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Traduzioni a cura di Natale Marzari Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale ancora mi perseguita. Natale Marzari |
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Innanzitutto le malattie mitocondriali sono relativamente rare, probabilmente perché difetti maggiori nel ciclo di Krebs o nella catena respiratoria sono incompatibili con la vita e molti embrioni affetti muoiono ai primi stadi. Nondimeno, sono stati catalogati circa 150 differenti tipi di difetti mitocondriali ereditari, ed i mitocondri giocano un ruolo importante in diverse condizioni patologiche comuni. Il DNA mitocondriale viene ereditato maternamente attraverso il citoplasma della cellula uovo, ma molti dei difetti ereditari appartengono al genoma nucleare poiché la maggioranza delle proteine mitocondriali sono importate dal citosol. L'eteroplasmia è un fattore complicante: le cellule colpite possono contenere una popolazione mista di mitocondri, ed il difetto può coinvolgere solo una quota dei mitocondri. (Nella popolazione sana tutte le copie del DNA sono identiche). I difetti mitocondriali possono essere confinati ad un limitato campione di tessuti, e, inaspettatamente, essi possono cambiare sostanzialmente con l'età del paziente. C'è stato recentemente grande interesse per le malattie mitocondriali con una componente autoimmune, e per quelle coinvolte con l' apoptosi (morte cellulare programmata).
Difetti respiratori: Sono stati descritti una enorme varietà di difetti individuali, che colpiscono uno o più dei trasportatori redox della catena respiratoria. (Un difetto nell'importazione di una proteina mitocondriale, per esempio, potrebbe colpire dozzine di enzimi con una maggiore o minore estensione.) I tessuti che dipendono più estensivamente sul metabolismo aerobico sono più gravemente colpiti, così i pazienti comunemente presentano una miopatia o encefalopatia, o entrambe. Vengono comunemente riscontrate acidosi lattica, debolezza muscolare, sordità, cecità, atassia e demenza. Queste miopatie sono spesso mutazioni recenti, così non si riscontrano nella storia familiare. In molti casi le malattie sono ovviamente dalla nascita, ma possono svilupparsi più tardi nella corso della vita se il numero dei mitocondri difettosi aumenta con l'età.
La microscopia elettronica delle biopsie muscolari frequentemente rivela una quota di fibre "rosse sfilacciate" o l'assenza di enzimi chiave della catena respiratoria di particolari tipi di cellule dopo la colorazione istochimica. Mitocondri anormali possono essere visibili al microscopio elettronico: per esempio mitocondri "parking lot" dove le normali creste sono sostituite da una griglia rettangolare. Perfino dove la natura della mutazione è stata identificata dal sequenziamento del DNA, c'è solo una limitata correlazione tra il difetto genetico ed il decorso della malattia o la severità dei sintomi.
La classificazione di questo eterogeneo gruppo di malattie lascia molto a desiderare, ma i seguenti sono esempi tipici: epilessia mioclonica con fibre rosse sfilacciate (MERRF), encefalopatia mitocondriale con acidosi lattica e simil-ictus (MELAS), debolezza muscolare neurogenica, atassia e retinite pigmentosa (NARP).
Malattie auto-immuni: Ci sono alcune malattie relativamente comuni dove è stato accertato che i pazienti producono auto-anticorpi contro le proteine mitocondriali. Queste includono la cirrosi biliare primaria (complesso della piruvato deidrogenasi), cardiomiopatia dilatativa (adenina nucleotide porter) e neuropatia ottica ereditaria di Leber (LHON).
La LHON è la più curiosa, poiché l'antigene esposto sul plasmalemma viene derivato da una subunità codificata mitocondrialmente della NADH deidrogenasi (complesso I). La LHON è strettamente correlata alla sclerosi multipla, ed è la più comune causa di cecità nei maschi giovani altrimenti sani. Essa per la maggior parte colpisce i maschi adulti giovani, ma essa viene trasmessa maternamente e le consanguinee sono spesso portatrici. Essa può esser distinta da una malattia recessiva collegata al cromosoma X, perché i pazienti maschi sono normalmente incapaci di trasmettere la mutazione ai loro figli.
La transizione permeabile: In condizioni di stress estremo (ad es. concentrazioni patologiche di ioni calcio, danno da radicali mediatori dell'ossigeno) i mitocondri subiscono un collasso autocatalitico, associato con la perdita del normale potenziale di membrana ed un completo crollo della produzione di ATP. La transizione è irreversibile ed è normalmente un preludio della morte cellulare. Essa viene di routine prevenuta durante l'isolamento in laboratorio dei mitocondri attraverso l'aggiunta di un chelante ione calcio (EDTA o EGTA) nel mezzo preperato isotonico.
La transizione coinvolge l'incorporazione di subunità dal adenine nucleotide porter, e altre proteine derivate dalla membrana esterna, in un grande poro che consente un accesso senza restrizioni di piccoli ioni all'interno del mitocondrio. La formazione del poro viene favorita da atrattiloside e inibita dall'acido bongkrekico, e può anche essere bloccato dalla tossina fungina ciclosporina A che si lega ad una proteina chiamata ciclofillina nella matrice mitocondriale. [La Ciclosporina A è un peptide ciclico che viene ampiamente usato come immuno-soppressore dopo un intervento di trapianto, ma questo potrebbe essere non collegato con i suoi effetti sui mitocondri.]
Apoptosi: La transizione permeabile mitocondriale si crede sia coinvolta nel processo suicidico dell'apoptosi, o morte cellulare programmata. Questa elaborata cascata auto-distruttiva è responsabile della perdita programmata di cellule durante la differenziazione tessutale, l'auto-distruzione di tumori e cellule infettate viralmente, e il danno cellulare indesiderato che segue la perdita di tessuto diffuso nella malattia cardiovascolare. E' stato proposto che i mitocondri che subiscono le transizione permeabile rilasciano una proteasi dallo spazio intermembranico che poi attiva i susseguenti stadi nucleari della cascata apoptotica.
L'apoptosi è strettamente regolata in numerosi punti lungo la cascata. I fattori chiave includono (1) la proteina tumorale soppressore p53, che induce le cellule a sottoporsi alla apoptosi quando un danno irreparabile del DNA viene identificato, e (2) il proto-oncogene bcl-2 che previene la transizione permeabile, sopprime l'apoptosi e potenzialmente consente la sopravvivenza delle cellule danneggiate o cancerogene. Bcl-2 è concentrato nella membrana mitocondriale esterna, dove è strettamente coinvolta nella regolazione della transizione permeabile.
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