La realtà delle malattie muscolari metaboliche
Muscular Dystrophy Association

Introduzione Domande e risposte Si trasmette nella famiglia? Ricerca della MDA per trattamento o cura La MDA è qui aiutarti DOMANDE E RISPOSTE Che cosa sono le malattie muscolari metaboliche? Le malattie metaboliche dei muscoli possono colpire i muscoli volontari di tutto il corpo, come quelli nelle braccia, nelle gambe e nel tronco. Alcune possono anche coinvolgere un aumento del rischio cardiaco o di malattie epatiche ed i loro effetti possono danneggiare i reni. Si è iniziato a riconoscere le malattie muscolari metaboliche nella seconda metà del ventesimo secolo. Ognuno di questi disturbi è causato da un diverso difetto genetico che danneggia il metabolismo del corpo, l'insieme dei procedimenti chimici che avvengono all'interno delle cellule durante il normale funzionamento. Specificatamente, le malattie muscolari metaboliche interferiscono con le reazioni chimiche addette a ricavare energia dal cibo. Normalmente, le molecole del combustibile derivate dal cibo devono essere ulteriormente spezzettate all'interno di ogni cellula prima che possano essere usate dai mitocondri delle cellule per produrre la molecola energetica ATP. I mitocondri all'interno di ogni cellula possono essere definiti le "centrali" della cellula “.„ Le malattie muscolari metaboliche sono causate da problemi nel modo in cui determinate molecole del combustibile vengono processate prima che entrino nei mitocondri, o dall'incapacità di far entrare le molecole del combustibile nei mitocondri. Per funzionare correttamente i muscoli hanno bisogno di molta energia sotto forma di ATP. Quando i livelli di energia disponibile si abbassano troppo, si possono manifestare debolezza muscolare e intolleranza all'esercizio con dolore muscolare o crampi. In alcuni disturbi metabolici muscolari, i sintomi non sono tanto causati  da una carenza di energia, ma piuttosto dall'accumulo di molecole di combustibile inutilizzate che si accumulano all'interno delle cellule muscolari. Questo accumulo può danneggiare le cellule, portando alla debolezza cronica. Le malattie muscolari metaboliche che hanno la loro insorgenza nell'infanzia tendono ad essere le più gravi e certe forme sono fatali. Quelle che iniziano nell'infanzia o nell'età adulta tendono ad essere meno gravi e dei cambiamenti nella dieta e nello stile di vita possono aiutare la maggior parte delle persone a convivere con le forme più leggere. Ci sono 10 malattie muscolari metaboliche (miopatie) nel programma della MDA. Ognuna di queste riceve il suo nome dalla sostanza di cui c'è carenza: carenza di maltasi acida (malattia del Pompe) carenza di carnitina carenza di carnitina palmitoiltransferasi carenza di enzimi deramificanti (malattia del Forbes o del Cori) carenza di lattato deidrogenasi carenza di mioadenilato deaminasi carenza di fosfofruttocinasi (malattia del Tarui) carenza d fosfoglicerato cinasi carenza di fosfoglicerato mutasi carenza di fosforilasi (malattia del McArdle) top   Cosa causa le malattie metaboliche? Nove delle malattie in questo opuscolo sono causate da difetti negli enzimi che controllano le reazioni chimiche usate per demolire il cibo. I difetti degli enzimi sono causati dai difetti nei geni che codificano la produzione degli enzimi. Nel metabolismo normale, il cibo fornisce il combustibile che viene processato all'interno delle cellule, producendo l'energia (ATP) per la contrazione muscolare ed altre funzioni cellulari. Nelle miopatie metaboliche, gli enzimi mancanti impediscono ai mitocondri di processare correttamente il combustibile e non viene prodotta nessuna energia per la funzione muscolare. La decima malattia, la carenza di carnitina, è causata dalla carenza di una piccola molecola, naturalmente presente, che non è un enzima ma che è coinvolta nel metabolismo. Gli enzimi sono tipi speciali di proteine che si comportano come delle piccole macchine su una microscopica catena di montaggio, ciascuna effettua una funzione differente nella demolizione delle molecole del cibo in combustibile. Quando uno degli enzimi nella linea è difettoso, il processo va più lentamente o si interrompe del tutto.  I nostri corpi possono usare i carboidrati (amidi e zuccheri), i grassi e le proteine come combustibile. I difetti nei percorsi cellulari di processamento dei carboidrati e dei grassi portano solitamente a debolezza dei muscoli volontari, ma possono colpire anche il cuore, i reni o il fegato. Sebbene si possano avere anche difetti nei percorsi del processamento delle proteine, questi conducono solitamente a differenti generi di disturbi che colpiscono altri organi. Un gene è “una ricetta„ o insieme di istruzioni per fare una proteina, come un enzima. Un difetto nel gene può far si che una proteina venga prodotta in modo errato o non venga prodotta per niente, portando ad una carenza nella disponibilità di quell'enzima. I geni vengono trasmessi dai genitori ai figli. Di conseguenza, i difetti dei geni possono essere ereditati. (Vedi “Si trasmette nella famiglia?„ Le malattie muscolari metaboliche non sono contagiose e non sono causate da determinati tipi di esercizio o dalla mancanza di esercizio. Tuttavia, l'esercizio o il digiuno (cioè non mangiare regolarmente) può portare agli episodi di debolezza muscolare in una persona che ha la malattia a causa di un difetto genetico. top   Cosa accade a chi ha una malattia metabolica? Intolleranza all'esercizio Il sintomo principale della maggior parte delle miopatie metaboliche è la difficoltà ad effettuare alcuni tipi di esercizi, una situazione conosciuta come intolleranza all'esercizio, in cui la persona si stanca molto facilmente. Il grado di intolleranza all'esercizio nelle miopatie metaboliche varia notevolmente fra i disturbi e perfino fra un individuo ed un altro con lo stesso disturbo. Per esempio, alcune persone possono avere difficoltà a correre, mentre altre possono avere difficoltà dopo uno sforzo leggero come arrivare al parcheggio o persino ad asciugarsi i capelli con l'asciuga capelli. Ogni persona deve imparare le limitazioni alle sue attività. Generalmente, le persone con dei difetti nelle loro vie di processamento dei carboidrati tendono a diventare molto stanche all'inizio dell'esercitazione ma possono avvertire una sensibile rinnovo dell'energia dopo 10 o 15 minuti. D'altra parte, coloro che hanno una carenza di carnitina palmitoiltransferasi (CPT) possono avvertire l'affaticamento solo dopo un esercizio prolungato. Una persona con intolleranza all'esercizio può anche avvertire crampi muscolari dolorosi e/o il dolore indotto da ferita durante o dopo l'esercizio. I crampi indotti dall'esercizio (contrazioni realmente acute che possono sembrare “bloccare„ temporaneamente i muscoli) vengono notati particolarmente in molti dei disturbi del metabolismo dei carboidrati e, raramente, nella carenza di mioadenilato deaminasi. Il dolore indotto da ferita è causato dalla demolizione acuta del muscolo, un processo chiamato rabdomiolisi, che può accadere in tutti i disturbi metabolici muscolari e viene particolarmente notato nella CPT. Gli episodi di rabdomiolisi accadono solitamente quando una persona con un miopatia metabolica “eccede„ (a volte inconsapevolmente). Questi episodi, descritti spesso come “dolore muscolare grave", possono avvenire durante un esercizio o parecchie ore dopo. In coloro con disturbi nel processamento dei carboidrati, la rabdomiolisi può venire scatenata dall'esercitazione aerobica (come il correre o il saltare) o dall'esercizio isometrico (come lo spingere o trascinare degli oggetti pesanti, l'accovacciarsi o il sollevarsi in piedi sulla punta dei piedi). Nelle persone con la CPT, la rabdomiolisi si manifesta solitamente a seguito di un esercizio prolungato o moderato, particolarmente se una persona affetta si esercita senza mangiare. Nella CPT, la rabdomiolisi può anche essere innescata da malesseri, dal freddo, dal digiuno, dallo sforzo o dal periodo mestruale. Poiché la rabdomiolisi è dolorosa e può indurre grandi danni nei reni, molte persone con malattie muscolari metaboliche cercano di evitare di innescare questi episodi modificando le loro attività fisiche o la dieta. Il direttore della clinica della MDA può aiutarti ad elaborare uno stile di vita per ottimizzare la tua salute e le tue prestazioni. Debolezza muscolare   Nella carenza di maltasi acida, nella carenza di carnitina e nella carenza di enzimi deramificanti, il sintomo primario è la debolezza muscolare progressiva, piuttosto che l'intolleranza all'esercizio. Col tempo, le persone con carenza di maltasi acida o con carenza di enzimi deramificanti possono infine avere bisogno di una carrozzina per muoversi e, allo stesso modo i muscoli respiratori che si indeboliscono, possono richiedere una assistenza alla respirazione per fornire l'ossigeno supplementare durante la notte. Tutti e tre questi disturbi possono essere associati con problemi cardiaci. È importante rendersi conto che, anche se le malattie muscolari metaboliche caratterizzate da intolleranza all'esercizio non sono generalmente inclini alla debolezza muscolare, una certa debolezza cronica o permanente può svilupparsi in risposta agli episodi ripetuti di rabdomiolisi ed alla normale perdita di resistenza che si manifesta con invecchiamento. Il grado di debolezza muscolare che si sviluppa in questi disturbi è estremamente variabile e può dipendere da diversi fattori come il background genetico ed il numero di episodi di rabdomiolisi sperimentati. Le malattie comportanti intolleranza all'esercizio non progrediscono solitamente fino ad un grado in cui è necessario per muoversi l'uso di una carrozzina o di altri ausili meccanici. Problemi speciali nei disturbi metabolici Mioglobinuria: Con il termine mioglobinuria ci si riferisce all'urina color ruggine causata dalla presenza di mioglobina (una proteina muscolare). Quando l'eccesso di esercizio innesca la demolizione acuta muscolare (rabdomiolisi), le proteine muscolari come la creatina cinasi e la mioglobina vengono rilasciate nel sangue ed infine compaiono nell'urina. La mioglobinuria se non trattata può causare gravi danni renali. L'insorgenza della mioglobinuria dovrebbe essere vista come una emergenza e può richiedere l'infusione endovenosa di liquidi per evitare l'insufficienza renale. Emergenze: Le malattie muscolari metaboliche sono così rare che il personale dei pronto soccorso frequentemente non hanno pratica con esse. Di conseguenza, possono non trattare correttamente gli episodi (con i liquidi e gli antidolorifici) o possono dare al paziente cibi o anestesia che potrebbero scatenare ulteriori problemi. Le persone con questi disturbi dovrebbero studiare la possibilità di portare con se un “protocollo„ di trattamento che elenchi il numero di telefono del loro medico, i farmaci occorrenti ed i requisiti dietetici del paziente ed una guida di riferimento per la gestione delle situazioni di emergenza. Può anche essere portato un braccialetto di allerta medica. Anestesia: Le persone con disturbi metabolici muscolari possono essere ad elevato rischio per una reazione potenzialmente mortale a determinati anestetici generali comuni (tipicamente una combinazioni di alotano e di succinilcolina). Questa reazione, denominata ipertemia maligna, può essere evitata negli interventi pianificati usando degli anestetici a basso-rischio. Tuttavia, è una buona idea portare un braccialetto di allerta medica che dichiari questa predisposizione nel caso di un'emergenza. Cura cardiaca: Le persone con carenza di enzimi deramificanti, carenza di carnitina e carenza di maltasi acida possono sviluppare problemi cardiaci significativi. Nel caso della carenza primaria di carnitina, l'unico sintomo può essere l'insufficienza cardiaca; tuttavia, questo disturbo reagisce bene all'integrazione con carnitina. Se sei a rischio per problemi cardiaci, dovresti far controllare la tua funzione cardiaca da un cardiologo che conosca il tuo disturbo. Cura respiratoria: La carenza di maltasi acida e la carenza degli enzimi deramificanti tendono ad indebolire i muscoli respiratori, quelli che fanno funzionare i polmoni, significando che una persona con uno di questi disturbi può ad un certo punto avere bisogno di ossigeno supplementare. Se sei a rischio per problemi respiratori, la tua respirazione dovrebbe essere controllata regolarmente da un esperto. Inoltre, devi essere cosciente che dei sintomi quali il fiato corto durante l'esercizio e le emicranie di mattina  possono indicare che la tua respirazione è compromessa. top   Come vengono trattate le malattie muscolari metaboliche? Per molte persone con malattie muscolari metaboliche, il solo trattamento che serve è il capire quali attività e situazioni tendono a scatenare gli attacchi di rabdomiolisi. Una piccola percentuale di adulti con un disturbo metabolico può avvertire dolorosi crampi muscolari che non hanno una causa scatenante evidente; in queste circostanze possono essere efficaci gli antidolorifici e le tecniche di meditazione.

I muscoli scheletrici normalmente dipendono dall'energia dei carboidrati e dei grassi. Questi carburanti possono essere conservati nei muscoli (glicogeno) o importati direttamente dalla corrente sanguigna (glucosio e acidi grassi). Quando un difetto genetico, , interferisce con il processamento di uno specifico carburante, si può avere una diminuzione di energia e si possono accumulare dei sottoprodotti tossici. Alcune persone possono essere in grado di rimediare ai loro difetti con aggiustamenti dietetici o con l'esercizio per ricavare energia più efficientemente dai percorsi non colpiti.

DOVE SONO I PROBLEMI IN OGNI MALATTIA
Carenza di maltasi acida Carenza di fosforilasi muscolare Carenza di enzimi deramificanti Carenza di fosfofruttocinasi Carenza di fosfoglicerato cinasi	Carenza di fosfoglicerato mutasi Carenza di lattato deidrogenasi Carenza di carnitina palmitoiltransferasi Carenza di carnitina Carenza di mioadenilato deaminasi

Inoltre, alcune persone con malattie metaboliche hanno tratto beneficio da cambiamenti dietetici. Ci sono prove che chi ha problemi di processamento con i carboidrati può essere aiutato da una dieta ad alto contenuto di proteine, mentre coloro che hanno difficoltà con il processamento dei grassi possono migliorare con una dieta ad alto contenuto di carboidrati e basso contenuto di grassi. L'integrazione con carnitina viene solitamente data per la carenza di carnitina e può essere molto efficace nell'inversione della insufficienza cardiaca in questa malattia.

Sei pregato di consultare il tuo dottore prima di intraprendere una qualsiasi dieta speciale. Il direttore della clinica della MDA può aiutarti a stendere un piano specifico studiato per la tua metabolica e le tue individuali necessità.

Stanno anche emergendo prove che le persone con alcune malattie del processamento dei carboidrati, come la malattia di McArdle, possono trarre beneficio dall'esercizio leggero. La ricerca ed i ricercatori sono del parere che le persone che si mantengono bene fisicamente sono maggiormente in grado di usare le fonti di carburanti alternative per produrre energia (o è viceversa? ndt). A causa dell'eccessivo esercizio si può scatenare la demolizione muscolare,  devi intraprendere un programma di esercizi solo sotto la supervisione di un dottore che abbia famigliarità con la tua malattia.

Non è chiaro se l'esercizio regolare sia di beneficio nelle malattie della metabolizzazione dei grassi, come la carenza di carnitina palmitoiltransferasi Carenza. Note che, le caratteristiche di numerose di queste malattie non sono conosciute bene bene per via della loro rarità,

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 Quali sono i sintomi e le caratteristiche di ciascuno di questi tipi di malattie?

Malattie del processamento dei carboidrati
Queste malattie colpiscono la demolizione del glicogeno o del glucosio (carboidrati complessi e semplici) e sono anche chiamate malattie della glicogenosi.

Carenza di maltasi acida
Chiamata anche: glicogenosi di tipo 2, malattia di Pompe (forma infantile),  malattia da accumulo lisosomiale
Insorgenza: Dall'infanzia all'età adulta
Ereditarietà: autosomica recessiva

Sintomi: Causa debolezza lentamente progressiva, specialmente dei muscoli respiratori e di quelli delle anche, e della parte superiore delle gambe, delle spalle e della parte superiore delle braccia. Nella forma infantile si ha  ingrossamento della lingua, ma raramente nelle forme in età maggiore.  Nella forma infantile si può avere coinvolgimento cardiaco, ma è meno comuni in adulti. Le forme ad insorgenza infantile ed adulta sono meno gravi della forma infantile, ma possono richiede l'uso della ventilazione meccanica come supporto respiratorio con il progredire della malattia.

La forma infantile della malattia di Pompe spesso porta a morte all'età 2 anni. Un infante con questa malattia solitamente richiede ventilazione meccanica ed un tubo per l'alimentazione per aiutare nel nutrizione. Se la condizione del tuo infante è stata diagnosticato come malattia di Pompe, il direttore della clinica della MDA ti terrà informato sull'andamento delle sperimentazioni cliniche per la malattia e lavorerà con te per prendere le migliori decisioni per la cura.

Carenza degli enzimi deramificanti
Chiamata anche: malattia di Cori o di Forbes, o glicogenosi di tipo 3
Insorgenza: Dall'infanzia all'età adulta
Ereditarietà: autosomica recessiva

Sintomi: Colpisce principalmente il fegato, causando gonfiore del fegato, rallentamento della crescita, bassi livelli dello zucchero ematico e, talvolta, attacchi epilettici. I bambini con questi sintomi spesso migliorano attorno alla pubertà. La debolezza muscolare può svilupparsi più tardi nella vita, ed è più pronunciata nei muscoli degli avambracci, delle mani, della parte inferiore delle gambe e dei piedi. La debolezza è spesso accompagnata dalla perdita di massa muscolare. Anche il cuore può essere colpito, e la funzione cardiaca deve essere monitorata strettamente.

Carenza della fosforilasi
Chiamata anche: Carenza di miofosforilasi, malattia di McArdle, glicogenosi di tipo 5
Insorgenza: Dall'infanzia all'età adulta
Ereditarietà: autosomica recessiva

Sintomi: Causa intolleranza all'esercizio, crampi, dolore muscolare e debolezza poco dopo l'inizio dell'esercizio. Una persona con questa malattia può tollerare un esercizio da leggero a moderato tipo il camminare su un terreno pianeggiante, ma l'esercizio strenuo solitamente scatena rapidamente i sintomi. Il riposo può portare ad un "second wind," nel quale l'attività è poi meglio tollerata. Gli esercizi isometrici  che richiedono forza, tipo il sollevare oggetti pesanti, l'accovacciarsi o il stare in piedi sulla punta dei piedi, può anche causare danneggiamento muscolare.

I sintomi della malattia di McArdle variano in gravità fra le persone e persino nella stessa persona da un giorno all'altro. I sintomi solitamente non permangono fra gli attacchi, sebbene è possibile che la debolezza diventi permanente più tardi nel corso della vita.

Carenza di fosfofruttocinasi
Chiamata anche: glicogenosi di tipo 7, malattia di Tarui
Insorgenza: dall'infanzia all'età adulta
Ereditarietà: autosomica recessiva

Sintomi: Causa intolleranza all'esercizio, con dolore, crampi e, occasionalmente, mioglobinuria. I sintomi sono molto simile a quelli della carenza di fosforilasi, ma le persone con questa malattia è meno probabile che sperimentino il fenomeno del "second wind".

Un pasto di carboidrati tipicamente peggiora la capacità di esercizio in questa malattia riducendo i livelli di grassi nel sangue, che sono i carburanti più energetici per coloro che hanno questa malattia. Una carenza parziale di fosfofruttocinasi nel globuli rossi del sangue si manifesta nella demolizione di queste cellule e in un aumento dei livelli di bilirubina nel sangue, sebbene la persona solitamente non provi alcun sintomo.

Carenza di fosfoglicerato cinasi
Chiamata anche: glicogenosi di tipo 9
Insorgenza: Dall'infanzia alla prima età adulta
Ereditarietà: Collegata al cromosoma X recessiva

Sintomi: Può causare anemia, ingrandimento della milza, ritardo mentale ed epilessia. Più raramente si hanno anche  debolezza, intolleranza all'esercizio, crampi muscolari ed episodi di mioglobinuria.

Carenza di fosfoglicerato mutasi
Chiamata anche: glicogenosi di tipo 10
Insorgenza: Dall'infanzia all'inizio dell'età adulta
Ereditarietà: autosomica recessiva

Sintomi: Causa intolleranza all'esercizio, crampi, dolore muscolare e, talvolta, mioglobinuria. La debolezza permanente è rara.

Carenza di lattato deidrogenasi
Chiamata anche: glicogenosi di tipo 11
Insorgenza: Dalla fanciullezza alla prima età adulta
Ereditarietà: autosomica recessiva

Sintomi: Causa intolleranza all'esercizio ed episodi di mioglobinuria. Sono frequenti le eruzioni cutanee, probabilmente perché le cellule della cute necessitano di lattato deidrogenasi.

Malattie del processamento dei grassi

Carenza di carnitina
Insorgenza: Infanzia
Ereditarietà: autosomica recessiva

Sintomi: Questa malattia lentamente progressiva causa malattia cardiaca e debolezza muscolare nelle anche, spalle, e parte superiore delle braccia e delle gambe. Anche i muscoli del collo e della mascella possono essere indeboliti. La carenza di carnitina può essere secondaria ad altre malattie metaboliche (carenza di carnitina secondaria) o in risposta ad una mutazione genetica (gene difettoso) nella proteina responsabile del trasporto della carnitina dentro le cellule (carenza di carnitina primaria).

La carenza di carnitina primaria può spesso essere trattata con successo con l'integrazione di carnitina.

Carenza di carnitina palmitoiltransferasi
Insorgenza: Dall'infanzia all'inizio dell'età adulta
Ereditarietà: autosomica recessiva

Sintomi: I sintomi sono solitamente provocati dall'esercizio prolungato e intenso, specialmente in combinazione con il digiuno, ma possono non apparire per molte ore dopo che si è conclusa l'attività. Breve periodi di esercizio solitamente non provocano sintomi. I sintomi possono essere scatenati da un malessere, dal freddo, dallo stress o dalle mestruazioni. Questa malattia causa dolore muscolare, rigidità e indolenzimento, mentre la debolezza è meno frequente. La demolizione del tessuto muscolare durante un attacco può causare mioglobinuria.

Malattia che colpisce il riciclaggio della ATP

Carenza di mioadenilato deaminasi
Insorgenza: età adulta
Ereditarietà: autosomica recessiva

Sintomi: Interferisce con il riciclaggio della più molecola con il maggior contenuto energetico della cellula (chiamata ATP). Essa può causare intolleranza all'esercizio, crampi e dolore muscolare, sebbene, in molti casi, le persone con carenze in questo enzima possono non provare alcun sintomo.

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Come vengono diagnosticate le malattie muscolari metaboliche?

E' importante ottenere una accurata diagnosi di una specifica miopatia metabolica cosicché la persona colpita possa modificare la propria dieta e attività e monitorare gli effetti potenzialmente seri della malattia. Poiché  queste malattie sono rare, molte persone con malattie metaboliche muscolari hanno impiegato molto tempo per cercare di trovare cosa causi la loro debolezza muscolare, la mioglobinuria o altri sintomi. Il processo diagnostico solitamente inizia con una accurata storia medica, un esame fisico ed un esame neurologico per esaminare i riflessi, la forza e la distribuzione della debolezza.

Per confermare una sospetta diagnosi di malattia metabolica vengono usati numerosi esami specializzati :

Esami genetici, usando un campione di sangue, si possono analizzare i geni della persona per particolare difetti che causano una malattia metabolica, ma questi esami spesso non sono necessari per la diagnosi o per determinare il trattamento.

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