In copertina:
Alexis “Lexye” Mortimer, al centro, ha la atrofia muscolare spinale (SMA). Qui fotografata con i suoi genitori, Joe e Melissa, e i suoi, fratello e sorella, gemelli, Jory e Aaron; Lexye è stata ambasciatrice di buona volontà della MDA per l'Oklahoma nel 2005.

Introduzione

Cosa è un disturbo genetico?

Cosa è l'esaminazione genetica?

Come vengono ereditati i disturbi genetici?

Scopi e programmi della MDA

COME VENGONO EREDITATE LE MALATTIE GENETICHE?

Molto prima dell'avvento degli esami genetici o perfino della completa comprensione di DNA e RNA, degli acuti osservatori notarono che i tratti genetici, comprese molte malattie, venivano trasmesse da una generazione all'altra con modelli in un qualche modo prevedibili. Questi modelli di ereditarietà divennero noti come autosomica dominante, autosomica recessiva, recessiva collegata a X e dominante collegata a X. Per comprendere l'ereditarietà, devi sapere un poco sui cromosomi umani e su come essi lavorano.

I cromosomi esistono a coppie nei nuclei delle cellule. Gli esseri umani hanno 46 cromosomi nel nucleo di ogni cellula, ovvero un insieme di 23 paia di cromosomi. Per 22 di queste coppie, numerate dal cromosoma 1 al cromosoma 22, i 2 cromosomi sono uguali; cioè, essi portano i geni per gli stessi tratti. Un cromosoma di una persona proviene da sua madre, l'altro da suo padre. Il 23o paio è una eccezione e determina il genere. Il 23o paio dei cromosomi è differente a seconda se si sia un maschio o una femmina. In questo 23o paio di cromosomi i maschi hanno un cromosoma X ed un cromosoma Y, mentre le femmine hanno due cromosomi X. Ogni femmina ha ricevuto un cromosoma X da sua madre e un cromosoma X da suo padre. Ogni maschio ha ricevuto un cromosoma X da sua madre e un Y da suo padre.

I cromosomi Y sono unicamente dei maschi e, in realtà, determinano la mascolinità. Se un uomo trasmette al suo bambino un cromosoma X di questo 23o paio, diventerà una ragazza; se gli trasmette un Y, diventerà un ragazzo.

Nelle malattie autosomiche dominanti è sufficiente una sola mutazione perché si manifestino.

Quando gli specialisti usano il termine autosomica dominante, essi intendono che la mutazione genetica è su un autosoma, uno dei cromosomi che non è ne un X ne un Y. Essi intendono anche che la malattia causata dalla mutazione può aversi perfino se solamente uno dei due autosomi del paio è portatore della mutazione. E' un modo per dire che il gene mutato è dominante sul gene normale.

Nelle malattie autosomiche dominanti, la probabilità di avere un bambino affetto è del 50 percento per ogni concepimento.

Nelle malattie autosomiche recessive sono necessarie due mutazioni perché esse si manifestino. Quando gli specialisti usano il termine autosomica recessiva, essi intendono che il disturbo è ancora localizzato nei cromosomi che non sono ne X ne Y. Comunque, quando un disturbo è recessivo ci vogliono due geni mutati per causare un disturbo manifesto nella persona.

La parola "recessiva" ha origine nell'idea che, quando esiste solamente una mutazione in un gene, essa possa rimanere non visibile "recessa" nel sottofondo, per numerose generazioni in una famiglia - fino a quando qualcuno ha un bambino con un'altra persona che anche ha una mutazione nello stesso gene autosomico. Poi, quando i due geni recessivi si trovano insieme in un bambino producono i segni ed i sintomi di un disturbo genetico.

Si può anche pensare ai geni recessivi come "più deboli" dei geni "dominanti", nel senso che ne servono due di loro per causare un problema.

Le persone con un gene mutato per quelle malattie che ne richiedono due per produrre il disturbo vengono definiti portatori del disturbo. I portatori sono solitamente protetti dalla manifestazione dei sintomi di una malattia genetica dalla presenza di un corrispondente gene normale sull'altro cromosoma di ogni paio di cromosomi.

Talvolta, l'esaminazione biochimica o elettrica, o  determinate situazioni come, un esercizio vigoroso o il digiuno, riveleranno sottili anormalità cellulari in portatori di varie malattie genetiche.

Nelle malattie autosomiche recessive, la probabilità di avere un bambino affetto è del 25 percento per ogni concepimento.

Un altro importante modello di ereditarietà è il modello collegato a X.  Le malattie collegate a X sono causate da mutazioni di geni nel cromosoma X. Le malattie collegate a X colpiscono i maschi e le femmine in modo diverso.

Le malattie collegate a X colpiscono i maschi più gravemente di quanto esse fanno con le femmine. La ragione è che le femmine hanno due cromosomi X, mentre maschi ne hanno solamente uno. Se c'è una mutazione in un gene del cromosoma X, la femmina ha un secondo, cromosoma X "di riserva" che quasi sempre è portatore di una versione normale del gene e può solitamente compensare per il gene mutato. Il maschio, d'altra parte, non ha una tale riserva; lui ha un cromosoma Y appaiato con il suo solo X. In realtà, le femmine talvolta hanno dei sintomi della malattia collegata a X nonostante la presenza di un cromosoma X di riserva. In alcune malattie collegate a X, le femmine presentano normalmente i sintomi delle malattia, sebbene raramente essi diventino seri (o letali) come quelli nei maschi.

Le femmine con dei lievi o nessun sintomo della malattia che hanno uno gene mutato su un cromosoma X e una versione normale del gene sull'altro cromosoma X sono chiamate portatrici di un disturbo collegato a X.

Nelle malattie recessive collegate a X, quando la madre è una portatrice, la probabilità di avere un bambino affetto è del 50 percento per ogni bambino maschio, ed il 50 percento delle figlie sarà a sua volta portatrice. Se è il padre ad avere la mutazione ed è in grado di avere bambini, i ragazzi non ne saranno affetti, perché essi ricevono da lui solamente il cromosoma Y. Le ragazze ricevono il suo cromosoma X e diventeranno portatrici.

I diagrammi dell'ereditarietà possono predire cosa avverrà nella mia famiglia?

No. Molti di noi hanno visto diagrammi come quelli dell'ereditarietà autosomica dominante, autosomica recessiva e recessiva collegata a X durante i nostri anni scolastici o forse negli ambulatori medici. Sfortunatamente, questi diagrammi molto spesso portano a mal'interpretazioni.

I diagrammi sono calcoli matematici sulla probabilità che un gene o l'altro di un paio di geni venga trasmesso ad un bambino durante un qualche specifico concepimento.

Questi sono gli stessi tipi di calcoli che si farebbero se qualcuno chiedesse di poter predire la probabilità che una moneta lanciata in aria cada con al di sopra la tesata o la croce. Ad ogni lancio della moneta (presumendo che la moneta non sia truccata e che qualsiasi altra condizione sia imparziale), le probabilità che la moneta arrivi a terra con una faccia o con l'altra sono del 50 percento.

In realtà, se tu avessi lanciato una moneta sei volte, avresti ottenuto un certo numero di combinazioni: A tutti i tuoi lanci potrebbe essere uscita testa, o cinque potrebbero essere testa ed uno croce, o quattro potrebbero essere croce e due testa.

In realtà, ogni lancio della moneta genera un nuovo insieme di probabilità: con il 50 percento di testa, ed il 50 percento di croce. Il secondo lancio della moneta non viene in alcun modo influenzato dal primo, né il terzo dai primi due, né il sesto dai cinque precedenti.

Così è con il concepimento di bambini. Se la probabilità di trasmettere un certo gene gene (come un gene nel cromosoma X che sia portatore di una mutazione rispetto ad un gene sull'altro cromosoma X che non lo è) sono del 50 percento per ogni concepimento, essa rimane comunque del 50 percento qualsiasi sia il numero di bambini che tu hai.

Non farti fuorviare dall'immagine di un comune diagramma il quale mostra che un bambino su due riceve un determinato gene così che una famiglia con quattro bambini ha due bambini con il gene in questione e due bambini senza.

Come nel lancio di una moneta dove potrebbe avvenire sei volte testa, potresti avere sei bambini che ereditano tutti il gene difettoso.

COSA AVVIENE NELLA REALTA' DELLE FAMIGLIE?

Nella vita reale, è impossibile poter predire quale gene verrà trasmesso a quale bambino ad ogni concepimento. Questo tipo di predizione sarebbe lo stesso che pretendere di poter predire il risultato di ogni specifico lancio della moneta. Persino pensando che l'insieme delle probabilità darà il 50 percento di testa ed il 50 percento di croce ti può uscire una serie di sei teste.

Questo opuscolo offre alcuni esempi di ciò che potrebbe avvenire nelle situazioni reali. Questi tipi di diagrammi: diagramma 1, diagramma 2 e diagramma 3 sono chiamati a albero genealogico famigliare o pedigree. I genetisti e consiglieri genetici possono costruire un pedigree o albero se fornisci loro la storia della tua famiglia, o puoi vedere questo sui libri o nei siti web.

Come può essere una malattia genetica se nessun altro nella famiglia ce l'ha?

Questa è una questione che genera spesso molte domande da parte delle persone che hanno ricevuto la diagnosi di un disturbo genetico o che hanno avuto un bambino con una tale diagnosi. "Ma, dottore," essi dicono spesso, "Non c'è traccia di nessuno con questo nella nostra famiglia, come può quindi essere genetica?" Questo è una fonte di confusione molto comprensibile.

Molto spesso, si verifica un disturbo genetico, o ereditario in una famiglia in cui non si conosce nessun altro che ne sia stato colpito.

Uno dei modi perché questo avvenga è il meccanismo della ereditarietà recessiva. Nelle malattie recessive, ci vogliono due geni mutati per causare i sintomi della malattia. Una singola mutazione genetica può essere stata presente e trasmessa per generazioni nelle due famiglie ma solamente ora che un bambino ha ereditato i geni difettosi da ambedue le famiglie sviluppa la malattia.

Un meccanismo simile avviene nelle malattie collegate a X. Le femmine di una famiglia possono essere portatrici una mutazione nel cromosoma X per generazioni, ma fino a quando qualcuna non partorisce un maschio con questa mutazione, il disturbo genetico rimane solamente una malattia potenziale, non manifesta. Le femmine raramente hanno sintomi significativi nelle malattie collegate a X.

Un altro modo per cui un bambino sviluppi una malattia dominante o collegata a X che non sia mai stata vista nella famiglia segue questo scenario: Una o più delle cellule spermatiche del padre o una o più delle cellule uovo della madre sviluppano una mutazione. Una tale mutazione non verrebbe mai scoperta con gli esami medici standard e nemmeno perfino con gli esami del DNA, i quali generalmente vengono condotti su campioni delle cellule del sangue. Comunque, se con questo particolare sperma o uovo viene concepito un bambino, il maschi o la femmina che nasceranno avranno la mutazione. Questo scenario non è raro.

Fino a recentemente, quando dei genitori che non avevano un disturbo genetico ed agli esami erano risultati come "non portatori" e generavano un bambino con un disturbo genetico, essi venivano rassicurati che la mutazione era un evento unico in un singolo spermatozoo o cellula uovo e che sarebbe stato quasi impossibile che succedesse di nuovo.

Sfortunatamente, specialmente nel caso della distrofia di Duchenne, è provato che questa era una falsa rassicurazione. Noi ora sappiamo che talvolta ci può essere più di un cellula uovo affetta da una mutazione che non c'è nelle cellule del sangue della madre che non appare negli esami standard per portatori. Tali madri possono generare più bambini con la distrofia di Duchenne perché un bambino può essere concepito con ulteriori cellule uovo con la mutazione di Duchenne.

In un certo senso, queste madri sono realmente portatrici - ma sono portatrici solamente in alcune delle loro cellule. Esse possono essere pensate come portatrici "parziali". Un altro termine è portatrici a mosaico. In questi casi è molto difficile stimare il rischio preciso di trasmettere on disturbo.

E' molto probabile che questo tipo di situazione si verifichi in altre malattie genetiche neuromuscolari, sebbene la maggior parte non sia stata studiata così bene come la distrofia di Duchenne. Per esempio, più di uno spermatozoo o cellula uovo potrebbero trasmettere una mutazione dominante a più di un figlio di un genitore. O, in un disturbo recessivo come l'atrofia muscolare spinale, un bambino potrebbe ereditare una mutazione da un genitore che sia un portatore in pieno, e poi acquisire una seconda mutazione genetica dall'altro genitore, un portatore a mosaico. L'esaminazione standard per portatori non individuerebbe nessun problema in quest'ultimo genitore.

In termini pratici, il più importante messaggio della recente ricerca è che un esame genetico che guardi solamente alle cellule del sangue e dimostri che un genitore non è un portatore non può essere completamente affidabile nei riguardi del rischio di avere un altro bambino affetto. La mutazione può essere presente in cellule che non sono state esaminate, e se queste includono alcune delle cellule uovo o spermatiche, c'è il rischio che possa nascere più di un bambino affetto.

Se avete già avuto un bambino con un disturbo genetico un genetista o un consigliere genetico possono aiutarvi a prendere decisioni informate riguardo la procreazione. Il rischio di ricorrenza è differente nelle diverse malattie.

CI SONO GENI AL DI FUORI DEL NUCLEO DELLE CELLULE?

Si. C'è realmente un altro piccolo insieme di geni che noi tutti possediamo, all'interno delle nostre cellule ma all'esterno del nucleo della cellula. Nel nucleo della cellula risiede la maggior parte dei nostri geni, nelle 23 paia di cromosomi già discussi.

Gli ulteriori geni, i quale rappresentano meno del 1 percento del DNA di una cellula, sono i geni mitocondriali, ed essi si trovano sui cromosomi circolari all'interno dei mitocondri, le "fabbriche dell'energia" delle cellule. Il singolare di mitocondri è mitocondrio.

Quali sono i compiti dei geni all'interno dei mitocondri?

All'interno dei mitocondri ci sono circa 37 geni, per la maggior parte coinvolti nella produzione di energia, . Gli scienziati pensano che i mitocondri derivino da organismi una volta indipendenti simili ai batteri di oggi, e che quando essi divennero parte delle cellule animali ed umane, essi mantennero i loro propri geni. Questi geni, sistemati su cromosomi circolari, portano le istruzioni per 13 proteine necessarie per le funzioni mitocondriali. Essi codificano anche 24 molecole di RNA specializzate che sono necessarie per aiutare nella produzione di altre proteine mitocondriali. Per ragioni che verranno chiarite più avanti, è importante sapere che i mitocondri usano anche proteine fatte dai geni nei nuclei delle cellule. Queste proteine sono "importate" dentro i mitocondri.

Possono avvenire mutazioni causanti malattie nei geni mitocondriali?

Si. Si possono avere mutazioni causanti malattie nei geni mitocondriali. Queste malattie sono spesso, come è prevedibile, associate con dei deficit di energia nelle cellule ad alto fabbisogno di energia, come le cellule nervose e muscolari. Queste malattie nell'insieme sono chiamate malattie mitocondriali. Le malattie mitocondriali che colpiscono i muscoli sono conosciute come miopatie mitocondriali.

Come vengono ereditate le mutazioni mitocondriali?

L'ereditarietà del DNA mitocondriale avviene solamente attraverso la madre ed è perciò completamente differente dalla ereditarietà del DNA nucleare (del nucleo). Le regole per le ereditarietà recessiva, dominante e collegata a X non si applicano per niente. Al momento del suo concepimento un embrione riceve i suoi mitocondri dalla cellula uovo della madre, non dalla cellula spermatica del padre. Le ricerche suggeriscono che i mitocondri spermatici vengono eliminati dalla cellula uovo.

Le mutazioni possono esistere in alcuni dei mitocondri nelle cellule di una persona senza mai causare molti, se non nessun, problema. In realtà, una teoria sull'invecchiamento sostiene che esso è causato da un accumulo di mutazioni nel DNA mitocondriale.) Ci sono solitamente abbastanza mitocondri normali per produrre l'energia necessaria per il corpo. Ma allorché una persona ha raggiunto una certa percentuale di geni mutati nei mitocondri (forse il 30 percento o più), i deficit di energia diventano cruciali e ne può risultare un disturbo mitocondriale.

Le madri possono trasmettere le mutazioni mitocondriali ai loro bambini, ma i padri no, cosicché l'ereditarietà del DNA mitocondriale segue un modello chiamato ereditarietà materna. La gravità del disturbo del bambino dipende da quanti mitocondri normali rispetto a quelli anormali il bambino ha ricevuto dalla madre.

Le mutazioni del DNA mitocondriale possono anche avvenire durante lo sviluppo di un embrione. Non tutte le mutazioni mitocondriali sono ereditate. Alcune avvengono durante lo sviluppo dell'embrione nell'utero. I ricercatori hanno trovato che le mutazioni mitocondriali embrionali generalmente avvengono dopo che le cellule uovo o spermatiche hanno formato l'embrione affetto, così, come da tempo è stato osservato, queste mutazioni non vengono trasmesse alla generazione successiva.

Il DNA del nucleo delle cellule colpisce i mitocondri?
Si. Anche il DNA del nucleo colpisce la funzione mitocondriale, così alcune malattie mitocondriali vengono ereditate secondo le stesse regole delle altre malattie genetiche.

La maggior parte delle proteine mitocondriali non sono fatte nei mitocondri ma vengono fatte dai geni nei nuclei delle cellule. Queste proteine nucleari vengono successivamente importate dentro i mitocondri, dove anche esse aiutano nella produzione di energia.

Come puoi avere capito, le mutazioni possono anche avvenire in quei geni nucleari che colpiscono i mitocondri. Così, c'è un altro modo perché si manifesti un "disturbo mitocondriale" - ma un disturbo che non è causato dal  DNA mitocondriale mutato. Il DNA nucleare che colpisce la funzione mitocondriale è ereditato secondo tutti i modelli autosomici collegati a X.

Per la pianificazione famigliare, è importante sapere esattamente quale tipo di mutazione del DNA esiste in una famiglia con un disturbo mitocondriale - se c'è una mutazione del DNA mitocondriale o una mutazione del DNA nucleare. Come puoi vedere, queste hanno modelli di ereditarietà e implicazioni per la famiglia molto differenti.