Exon Skipping Skips Ahead di Margaret Wahl Stephen Wilton, un MDA grantee, e colleghiall'università of Western Australia in Perth, con scienziati at AVI BioPharma in Corvallis, Ore., report significanti progressi in due sets of esperimenti che fanno use delle technique conosciuto come exon skipping. Questo strategia coaxes cellule per produrre alcuni funzionante distrofina — la proteina mancanti o inactive in distrofia muscolare di Duchenne (DMD) — nonostante la presenza di una genetica mutazione, by skipping sopra exons (regioni of genetica informazioni) nel Parte del gene con the difetto. The skipping è raffinato by delivering oligonucleotidi antisenso (AOs) to cellule. A clinica trial è scheduled to iniziano in London dalla end delle anno. Success in Dog Le cellule On Maggio 25, Graham McClorey e colleghiriportarono in rete in terapia genica che loro’d achieved success in causante cellule muscolari taken from dogs con un disturbo simili to umani DMD per produrre funzionante distrofina.   Stephen Wilton Essi usata AOs che portato a tag aumentare cellulari delivery. Questi morpholino AOs, il quale apparire essere più stable etaken up delle cellule più efficientemente che altre AO chemistries, block parti delle canine gene distrofina transcript near the site di una seri genetica mutazione. “Questo permette the trattata canine cellule to ‘spit fuori’ the bad Parte delle difettosa gene distrofina transcript to restore the leggendo frame [il modo la cellula reads the istruzioni] eallow sintesi di una funzionante gene prodotta,” Wilton dissero. The canine mutazione mimics alcuni che umani pazienti have. The exon skipping trattamento permettendo produzione of praticamente pieni-length distrofina, con no apparent avverse effetti on le cellule, the ricercatori say. “The induction di distrofina nel [dog] modello offre the potenziali per ulteriormente esaminazione of AO delivery regimi in un più grande animali modello di DMD, in preparation per applicazione in umani sperimentazioni cliniche,” the investigatori write. More Targets Abbie Fall e colleghi, in un studio pubblicato in rete Maggio 24 in Genetic Vaccines eTherapy, applied the strategia to a wider range of genetica mutazioni che had precedentemente been targeted. Usando cocktails of morpholino AOs, queste ricercatori induced cellule to skip un grande sezione del gene distrofina in mice portanti a “stop segnale” mutazione in exon 23. Previous successes in queste mice solamente eliminarono exon 23, splicing insieme exons 22 e24, ma questo time, the ricercatori induced skipping of exons 19 to 25. Essi trovati rintracciabili, apparentemente funzionante distrofina otto settimane dopo a single intramuscular injection dentro 11-giorno-old e16-settimana-old mice. In the younger mice, distrofina apparsi solamente nell'area attorno the injection site ma era forte econsistent. In the older mice, distrofina era più ampiamente distribuito, ma era patchy. Analysis di distrofina geni difettosi che give rise to lieve casi di distrofia muscolare di Becker, a meno gravi malattia che DMD, ha mostrato che loss of up to 66 percento del gene distrofina può still produce a abbastanza funzionante distrofina proteina elessen malattia gravità, the investigatori note. I ricercatori say targeting multiple exons si manifesta essere a “feasible strategia,” ethat loro potrebbero theoretically target più che 75 percento di distrofina mutazioni che cause umani DMD con una relativamente piccolo insieme of AO cocktails. sperimentazione clinica A clinica trial per esaminare exon skipping con antisenso in nove ragazzi con la DMD è scheduled to iniziano recruiting dalla end delle anno. The trial è sotto the auspices delle Imperial College of London ethe Department of Health delle United Kingdom.   Exon Skipping: Come a cellula prepares the finale versione of istruzioni per facendo a proteina, it removes eccesso material eleaves solamente the exons, the parti che will forma the finale proteina istruzione. laboratorio-progettate antisenso sostanze può fanno a cellula eliminate a specifico exon insieme con the altre materiale indesiderato. investigatori plan to inject varied dosi of antisenso constructs dentro a piede muscoli eevaluate la sicurezza delle pro-cedure ethe amount elongevity di ogni distrofina prodotte. Per Aggiornato informazioni, vedi www.clinicaltrials.gov; enter “distrofia muscolare di Duchenne” nel search box escroll alle antisenso trial.

Gli scienziati Share terapia genica Advances

I ricercatori, compresi MDA grantees, lavorando on terapia genetica per muscoli enerve malattie presented Trovaings eexchanged idee at the ninth annual meeting delle American La società della terapia genica, held in Baltimore in giugno.

Improved Cell Terapia Has Promise, Drawbacks

Transplantation di cellule committed to formazione muscoli (termed myogenic precursor cellule in questo studio) from donors to pazienti, usando Aggiornato tecniche, può provoca in considerable produzione di una necessari proteina in distrofia muscolare di Duchenne (DMD), dissero molecolare biologist Jacques Tremblay, delle Human Genetics Unit of Laval University in Quebec, e colleghi, at the meeting.

Jacques Tremblay

Tremblay, who’s had intermittent MDA funding fin dalla 1996, ha migliorato upon myoblast transfer, una tecnica esaminate nel 1990s che transplanted cellule localizzato attorno the periphery of fibre muscolari ecapable of repairing muscoli. The trials failed to keep the transplanted cellule alive per long edidn’t aiuto ragazzi con la DMD get stronger.

Tremblay e colleghihave cambiata il modo nel quale the satellite cellule sono processate dopo being retrieved from donors’ muscoli. Essi anche administered the powerful immunosuppressant tacrolimo to la cellula recipients, espaced la cellula injections ogni 1 to 2 millimeters in recipients’ muscoli.

Essi say otto fuori di nove DMD-affetta ragazzi, all of whom ricevuto myogenic precursor cellule from le loro genitori, dimostrarono alcuni benefit dalla transplant, con distrofina-producendo fibre ranging from 4 percento to 26 percento quattro settimane dopo injec-tions dentro a molto piccola area in un muscoli delle gambe.

Tremblay’s gruppo piani to conduct un nuovo trial of cellula transplantation in 10 uomini con DMD o its più lieve variante, MD di Becker, who sono almeno 18 anni. (The studio è accepting solamente Canadians.)

Concerns rimangono riguardo i sicurezza eeffectiveness of a lungo termine immunosuppression ethe practicality of administering intramuscular injections hundredths di un inch apart throughout il corpo.

Comunque, Tremblay dissero, he thinks che “transplantation di cellule derived from satellite cellule will uno giorno be a trattamento per most muscoli scheletrici.”

Le cellule Con SMA Coaxed to Make Needed Protein

Conference attendees saw alcuni exciting data dalla MDA grantee Christian Lorson all'università of Missouri-Columbia, e colleghi, who presented un nuovo molecolare strategia to indurre cellule affetta by atrofia muscolare spinale (SMA) fare necessari SMN proteina molecole. (A paper del suo gruppo è nel luglio issue of Molecular Terapia.)

In persone con SMA, cellule solitamente fanno a accorciato, non funzionali versione delle SMN proteina quando guidati by SMN2 RNA istruzioni. University of Missouri investigatori have prodotto a bifunctional RNA che sticks alle SMN2 istruzioni (A) eattracts sostanze (B) che porta a produzione of pieni-length SMN.

Le persone con SMA have either mutati o no SMN1 geni, il quale normalmente produce the pieni-length SMN. Ma loro have SMN2 geni, il quale produce alcuni pieni-length SMN proteina molecole ma maggiormente corti, non funzionali SMN molecole.

Fortuitously, istruzioni per facendo pieni-length SMN sono embedded nel SMN2 genetica istruzione, at the RNA stage (fatte dalle DNA genetica code), ma queste istruzioni sono per il più Parte ignorati by SMA-affetta cellule nervose. Ora, Lorson’s gruppo ha figured fuori un elegant way to indurre la cellula dentro seguenti them.

The Missouri investigatori progettate bifunctional RNA molecole che stick alle SMN2 RNA istruzioni at a specifico place (uno funzione). Essi poi recruit così-chiamata splicing fattori, proteine che porta a la produzione of pieni-length SMN (un secondo funzione).

Essi delivered the molecole to SMA-affetta cellule su un vetrino di laboratorio, in alcuni casi usando altered adeno-associato dei virus to continuously fanno the desired RNA pieces from DNA.

Se the approccio venivano usata in persone con SMA, Lorson dissero, “the idea sarebbe stata che a single administration would last per molti mesi o anni. Perciò, it would non richiedono frequenti boosts, ma è molto probabilmente che multiple gruppi muscolari would need essere targeted at the time of iniziale trattamento.”

Duan Receives Award

Dongsheng Duan

ricerca della MDA grantee Dongsheng Duan, all'università of Missouri-Columbia, ricevuto a prestigious Outstanding New Investigator Award dalla società.

The $1,000 award è given to a scienziato who’s held a pieni-time faculty posizione per no più che seven anni. Duan è un come-sociate professor nel Department of Molecular Microbiology e Immunology.

Duan’s current MDA grant è per lo sviluppo of terapia genetica per malattia cardiaca in un modello di topo di distrofia muscolare di Duchenne (DMD).

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Stem Le cellule Restore Movement in Rats; possono Apply in SMA, SLA

A ricerca team led by MDA grantee Douglas Kerr at Johns Hopkins University in Baltimore ha sviluppato a multistep regimen che migliora the funzionante effetto of transplanted cellule staminali in paralizzata rats ecould have implicazioni per motor neuron malattie come atrofia muscolare spinale (SMA) eamyotrophic laterale sclerosi (SLA).

Deepa Deshpande at Hopkins, con colleagues at Upstate Medical University in Syracuse, N.Y., eCuris Inc. of Cambridge, Mass., describe in le loro giugno 26 in rete pubblicazione in Annals of Neurology come le loro strategia restored funzionante nervose-to-muscoli connections emovement nel back gambe of rats che siamo stati paralizzata da un virus.

In un quattro-step processo, the investigatori transplanted mouse embrionali cellule staminali einjected the nervose growth fattore GDNF dentro the sciatic nervose near il midollo spinale. Nello stesso tempo, loro infused due sostanze che counteract the effetti of mielina, a normale sostanza che ensheathes nervose fibre ma il quale è stata trovati per interferire con the growth of new fibre.

“I do vedi queste Trovaings come a preliminarie step che potrebbero ultimately apply to either o entrambi SLA o SMA,” Kerr dissero, adding che he era particolarmente optimistic riguardo i implicazioni per infantile SMA. He noted che “the ambiente è less hostile [che in SLA], perché la malattia è [limitata] to neuroni motori; infants have a corti distance to bridge fra midollo spinale e muscolari; i nervi periferici componenti rimangono primed to receive new axonal input perché delle rapid nature of motor neuron death in infants; ethere è no o piccola mielina to inhibit growth in infants.”

Merg1a Protein Could Be New Target in Fighting Atrophy

Better comprensione da muscoli atrofia — the deperimento da tessuto muscolare che avviene in vari malattia states o quando peso bearing doesn’t occur per alcuni time — può rivelare new targets per la distrofia muscolare trattamento, say ricercatori at Purdue University in West Lafayette, Ind., ethe University of Pittsburgh.

Xun Wang e colleghi, who pubblicato le loro risultati in rete Maggio 24 nel FASEB Journal, trovati che attivazione della proteina Merg1a può set off un atrofia programma in cellule muscolari.

Quando mice che siamo stati prevented from bearing peso on le loro back gambe per seven giorni venivano given il farmaco astemizole, il quale blocks Merg1a funzione, loro esperti significativamente less atrofia che mice che didn’t get il farmaco.

Amber Pond eKevin Hannon at Purdue’s School of Veterinary Medicine, who led the studio, dissero le loro gruppo ha fin dalla experimented con mice affetta da un disturbo resembling distrofia muscolare di Duchenne (DMD). “Noi have esaminate mdx [DMD-affetta] mice per the Merg1 proteina, ecursorily, it si manifesta essere più abundant nel mdx mice che in control mice,” Pond dissero.

Pond emphasized che astemizole non può be safely usata in humans perché of its pericolosa effetti on muscolo cardiaco. She noted, comunque, che nel cuore, è believed che ci sono due differenti Merg1 proteine — Merg1a eMerg1b — whereas in muscoli scheletrici, c'è solamente Merg1a. That potrebbero fanno it possibile, she dissero, to target the muscoli scheletrici forma senza af-fecting il cuore proteina.

Androgen Receptors, Protein Blocking Explored in SBMA

Spinal-bulbar atrofia muscolare (SBMA) è causata by un extra-long androgeni recettore proteina ed un loss of normale androgeni recettore proteina funzione, say MDA grantee Albert La Spada all'università of Washington-Seattle e colleghi.

The extra-long androgeni (maschio hormone) recettore (docking site) avviene perché di un extra-long stretch di DNA nel cromosoma X ehas been conosciuto per anni per causare neurodegeneration in SBMA. The questione of se the loss of androgeni recettore attività è a cause of SBMA sintomi ha fino a che ora been controversa.

In realtà, terapie per ridurre androgeni sono state proposed eeven esaminate, nel teoria che se recettori non sono funzionamento normalmente, it possa essere migliori di avere less androgeni per them to receive.

Albert La Spada

In un series of esperimenti, mice bred senza normale androgeni recettore funzione eonly con SBMA-affetta androgeni recettori had più grave sintomi of cellula nervosa degenerazione ehormonal anormalità che did mice con alcuni normale recettore funzione ed alcuni SBMA-affetta recettori.

Patrick Thomas Jr. e colleghi(in La Spada’s gruppo), who pubblicato le loro risultati in rete giugno 13 in Human Molecular Genetics, caution che trattamenti basati on knocking fuori anormale genetica informazioni potrebbero attualmente fanno SBMA peggio, fin dalla remaining androgeni recettore funzione possa essere lost nel processo. La Spada, who era nel team che identificati the SBMA-causante genetica mutazione in 1991, più tardi commentò che bloccaggio androgeni attività con farmaci anche possa essere detrimental.

In un'altra paper, pubblicato in rete giugno 4 in Nature Neuroscience, Gerardo Morfini all'università of Chicago nell'Illinois ethe Marine Biological laboratorio at Woods Hole, Mass., con colleagues at queste institutions ethe University of Texas Southwestern Medical centro in Dallas, identificati attivazione della proteina conosciuto come JNK come un importante downstream effetto delle sottostante genetica mutazione che porta to SBMA.

Activation of JNK, loro dicono, può turn on a cellula death programma nel sistema nervoso. The investigatori say bloccaggio JNK è a promettenti SBMA terapeutico target.

FARA Launches Friedreich's Registry

The atassia di Friedreich Research Alliance (FARA) ha launched a Web-basati paziente registry per identificare erecruit potenziali participants con atassia di Friedreich per future sperimentazioni cliniche.

To partecipare, vedi www.CureFA.org/registry, dove you’ll be chiesto to agree to un in rete consent eenter alcuni basic demographic eclinical data. Per più informazioni, go to www.CureFA.org, o call FARA in Arlington, Va., at (703) 426-1576.

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