In copertina: Alexis “Lexye” Mortimer, al centro, ha la atrofia muscolare spinale (SMA). Qui fotografata con i suoi genitori, Joe e Melissa, e i suoi, fratello e sorella, gemelli, Jory e Aaron; Lexye è stata ambasciatrice di buona volontà della MDA per l'Oklahoma nel 2005. Cari amici Cosa è una malattia genetica? Cosa è un esame genetico? Come sono ereditate le malattie genetiche? Cosa succede nella realtà delle famiglie? Cosa può accadere in una famiglia con la MD di Duchenne Cosa può accadere in una famiglia Con Atrofia muscolare spinale Cosa può accadere in una famiglia con la MD miotonica Ci sono geni al di fuori dei nuclei delle cellule? La MDA è qui per aiutarti

Cosa è una malattia genetica?

Una malattia genetica è una condizione che è causata da una alterazione, chiamata mutazione, in un gene. Una mutazione causante malattia generalmente interferisce con la produzione di una particolare proteina del corpo.

Cosa è un gene?

I geni sono fatti di DNA, il quale è contenuto nei cromosomi nel nucleo di ogni cellula.

I geni, fatti di una sostanza chimica conosciuta come DNA o acido desossiribonucleico, sono catene di sostanze chimiche che formano una “bozza” di istruzioni (spesso chiamate codice) per le migliaia di proteine che il nostro corpo usa per costruire le strutture cellulari e portare avanti le funzioni delle nostre cellule.

Il DNA è contenuto su filamenti chiamati cromosomi, localizzati prevalentemente nel nucleo di ogni cellula del corpo.

Quale è il percorso dai geni alle proteine?

Le cellule usano il DNA come stampo per produrre RNA (acido ribonucleico), una sostanza chimica stretta cugina del DNA, nel loro nucleo. La copia finale delle istruzioni per produrre la proteina si trova quindi riportata nel RNA.  Ogni istruzione di RNA lascia poi il nucleo delle cellule e diventa il manuale delle istruzioni per la fabbricazione di una proteina all'esterno del nucleo.

Come fanno le mutazioni nei geni a causare problemi nelle proteine?

Una mutazione nel DNA per una proteina può diventare una mutazione (errore) nell'istruzione RNA  e poi un errore nella proteina fatta da quelle istruzioni RNA. Alcune mutazioni sono peggiori di altre per la cellula. Alcune mutazioni portano alla produzione di una proteina leggermente anormale, mentre altre portano ad una proteina molto anormale o alla completa assenza di una particolare proteina.

In che modo i problemi con le proteine danneggiano le persone?

Una cellula converte ogni gene o sequenza di DNA in RNA nel suo nucleo. Una copia RNA del gene pienamente processata esce dal nucleo, e la proteina viene assemblata con le “istruzioni.” del RNA.

Gli effetti di una mutazione nel DNA di una persona dipendono da molti fattori, fra cui il preciso modo in cui la mutazione colpisce la proteina finale, se la proteina non viene nemmeno fatta e, se sì, quanto essa si allontani dalla normalità, e quanto sia cruciale la proteina per il corpo.

Per esempio, alcune mutazioni nel gene per la proteina distrofina portano ad una debolezza muscolare relativamente lieve, mentre altre portano ad una debolezza molto grave, a seconda di quanta distrofina viene prodotta e di quanto essa si avvicini alla distrofina normale. Le mutazioni portanti a debolezza grave finiscono con il mettere in pericolo di vita perché la distrofina è necessaria per le funzioni muscolari cardiache e respiratorie.

Tutto questo può apparire come una gran quantità di spiegazioni, ma è la base sulla quale, tu ed i professionisti che tu consulti,  dovete partire per poter prendere le decisioni riguardo ogni malattia genetica che ci possa essere nella tua famiglia.

Cosa fanno le proteine?

Le funzioni delle proteine comprendono cose come l'invio o la ricezione di segnali da o ad altre cellule, la riduzione di grandi molecole in molecole più piccole, l'assemblamento di molecole grandi a partire da molecole più piccole, e la produzione di energia per tutte le attività cellulari. Queste attività alla fine si manifestano nella contrazione muscolare, la digestione ed il metabolismo del cibo, e la regolazione della pressione sanguigna e della temperatura, così come il vedere, il sentire, il pensare e le sensazioni.

Quali sono le proteine che riguardano i disturbi coperti dalla MDA?

Le proteine coinvolte nelle malattie genetiche che la MDA copre sono normalmente presenti nelle cellule nervose o cellule muscolari. Le proteine nelle cellule nervose colpiscono il modo in cui una cellula nervosa riceve i segnali dalle altre cellule o trasmette segnali alle altre cellule, comprese le cellule muscolari.

Le proteine nelle cellule muscolari colpiscono le funzioni della cellula muscolare, come la contrazione (cioè l'azione che fa muovere i muscoli), il modo nel quale la cellula muscolare riceve segnali da una cellula nervosa o i vari meccanismi con i quali la cellula muscolare protegge se stessa dagli sforzi del proprio carico di lavoro.

Quando i geni per queste proteine nervose e muscoli sono mutati, la perdita o l'anormalità di queste proteine causano le malattie neuromuscolari genetiche.

Cosa è un esame genetico?

Le proteine nelle cellule nervose colpiscono il modo in cui la cellula riceve e trasmette segnali, compresi quelli inviati alle fibre muscolari. Le proteine delle fibre muscolari colpiscono la contrazione muscolare e la protezione delle fibre dal danno correlato alla contrazione.

L'esaminazione genetica solitamente significa la diretta esaminazione del DNA (che può talvolta significare lo RNA o le proteine prodotte dal DNA e RNA) in un gene associato con un particolare disturbo. L'esaminazione viene solitamente fatta nell'intento di aumentare la comprensione dei sintomi (per esempio, per confermare una diagnosi di distrofia muscolare), o per poter prevedere il manifestarsi di un disturbo genetico del quale i sintomi non sono ancora apparsi.

Quale tipo di campione è necessario per un esame genetico?

Solitamente, è sufficiente un prelievo di sangue ma talvolta l'esaminazione viene condotta su altri tessuti.

Perché dovrei sottopormi ad un esame genetico?

Solo alcuni anni fa, le persone si sottoponevano ad un esame genetico principalmente quando stavano pensando di formare o di aumentare una famiglia e cercavano informazioni più precise riguardo il rischio di ereditarietà di ciò che loro già avevano; o per confermare una diagnosi clinica dei medici e aggiungere ad essa informazioni riguardo il probabile decorso e gravità di una malattia.

Comunque, dal 2007, si stanno sviluppando molti trattamenti sperimentali per le malattie neuromuscolari che richiedono la precisa conoscenza della mutazione genetica della persona.

Alcuni trattamenti che sono stati sviluppati per le malattie neuromuscolari richiedono la precisa conoscenza della mutazione genetica di un paziente.

Per esempio, si stanno sviluppando delle sostanze che sono progettate per fare in modo che la cellula ignori quel tipo di mutazione conosciuta come  “codone di stop prematuro,” il quale arresta la sintesi della proteina prima che le istruzioni genetiche siano completamente processate. E ce ne sono altre che hanno come obiettivo di bloccare la capacità della cellula a “leggere” delle specifiche istruzioni contenenti l'errore.

Quando si pensava che un esame genetico era ampiamente predittivo e non aveva un valore terapeutico, molti centri medici scoraggiavano l'esaminazione del bambino prima della comparsa dei sintomi, per paura di bollarli o  di mettere a rischio la copertura assicurativa.

Comunque, quelle idee sono state riesaminate alla luce delle nuove conoscenze. E' probabile che negli anni a venire i neonati verranno sottoposti a screening per un numero sempre maggiore di malattie genetiche, man mano che diventeranno disponibili dei trattamenti, e che le barriere alla esaminazione del DNA dei bambini verranno abbassate. I trattamenti per le malattie genetiche avranno quasi certamente più successo se essi verranno iniziati precocemente nella vita.

Dove posso far fare l'esame genetico?

Puoi chiedere dell'esame genetico alla tua clinica della MDA. In alcuni casi, l'esame può essere fatto nella stessa istituzione dove si trova la clinica. Ma nella maggior parte dei casi, il campione di sangue verrà inviato ad un laboratorio esterno. L'Athena Diagnostics, per esempio, è un grande laboratorio commerciale in Worcester, Mass., che può condurre l'esaminazione del DNA per un certo numero di malattie della MDA. Puoi anche provare su http://www.genetests.org/ per un laboratorio che sia vicino a te.

Quanto costa un esame genetico?

Se tu fai parte di uno studio, solitamente non ci sono costi per l'esaminazione del DNA. In alcuni casi, la clinica della MDA può avere messo da parte dei fondi specificatamente per l'esame genetico. E in alcune circostanze, l'assicurazione coprirà l'esame. Se, comunque, devi pagare per l'esame genetico, la gamma dei costi va da circa $250 a quasi $4.000, a seconda dello specifico esame e del laboratorio.

Quali sono le conseguenze negative di un esame genetico?

Negli Stati Uniti, non sono senza fondamento le paure di venire discriminati nei confronti delle applicazioni delle assicurazioni sanitarie. Persino le paure riguardo la discriminazione da parte dei datori di lavoro, sebbene meno probabili, non sono fuori questione, sebbene le regole della privacy generalmente proibiscano l'accesso a questo tipo di informazioni alla maggior parte dei potenziali datori di lavoro.

L'esaminazione prenatale quasi sempre causa angoscia per genitori se i risultati mostrano che il bambino ha una mutazione causante malattia. Talvolta i risultati dell'esame non possono dire alla famiglia con quale gravità è probabile sia affetto il bambino, rendendo persino più difficile la scelta se continuare o no la gravidanza. Alcune genitori correrebbero il rischio piuttosto che avere a che fare con questo tipo di decisione.

L'esaminazione che riveli il destino genetico di un bambino piccolo può colpire le relazioni all'interno della famiglia o può causare ai genitori più sofferenza di quanta proverebbero vivendo gli eventi semplicemente secondo il loro decorso, specialmente se non ci sono trattamenti disponibili per la malattia in questione. Un risultato positivo di un esame genetico che riveli che un bambino è portatore di una malattia (vedi Come vengono ereditate le malattie genetiche?) può essere inquietante, specialmente se il bambino è giovane e le implicazioni per il futuro del bambino sono incerte.

Inoltre, i risultati degli esami di una persona hanno implicazioni per lo stato genetico dei parenti, sia che abbiano o meno la volontà di essere esaminati loro stessi. Per esempio, se con un esame genetico viene diagnosticata una malattia autosomica recessiva, solitamente si intende che entrambi i genitori del paziente sono portatori e che anche i fratelli e sorelle del paziente sono a rischio.

Ultimo ma non meno importante è il fatto che i risultati di una esame del DNA non sono sempre facili da interpretare. Alcuni tipi di esami rivelano solamente la presenza o l'assenza di una mutazione causante malattia in una certa percentuale di casi, lasciando la persona che ha avuto un risultato negativo (nessuna mutazione trovata) incerta riguardo il futuro. In altri casi, le mutazioni possono essere trovate ma il loro significato essere incerto. O ad una mutazione può essere riconosciuto un fattore di rischio per una malattia, ma il grado di rischio può essere difficile da stimare. In alcuni casi, sono realmente stati fatti errori nel procedimento dell'esame.

Qualcuno mi può guidare?

I consiglieri genetici e medici possono aiutare le persone a prendere le decisioni riguardo l'esame genetico e la procreazione.

Il modo migliore per prendere la giusta decisione riguardo l'esame genetico e assicurarti di fare l'esame giusto e capire i risultati è chiedere la collaborazione di un consigliere genetico certificato.

I consiglieri genetici hanno titoli universitari che riflettono conoscenze estese sia di biologia che principi di consulenza. Essi possono guidarti attraverso il processo dell'esame.

Quasi tutti i maggiori centri medici hanno ora nei loro staff consiglieri genetici, ed il medico della tua clinica MDA potrà indirizzarti ad uno di loro.

Come vengono ereditate le malattie genetiche?

Molto, molto prima dell'avvento degli esami genetici o perfino della completa comprensione di DNA e RNA, degli acuti osservatori notarono che i tratti genetici, comprese molte malattie, venivano trasmesse da una generazione all'altra con modelli in un qualche modo prevedibili. Questi modelli di ereditarietà divennero noti come autosomica dominante, autosomica recessiva, recessiva collegata a X e dominante collegata a X.

Per comprendere l'ereditarietà, devi sapere un poco sui cromosomi umani e su come essi lavorano.

Le malattie ereditate in un modello autosomico dominante causano i sintomi. in presenza di una sola mutazione genetica

I cromosomi si trovano appaiati nei nuclei delle cellule. Gli esseri umani hanno 46 cromosomi nel nucleo di ogni cellula, i quali sono in realtà 23 paia di cromosomi. Per 22 di queste paia, dal cromosoma 1 fino al cromosoma 22, i cromosomi sono gli stessi; cioè, loro portano i geni per gli stessi tratti. Un cromosoma della persona proviene dalla madre, l'altro dal padre.

Il 23o paio è una eccezione e determina il genere. I cromosomi del 23o paio sono diversi a seconda che si sia un maschio o una femmina. I maschi hanno un cromosoma X ed uno Y, mentre le femmine hanno due cromosomi X nel 23o paio. Ogni femmina ha ricevuto un cromosoma X da sua madre e uno X da suo padre. Ogni maschio ha ricevuto un cromosoma X da sua madre ed uno Y da suo padre.

I cromosomi Y sono unici dei maschi ed, in realtà, determinano la mascolinità. Se un uomo passa a suo figlio un cromosoma X del suo 23o paio, questa sarà a ragazza; se gli passa un Y, questo sarà un ragazzo.

Le malattie autosomiche dominanti si manifestano in presenza della  mutazione di un solo gene. Quando gli specialisti usano il termine autosomica dominante, essi intendono che la mutazione genetica è in un autosoma, uno dei cromosomi che non sia un X o un Y. Essi intendono anche che si può avere la condizione causata dalla mutazione persino se solamente uno dei due autosomi appaiati porta la mutazione. E' un modo per dire che il gene mutante è dominante sul gene normale.

Nelle malattie autosomiche dominanti, le probabilità di avere un bambino affetto sono del 50 percento ad ogni concepimento.

Le malattie ereditate in un modello autosomico recessivo richiedono due mutazioni genetiche (una da ogni genitore) per causare i sintomi.

Le malattie autosomiche recessive richiedono due mutazioni per manifestarsi. Quando loro usano il termine autosomica recessiva, essi intendono che la mutazione è ancora localizzata nei cromosomi che non sono l'X o l'Y, ma che nelle malattie recessive devono essere mutati i geni di ambedue i cromosomi appaiati per causare l'insorgenza della malattia in una persona.

La parola "recessiva" ha origine nell'idea che, quando esiste solamente una mutazione in un gene, essa possa rimanere non visibile "recessa" nel sottofondo, per numerose generazioni in una famiglia - fino a quando qualcuno ha un bambino con un'altra persona che anche ha una mutazione nello stesso gene autosomico. Poi, quando i due geni recessivi si trovano insieme in un bambino producono i segni ed i sintomi di un disturbo genetico.

Si può anche pensare ai geni recessivi come "più deboli" dei geni "dominanti", nel senso che ne servono due di loro per causare un problema.

Le persone con una mutazione in un gene per disturbi che ne richiedono due per produrre la malattia vengono definite portatori della malattia. I portatori sono solitamente protetti dalla comparsa dei sintomi di una malattia genetica dalla presenza di un gene corrispondente normale nell'altro cromosoma di ogni paio di cromosomi.

La distrofia muscolare di Duchenne è una malattia collegata ad X e colpisce prevalentemente i ragazzi. Le femmine portatrici solitamente non hanno sintomi.

Talvolta, l'esaminazione biochimica o altre elettriche, o certe condizioni (per esempio, un vigoroso esercizio o un digiuno) possono rivelare sottili anormalità cellulari in portatori di varie malattie genetiche.

Nelle malattie autosomiche recessive , la probabilità di avere un bambino affetto è del 25 percento per ogni concepimento.

Le malattie collegate ad X colpiscono in maniera differente i maschi e le femmine. Un altro importante modello di ereditarietà è il modello collegato ad X. Le malattie collegate ad X sono causate da mutazioni nei geni nel cromosoma X.

Le malattie ereditate in un collegata ad X recessive modello prevalentemente colpiscono maschi, perché un secondo cromosoma X solitamente protegge le femmine dalla comparsa dei sintomi.

Le malattie collegate a X colpiscono i maschi più gravemente di quanto esse fanno con le femmine. La ragione è che le femmine hanno due cromosomi X, mentre maschi ne hanno solamente uno. Se c'è una mutazione in un gene del cromosoma X, la femmina ha un secondo, cromosoma X "di riserva" che quasi sempre è portatore di una versione normale del gene e può solitamente compensare per il gene mutato. Il maschio, d'altra parte, non ha una tale riserva; lui ha un cromosoma Y appaiato con il suo solo X.

In realtà, le femmine talvolta hanno dei sintomi della malattia collegata a X nonostante la presenza di un cromosoma X di riserva. In alcune malattie collegate a X, le femmine presentano normalmente i sintomi delle malattia, sebbene raramente essi diventino seri (o letali) come quelli nei maschi.

Alcuni esperti preferiscono il termine recessiva collegata a X per quei tipi di disturbi collegati a X nei quali le femmine raramente mostrano i sintomi e dominante collegata a X per quei tipi di disturbi nei quali le femmine presentano normalmente i, o almeno alcuni, sintomi della malattia.

Le femmine con dei lievi o nessun sintomo della malattia che hanno uno gene mutato su un cromosoma X e una versione normale del gene sull'altro cromosoma X sono chiamate portatrici di un disturbo collegato a X.

Nelle malattie recessive collegate a X, quando la madre è una portatrice, la probabilità di avere un bambino affetto è del 50 percento per ogni bambino maschio, ed il 50 percento delle figlie sarà a sua volta portatrice. Se è il padre ad avere la mutazione ed è in grado di avere bambini, i ragazzi non ne saranno affetti, perché essi ricevono da lui solamente il cromosoma Y. Le ragazze ricevono il suo cromosoma X e diventeranno portatrici.

Cosa può avvenire in una famiglia con la MD di Duchenne In questa ipotetica famiglia, tutti tre i bambini nella seconda generazione ricevono il cromosoma X con il gene difettoso. La distrofia muscolare di Duchenne (DMD) è un disturbo collegato ad X nel quale le femmine raramente mostrano i sintomi ma possono essere portatrici. In questa famiglia la madre è una portatrice. I genitori hanno due figli maschi con la DMD, ambedue hanno ricevuto un cromosoma X con la mutazione DMD dalla loro madre. Essi hanno anche una figlia che ha ricevuto un cromosoma X con la mutazione DMD; lei, come sua madre, è una portatrice. La figlia ha sposato un uomo che non ha la mutazione DMD, e loro hanno avuto quattro figlie. Tre delle figlie non hanno ricevuto la mutazione DMD dalla loro madre, ma una sì. Anche lei è una portatrice.

I diagrammi dell'ereditarietà possono predire cosa avverrà nella mia famiglia ?

No. Molti di noi hanno visto diagrammi come quelli mostrato sopra durante i nostri anni scolastici o forse negli ambulatori medici. Sfortunatamente, questi diagrammi molto spesso portano ad errate interpretazioni.

I diagrammi sono calcoli matematici sulla probabilità che un gene o l'altro di un paio di geni venga trasmesso ad un bambino durante un qualche specifico concepimento.

Questi sono gli stessi tipi di calcoli che si farebbero se qualcuno chiedesse di poter predire la probabilità che una moneta lanciata in aria cada con al di sopra la tesata o la croce. Ad ogni lancio della moneta (presumendo che la moneta non sia truccata e che qualsiasi altra condizione sia imparziale), le probabilità che la moneta arrivi a terra con una faccia o con l'altra sono del 50 percento.

In realtà, se tu avessi lanciato una moneta sei volte, avresti ottenuto un certo numero di combinazioni: A tutti i tuoi lanci potrebbe essere uscita testa, o cinque potrebbero essere testa ed uno croce, o quattro potrebbero essere croce e due testa.

In realtà, ogni lancio della moneta genera un nuovo insieme di probabilità: con il 50 percento di testa, ed il 50 percento di croce. Il secondo lancio della moneta non viene in alcun modo influenzato dal primo, né il terzo dai primi due, né il sesto dai cinque precedenti.

Così è con il concepimento di bambini. Se la probabilità di trasmettere un certo gene gene (come un gene nel cromosoma X che sia portatore di una mutazione rispetto ad un gene sull'altro cromosoma X che non lo è) sono del 50 percento per ogni concepimento, essa rimane comunque del 50 percento qualsiasi sia il numero di bambini che tu hai.

Non farti fuorviare dall'immagine di un comune diagramma il quale mostra che un bambino su due riceve un determinato gene così che una famiglia con quattro bambini ha due bambini con il gene in questione e due bambini senza.

Come nel lancio di una moneta dove potrebbe avvenire sei volte testa, potresti avere sei bambini che ereditano tutti il gene difettoso.

Cosa succede nella realtà delle famiglie?

Nella vita reale, è impossibile poter predire quale gene verrà trasmesso a quale bambino ad ogni concepimento. Questo tipo di predizione sarebbe lo stesso che pretendere di poter predire il risultato di ogni specifico lancio della moneta. Persino pensando che l'insieme delle probabilità darà il 50 percento di testa ed il 50 percento di croce ti può uscire una serie di sei teste.

Questo opuscolo offre alcuni esempi di ciò che potrebbe avvenire nelle situazioni reali.

Il tipo di diagrammi per la MD di Duchenne, l'atrofia muscolare spinale e la distrofia muscolare miotonica è chiamato a albero genealogico famigliare o pedigree. I genetisti ed i consiglieri genetici possono costruire un pedigree o albero se gli descrivi la storia della tua famiglia, o puoi vedere questi nei libri o nei siti web.

Cosa può avvenire in una famiglia con l'atrofia muscolare spinale Tutti tre i bambini nella seconda generazione di questa ipotetica famiglia hanno ricevuto i due geni recessivi, rendendo inevitabile che la terza generazione diventi portatrice. L'atrofia muscolare spinale (SMA) è un disturbo autosomico recessivo portato nel cromosoma 5. In questa famiglia, il padre e la madre sono entrambi portatori di una mutazione nel cromosoma 5. Essi non hanno i sintomi della malattia, poiché ci vogliono due di queste mutazioni in un disturbo recessivo per causare i sintomi. Essi hanno avuto due figlie e un figlio, tutti tre hanno ereditato un cromosoma 5 con una mutazione causante la SMA da ogni genitore. Essi hanno tutti il disturbo. Un figlio affetto ha sposato una donna non affetta. I loro bambini sono tutti non affetti e portatori della SMA, avendo ereditato un cromosoma 5 con una mutazione dal loro padre ed uno senza questa mutazione dalla loro madre. Tutti i bambini di questo uomo hanno ereditata una mutazione SMA collegata al cromosoma 5, perché loro hanno avuto un cromosoma 5 dal loro padre e entrambi i suoi cromosomi 5 hanno questa mutazione. Essi non possono avere ereditata questo tipo di mutazione dalla loro madre, perché lei non è una portatrice.

Come può essere una malattia genetica se nessun altro nella famiglia ce l'ha?

Questa è una questione che genera spesso molte domande da parte delle persone che hanno ricevuto la diagnosi di un disturbo genetico o che hanno avuto un bambino con una tale diagnosi. "Ma, dottore," essi dicono spesso, "Non c'è traccia di nessuno con questo nella nostra famiglia, come può quindi essere genetica?" Questo è una fonte di confusione molto comprensibile.

Molto spesso, si verifica un disturbo genetico, o ereditario in una famiglia in cui non si conosce nessun altro che ne sia stato colpito.

Uno dei modi perché questo avvenga è il meccanismo della ereditarietà recessiva. Nelle malattie recessive, ci vogliono due geni mutati per causare i sintomi della malattia. Una singola mutazione genetica può essere stata presente e trasmessa per generazioni nelle due famiglie ma solamente ora che un bambino ha ereditato i geni difettosi da ambedue le famiglie sviluppa la malattia.

Un meccanismo simile avviene nelle malattie collegate a X. Le femmine di una famiglia possono essere portatrici una mutazione nel cromosoma X per generazioni, ma fino a quando qualcuna non partorisce un maschio con questa mutazione, il disturbo genetico rimane solamente una malattia potenziale, non manifesta. Le femmine raramente hanno sintomi significativi nelle malattie collegate a X.

Questo madre e figlio hanno una distrofia miotonica, la quale è ereditata in modo dominante. Al contrario, nelle malattie recessive o nelle malattie collegate ad X, i genitori che sono portatori sani possono generare un bambino affetto.

Un altro modo per cui un bambino sviluppi una malattia dominante o collegata a X che non sia mai stata vista nella famiglia segue questo scenario: Una o più delle cellule spermatiche del padre o una o più delle cellule uovo della madre sviluppano una mutazione. Una tale mutazione non verrebbe mai scoperta con gli esami medici standard e nemmeno perfino con gli esami del DNA, i quali generalmente vengono condotti su campioni delle cellule del sangue. Comunque, se con questo particolare sperma o uovo viene concepito un bambino, il maschi o la femmina che nasceranno avranno la mutazione.

Fino a recentemente, quando dei genitori che non avevano un disturbo genetico ed agli esami erano risultati come "non portatori" e generavano un bambino con un disturbo genetico, essi venivano rassicurati che la mutazione era un evento unico in un singolo spermatozoo o cellula uovo e che sarebbe stato quasi impossibile che succedesse di nuovo.

Sfortunatamente, specialmente nel caso della distrofia di Duchenne, è provato che questa era una falsa rassicurazione. Noi ora sappiamo che talvolta ci può essere più di un cellula uovo affetta da una mutazione che non c'è nelle cellule del sangue della madre e che non appare negli esami standard per portatori. Tali madri possono generare più bambini con la distrofia di Duchenne perché un bambino può essere concepito con altre cellule uovo con la mutazione di Duchenne.

In un certo senso, queste madri sono realmente portatrici - ma sono portatrici solamente in alcune delle loro cellule. Esse possono essere pensate come portatrici "parziali". Un altro termine è portatrici a mosaico. In questi casi è molto difficile stimare il rischio preciso di trasmettere on disturbo.

E' molto probabile che questo tipo di situazione si verifichi in altre malattie genetiche neuromuscolari, sebbene la maggior parte non sia stata studiata così bene come la distrofia di Duchenne. Per esempio, più di uno spermatozoo o cellula uovo potrebbero trasmettere una mutazione dominante a più di un figlio di un genitore. O, in un disturbo recessivo come l'atrofia muscolare spinale, un bambino potrebbe ereditare una mutazione da un genitore che sia un portatore in pieno, e poi acquisire una seconda mutazione genetica dall'altro genitore, un portatore a mosaico. L'esaminazione standard per portatori non individuerebbe nessun problema in quest'ultimo genitore.

In termini pratici, il più importante messaggio della recente ricerca è che un esame genetico che guardi solamente alle cellule del sangue e dimostri che un genitore non è un portatore non può essere completamente affidabile nei riguardi del rischio di avere un altro bambino affetto. La mutazione può essere presente in cellule che non sono state esaminate, e se queste includono alcune delle cellule uovo o spermatiche, c'è il rischio che possa nascere più di un bambino affetto.

Se avete già avuto un bambino con un disturbo genetico un genetista o un consigliere genetico possono aiutarvi a prendere decisioni informate riguardo la procreazione. Il rischio di ricorrenza è differente nelle diverse malattie.

Cosa può avvenire in una famiglia con la MD miotonica In questa ipotetica famiglia la terza generazione sfugge alla malattia, ma il figlio e entrambe le figlie nella seconda generazione ricevono la mutazione causante la malattia. La distrofia muscolare miotonica (MMD) è un disturbo autosomico dominante portato nel cromosoma 19 o nel cromosoma 3. In questa famiglia, il padre ha la mutazione in uno dei suoi due cromosomi 19. Il suo quadrato è colorato in perché lui ha i sintomi della MMD, come ci si aspetta in un disturbo dominante. Poiché lui ha un cromosoma 19 con la mutazione MMD ed un altro che non ce l'ha, lui può trasmettere uno o l'altro di questi al suo bambino. Lui ha sposato una donna non affetta. Sfortunatamente, tutti tre i loro bambini — un figlio e due figlie — hanno ereditato dal loro padre un cromosoma 19 con la mutazione MMD. Persino una sola mutazione è stata sufficiente per causare la malattia a tutti tre. Una delle figlie affette ha sposato un uomo non affetto. Per fortuna, nessuno dei loro due figli e nemmeno la loro figlia hanno ereditato un cromosoma 19 con la mutazione MMD dalla loro madre affetta. I cromosomi 19 del padre sono entrambi normali.

Ci sono geni al di fuori del nucleo delle cellule?

Si. C'è realmente un altro piccolo insieme di geni che noi tutti possediamo, all'interno delle nostre cellule ma all'esterno del nucleo della cellula. Nel nucleo della cellula risiede la maggior parte dei nostri geni, nelle 23 paia di cromosomi già analizzati.

Gli ulteriori geni, i quale rappresentano meno del 1 percento del DNA di una cellula, sono i geni mitocondriali, ed essi si trovano sui cromosomi circolari all'interno dei mitocondri, le "fabbriche dell'energia" delle cellule. Il singolare di mitocondri è mitocondrio.

Cosa fanno i geni all'interno dei mitocondri?

All'interno dei mitocondri ci sono circa 37 geni, per la maggior parte coinvolti nella produzione di energia. Gli scienziati pensano che i mitocondri derivino da organismi una volta indipendenti simili ai batteri di oggi, e che quando essi divennero parte delle cellule animali ed umane, essi mantennero i loro propri geni. Questi geni, sistemati su cromosomi circolari, portano le istruzioni per 13 proteine necessarie per le funzioni mitocondriali. Essi codificano anche 24 molecole di RNA specializzate che sono necessarie per aiutare nella produzione di altre proteine mitocondriali. Per ragioni che verranno chiarite più avanti, è importante sapere che i mitocondri usano anche proteine fatte dai geni nei nuclei delle cellule. Queste proteine sono "importate" dentro i mitocondri.

Possono avvenire mutazioni causanti malattia nei geni mitocondriali?

Sì. Si possono avere mutazioni causanti malattie nei geni mitocondriali. Queste malattie sono spesso, come è prevedibile, associate con dei deficit di energia nelle cellule ad alto fabbisogno di energia, come le cellule nervose e muscolari. Queste malattie nell'insieme sono chiamate malattie mitocondriali. Le malattie mitocondriali che colpiscono i muscoli sono conosciute come miopatie mitocondriali.

Come vengono ereditate le mutazioni mitocondriali?

L'ereditarietà del DNA mitocondriale avviene solamente attraverso la madre ed è perciò completamente differente dalla ereditarietà del DNA nucleare (del nucleo). Le regole per le ereditarietà recessiva, dominante e collegata a X non si applicano per niente.

Al momento del suo concepimento un embrione riceve i suoi mitocondri dalla cellula uovo della madre, non dalla cellula spermatica del padre. Le ricerche suggeriscono che i mitocondri spermatici vengono eliminati dalla cellula uovo.

Ogni mitocondrio ha il suo proprio DNA (geni) ma viene anche colpito dai geni del nucleo della cellula.

Le mutazioni possono esistere in alcuni dei mitocondri nelle cellule di una persona senza mai causare molti, se non nessun, problema. In realtà, una teoria sull'invecchiamento sostiene che esso è causato da un accumulo di mutazioni nel DNA mitocondriale. Ci sono solitamente abbastanza mitocondri normali per produrre l'energia necessaria per il corpo. Ma allorché una persona ha raggiunto una certa percentuale di geni mutati nei mitocondri (forse il 30 percento o più), i deficit di energia diventano cruciali e ne può risultare un disturbo mitocondriale.

Le madri possono trasmettere le mutazioni mitocondriali ai loro bambini, ma i padri no, cosicché l'ereditarietà del DNA mitocondriale segue un modello chiamato ereditarietà materna. La gravità del disturbo del bambino dipende da quanti mitocondri normali rispetto a quelli anormali il bambino ha ricevuto dalla madre.

Le mutazioni del DNA mitocondriale possono anche avvenire durante lo sviluppo di un embrione. Non tutte le mutazioni mitocondriali sono ereditate. Alcune avvengono durante lo sviluppo dell'embrione nell'utero. I ricercatori hanno trovato che le mutazioni mitocondriali embrionali generalmente avvengono dopo che le cellule uovo o spermatiche hanno formato l'embrione affetto, così, come da tempo è stato osservato, queste mutazioni non vengono trasmesse alla generazione successiva.

Il DNA del nucleo delle cellule colpisce i mitocondri?

Sì. Anche il DNA del nucleo colpisce la funzione mitocondriale, così alcune malattie mitocondriali vengono ereditate secondo le stesse regole delle altre malattie genetiche.

La maggior parte delle proteine mitocondriali non sono fatte nei mitocondri ma vengono fatte dai geni nei nuclei delle cellule. Queste proteine nucleari vengono successivamente importate dentro i mitocondri, dove anche esse aiutano nella produzione di energia.

Le madri possono passare geni mitocondriali difettosi ai loro bambino, ma non i padri.

Come puoi avere capito, le mutazioni possono anche avvenire in quei geni nucleari che hanno effetto sui mitocondri. Così, c'è un altro modo perché si manifesti un "disturbo mitocondriale" - ma un disturbo che non è causato dal  DNA mitocondriale mutato.

Il DNA nucleare che colpisce la funzione mitocondriale viene ereditato secondo tutti i modelli autosomico e collegata ad X descritti nella sezione "Come vengono ereditate le malattie genetiche?".

Per la pianificazione famigliare, è importante sapere esattamente quale tipo di mutazione del DNA esiste in una famiglia con un disturbo mitocondriale - se c'è una mutazione del DNA mitocondriale o una mutazione del DNA nucleare. Come puoi vedere, queste hanno modelli di ereditarietà e implicazioni per la famiglia molto differenti.