Qi Long Lu

MDA grantees Qi Long Lu at Carolinas Medical Centerin Charlotte,N.C., eStephen Wilton all'università of Western Australia in Perth, venivano on a ricerca team che recentemente achieved incoraggianti risultati con una strategia conosciuto come exon skipping to riparazione the mutati gene distrofina in mice con una malattia resembling distrofia muscolare di Duchenne (DMD).

The investigatori, who announced le loro risultati nel febbraio issue of Nature Medicine, achieved widespread produzione delle distrofina proteina, la quale è assenti in DMD-affetta muscoli, eimprovement in le funzioni muscolari. Essi injected a morpholino antisenso oligonucleotide (AON) sostanza dentro a vein.

The morpholino AON causa cellule to rimuovere (skip) la mutazione nel gene distrofina eto splice insieme the avvolgono genetica istruzioni. The exon-skipping technique può essere targeted verso numerosi tipi di mutazioni viste in DMD.

AONs atto at the RNA stage of proteina sintesi. In questo fase, il processamento normalmente removes alcuni sezioni, conosciuto come introns, ekeeps altre, conosciuto come exons. Therapeutic AONs cause cellule to trattano mutati exons come se loro venivano introns.

The investigatori say tre consecutive intravenoso
injections di una specifico AON resulted in distrofina produzione at about 30 percento of normale livelli nei muscoli delle addome, upper gambe erib aree. Lower livelli venivano presente nel front parte inferiore delle gambe muscoli ediaphragm, eno distrofina era scoperta nel cuore.

Dopo seven settimanalmente injections, the mice prodotte up to 50 percento delle normale livello di distrofina in alcuni muscoli delle gambe, e10 percento to 20 percento delle normale livello in le loro rib, addominali e altri muscoli delle gambe.

The distrofina-producendo cellule muscolari dimostrarono restoration di una normale proteina cluster at la cellula membrane e altri segni of cellulari normalization. Quando parte inferiore delle gambe muscoli venivano esaminate, loro dimostrarono più grande force generazione che did gli stessi muscoli in non trattate distrofina-deficient mice, sebbene it wasn’t come grande come che of normale mice.

“Our risultati show che morpholino-mediated antisenso terapia può achieve emaintain terapeutico livelli di distrofina throughout il corpo muscolatura eprovide a realistic option per il trattamento delle maggioranza di DMD,” the authors say in le loro pubblicazione.

Qi Lu dissero most DMD-affetta ragazzi have mutazioni nel functionally noncritical regione del gene distrofina , dove the esaminate terapia would lavorano. “It è stata estimated che no più che 20 antisenso oligos sono necessari to trattano the maggioranza delle pazienti in whom questo sarebbe stata applicable.”

Lu cautioned che molto still needs essere fatto per migliorare the efficiency delle distrofina produzione, specialmente nel il muscolo cardiaco, ethat the potenziali delle new AON strategia rimane essere esaminate in sperimentazioni cliniche. Trials in DMD pazienti sono nel drawing board nel United Kingdom. (Go to http://www.clinicaltrials.gov/ eenter “distrofia muscolare di Duchenne” dentro la ricerca box.)

Un Italian ricerca team pubblicato simili risultati nel March 7 issue of Proceedings delle National Academy of Sciences. The team delivered antisenso geni to distrofina-deficient mice via intravenoso
injection ealso got widespread distrofina produzione esignificant funzionante miglioramento.

CMT è un disturbo dei nervi periferici, il quale run fra il midollo spinale ethe periphery della corpo, eallow movimento esensation.

Michael Shy

Broadly parlando, CMT è divided dentro tipo 1, il quale risultati principalmente from difetti nel insulating rivestimento, mielina, che circondano nervose fibre (assoni); etype 2, il quale risultati principalmente from difetti nel assoni loro stesse. Intermediate tipi sono a mixture of axonal emyelin degenerazione.

Fin dal entrambi mielina enerve fibre contenere multiple proteine, è non surprising che molti difetti genetici può portare to CMT.

In the febbraio issue of Nature Genetics, Albena Jordanova all'università of Antwerp (Belgium) eSofia (Bulgaria) Medical University, e colleghi, describe tre mutazioni nel gene per la proteina YARS in tre unrelated famiglie con un intermediate forma di CMT conosciuto come DI-CMTC. Jordanova ha had recente il supporto della MDA per la ricerca sulla CMT.

YARS belongs to a famiglia di proteine che sono instrumental nel translation of finale genetica istruzioni dentro proteina molecole. It possa giocare uno speciale role in nervose fibre.

“Cosa è fascinating riguardo i genetica risultati, è che la malattia è causata da un ‘housekeeping’ gene,” dice Florian Thomas, professor of neurology, virology, emicrobiology eimmunology at Saint Louis University e un membro delle studio team. “That term è usata descrivere geni che ‘keep house’ ethat have come wide a use nel corpo come, per instance, Ajax does nel household.

“So the scientific questione è, perché does questo CMT gene cause solamente a periferico neuropatia enot total corpo disfunzione?” Thomas ha alcuni idee ma, he dice, “The story è non finished.”

In un'altra studio, pubblicato nel febbraio issue of Annals of Neurology, Stephan Zuchner, at Duke University in Durham, N.C., e colleghi, identificati mutazioni nel gene per la proteina mitofusin 2 come a cause of una forma di CMT che coinvolge degenerazione delle optic nervi come pure la solita losses in movimento esensation.

Conosciuta come ereditaria motor esensory neuropatia tipo 6, questa condizione causa una grave, early-insorgenza nervi periferici disturbo, con vision impairment più tardi in vita. (In questo studio, sei fuori of 10 pazienti con vision loss esperti recupero to normale o praticamente normale vision livelli, il quale the ricercatori attribute to probabile nervose fibra regeneration.)

The ricerca team compresi Vincent Timmerman eJordanova all'università of Antwerp (Belgium), eMichael Shy at Wayne State University in Detroit, all of whom have current o recente MDA funding per la ricerca sulla CMT. Essi studied sei famiglie eidentified sei differenti CMT-causante mutazioni nel mitofusin 2 gene.

Mitofusin 2 ha precedentemente been trovati per causare CMT2A, un axonal forma di CMT che solamente raramente colpisce the optic nervi. The proteina è pensarono to colpisce the behavior dei mitocondri, l'energia-producendo parti di cellule.

Shy, un neurologo e un professor of molecolare medicine egenetics, sees rare ecommon forme di nervi periferici malattia at the CMT clinica he directs at Wayne State. He ha MDA funding di sviluppare terapia genetica per la CMT.

“My interesse came dalla genetica ebiological side,” he dice, “ma you learn [about daily care issues] come you go, by vedere persone.”

According to a report nel febbraio issue of Annals of Neurology, a variante forma del gene per la proteina PTPN22 può aumentino suscettibilità to almeno uno tipo di miastenia grave (MG). PTPN22 è pensarono di avere regulatory funzioni nel sistema immunitario.

In MG, anticorpi attacca Ach recettori, dove segnali from cellule nervose sono ricevuto.

In MG, un malattia autoimmunitaria, il sistema immunitario erroneamente attacchi cellule muscolari einterferes con le loro capacità to receive segnali from cellule nervose. About 90 percento della MG pazienti fanno anticorpi che attacca le cellule muscolari’ Ach recettori, dove chimica nervose segnali normalmente land.

In December, Torkel Vang at the Burnham Institute in La Jolla, Calif., e colleghiriportarono che the PTPN22 variante può predispose persone to malattia autoimmunitaria in generale (vedi “Aggiornamenti dalla ricerca,” March-aprile).

Ora, Claire Vandiedonck, at INSERM-Paris-Descartes University in France, e colleghihave trovati a forte associazione delle variante con uno tipo di MG.

The investigatori studied 470 persone con MG e296 senza la malattia. Essi categorized the MG pazienti a seconda di se o non loro had a timo tumore (timoma); ewhether loro venivano producendo anticorpi to la proteina titin.

Dei 293 persone studied who had MG ma didn’t have a timoma o titin anticorpi, 80 (13.7 percento) had the suspect PTPN22 variante. In due altre MG gruppi, about 10 percento had it; ein the non-MG gruppo, it era there in solamente 7.4 percento.

The authors say le loro scoperta supporta the idea che MG è più che una malattia eprovides a valuable lead per ulteriormente investigations.

A ricerca gruppo coordinated by Robert Bloch, un MDA grantee all'università of Maryland in Baltimore, ha added più pieces alle puzzle di distrofia muscolare facioscapoloomerale (FSHD).

Robert Bloch

Bloch e colleghi, who pubblicato le loro risultati nel febbraio issue of Annals of Neurology, trovati insolito diagonal strutture nel membrane di cellule muscolari taken delle persone con la FSHD, come pure a marcato aumentino nel gap fra ogni cellula e i suoi avvolgono membrane. Entrambi cambiamenti venivano trovati in all nove FSHD biceps edeltoid muscoli campioni (sebbene loro weren’t presente throughout ogni sample), con none trovati in campioni delle persone senza FSHD.

I ricercatori say the anormalità sono probabilmente per interferire con force trasmissione nel affetta muscoli. Essi non sanno se, o come, queste anormalità sono correlati to a recente scoperta che the FRG1 proteina è overproduced nella FSHD (vedi “Aggiornamenti dalla ricerca,” March-aprile) o to altre geni nel FSHD regione del cromosoma 4.

“It rimane non chiari se the basic difetto nella FSHD resides in un [membrane]-associato proteina o se the osservato cambiamenti at the [membrane] sono secondaria to a primaria difetto che lies elsewhere,” the authors say.