dalla MDA CMT1A studio,” Shy dice, noting che he e Lewis agree. “Essa è 4 grams a giorno, la quale è a alta dose, ed è powered [ha abbastanza participants e lasts abbastanza a lungo] per dare a significativo provoca.”
Iplex mostra limitata benefit in MMD1; sviluppo on hold
The farmaco Iplex, sviluppato dalla Richmond, Va., biopharmaceutical company Insmed (www.insmed.com), did non migliorare le funzioni muscolari, forza o endurance in un fase 2 trial in tipo 1 la distrofia miotonica (MMD1, o DM1), the company announced giugno 25, 2009.
No conclusions venivano raggiunto riguardo i effetto of Iplex on cognitive funzione, gastrointestinali funzione o dolore, perché di una limitata numero of trial participants con problemi in queste aree.
Comunque, measurements di insulina sensibilità — la capacità di cellule to risponde to insulina — did mostrano miglioramento in trial participants. Insulin sensibilità era assessed by serum i livelli of glucosio e insulina, come pure cholesterol e triglycerides.
MDA aiutarono supporto la clinica trial, la quale coinvolte 69 adulti con MMD1 who venivano randomly assigned to receive either Iplex o a placebo per sei mesi. Neither participants nor investigatori knew who ricevuto il farmaco fino a che dopo all data siamo stati collected.
On luglio 27, Insmed announced it would analyze the disponibile data on Iplex per MMD1 e the limitata data disponibile correlati alle farmaco’s usage in sclerosi laterale amiotrofica (SLA) prima deciding se to proceed con sviluppo di questa composto per either malattia.
Iplex è a combinazione of una proteina chiamato insulina-come growth fattore 1 (IGF1) e IGF binding proteina 3. Era approvato negli Stati Uniti in 2005 per trattamento di bambini con growth failure dovuto a grave carenza of IGF1. (Insmed no più lunghe markets Iplex per questo purpose negli Stati Uniti dopo losing a patent dispute.)
Le persone con LGMD2B, Miyoshi miopatia sought per paziente registry
The Jain Foundation, dedicati to ricerca in malattie che provoca from a carenza dei muscoli proteina dysferlin, è cercando persone con tipo 2B arti-girdle distrofia muscolare (LGMD2B) o a distale distrofia muscolare chiamato Miyoshi miopatia per its database (registry) of paziente-submitted informazioni.
LGMD2B e Miyoshi miopatia sono causato da mutazioni nel dysferlin gene che porta a a carenza dei dysferlin proteina. A free mutazione analisi (DNA diagnosi) è offerto to registrants who meet le necessarie criteria.
Per maggiori informazioni, go to www.jain-foundation.org e click on Patient Registration; o contatto Esther Hwang at (425) 882-1440 o ehwang@jain-foundation.org. |
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