Panoramica per medici - Mitoresearch

TABELLA 2

La gamma della malattia mitocondriale

Questa tabella presenta solamente un campione delle molte malattie genetiche ed acquisite che possono essere primariamente o secondariamente coinvolte nei disturbi delle funzioni mitocondriali. Esse dimostrano l'importanza del dialogo intergenomico in collegamento con l'ampia varietà delle malattie associate alla disfunzione mitocondriale.

Alcune malattie conosciute per essere
associate con mutazioni del mtDNA
MELAS
MERRF
NARP
Malattia mioneurogastrointestinale ed encefalopatia (MINGE)
Sindrome Pearson Marrow
Kearn-Sayre-CPEO
Neuropatia ottica ereditaria di Leber (LHON)
Sordità aminoglicoside-associata
Diabeti con sordità

Alcune malattie Mendeliane (nDNA) delle funzioni mitocondriali che coivolgono la regolazioni dell'omeostasi del combustibile
Malattia di Luft
Sindrome di Leigh (Complesso I), COX, pDH
Malattia di Alper
MCAD, SCAD, SCHAD, VLCAD, LCHAD
Aciduria glutarica II
Cardiomiopatia infantile letale
Atassia di Friedereich
Diabete giovanile ad insorgenza in età adulta
Ipertermia maligna
Malattia dell'utilizzazione del chetone
Sindrome da deplezione del mtDNA
Carenza reversibile do COX infantile
Vari difetti del ciclo di Kreb
Carenza di piruvato deidrogenasi
Carenza di piruvato carbossilasi
Carenza di fumarasi
Carenza di carnitina palmitol trasferasi

Alcune malattie primarie degli enzimi mitocondriali
Acidemia metilmalonica
Porfiria eritropoietica
Acidemia propionica
Porfiria acuta intermittente
Porfiria variegata
Malattia delle urine sciroppose
Iperglicinemia non chetotica
Anemia ereditaria sideroblastica
Carenza di OTC
Carenza di CPS

Malattie associate talvolta alla disfunzione mitocondriale

Alcune malattie mendeliane (nDNA)
con secondario disturbo della funzione mitocondriale

Emocromatosi
Malattia di Wilson
Malattia di Batten
Wolff-Parkinson-Bianchi ††
Malattia di Huntington
malattia di Menkers
Sindrome di Lesch-Nyhan

† mutazioni del nDNA colpiscono proteine che alterano le funzioni mitocondriali senza essere collocate nei mitocondri

†† La WPW generalmente non ha causa mitocondriale ma talvolta si vedono congiuntamente alle cause della carenza di complesso I

Poligeniche e genetrofiche

Invecchiamento
Diabete mellito di tipo II
Malattia cardiaca aterosclerotica
Malattia di Parkinson
Demenza di Alzheimer
Arresto cardiaco congestivo
Emicrania ereditata maternamente
Ipercolesterolemia rispondente alla niacina
Cardiomiopatia dopo-partum
Miopatia alcoolica
Encefalopatia di Wernicke
Sindrome di Reye
Linfoma di Burkitt (BCL2)
Metastasi cancerose (NM23)
Sindrome del colon irritabile
Paralisi gastrica-Gastrointestinale dismotilità

Autoimmunitarie

Sclerosi multipla
Lupus sistemico eritematoso
Artrite reumatoide
Tirotossicosi
Cirrosi biliare primaria
Lupus procainamide
Sindrome di Gullain-Barré

Ambientali

Tossicità AZT
Tossicità FIAU
Avvelenamento da piombo, cianuro e
mercurio
Ipoglicemia da frutto tossico di Ackee
Cardiotossicità desossirubinica
Aminoglicosio ototossicità e nefrotossica
Avvelenamento Amytale
Avvelenamento da monossido di carbonio
Nefrotossicità da amfotericina
Parkinsonismo MPTP
Carenza di vitamine come pellagra, beri beri, cicchetsia, e neuropatia assonale ICU ed anemia perniciosa

Bioenergetica e catena di trasporto degli elettroni- I mitocondri producono energia in forma di ATP attraverso le azioni concertate di circa 100 proteine localizzate dentro e sulla membrana mitocondriale (Figura 2). Queste proteine sono chiamate collettivamente catena di trasporto degli elettroni (ETC) o catena respiratoria (RC). Esse funzionano come una brigata di portatori molecolari, che passano gli elettroni ad secondo gradiente energetico, mentre pompano ioni idrogeno (protoni) fuori dalla matrice mitocondriale nello spazio tra le membrane interna ed esterna. Questo spazio diventa positivamente carico e acido relativamente alla matrice mitocondriale. Il gradiente risultante dagli ioni idrogeno immagazzina energia chimica nella forma di un potenziale chemiosmotico. Il meccanismo attraverso il quale il potenziale chemiosmotico dei protoni viene sfruttato per generare l'energia usata per produrre ATP fu per la prima volta delucidato dal biochimico britannico Peter MItchell, il quale ricevette il Premio Nobel nel 1978 per questo lavoro.

La ETC viene convenzionalmente detta essere costituita da 5 complessi. Ciascun complesso è in realtà una collezione di molte dozzine di proteine che lavorano insieme in un largo assemblaggio macromolecolare per produrre la forza di riduzione catalitica che noi misuriamo con gli esami ETC standard. Solo i primi tre complessi fanno passare elettroni. Il quarto complesso (COX) usa gli elettroni che riceve per ridurre l'ossigeno dissolto (O ₂ ) ad acqua (H ₂ O). Il quinto complesso è la ATP sintetasi stessa.

In aggiunta ai nominati complessi dal I fino al V, tre altri complessi sono essenziali per il normale funzionamento della ETC. Questi sono il didroorotato: CoQ-ossidoriduttasi (DHO-QO), la flavoproteina di trasporto degli elettroni CoQ-ossidoriduttasi* (ETF-QO), ed il nucleotide di trasporto adenina* (ANT). La loro localizzazione relativa all'interno della ETC viene indicata nella Fig. 2 e la loro attività enzimatica è stata elencata nella Tabella 1.

Ossigeno di tipo reattivo e apoptosi
In circostanze normali, la sintesi della ATP é strettamente accoppiata con il consumo di ossigeno. Comunque, durante una febbre, in certe malattie mitocondriali e nel cancro i mitocondri diventano parzialmente "dissociati" e viene consumato più ossigeno di qunto ne viengae realmente usato per produrre ATP. In queste circostanze, cresce drammaticamente la produzione di radicali liberi prodotti dalla ETC .

I radicali liberi sono un sottoinsieme di molecole conosciute come ossigeno di tipo reattivo. Queste molecole partecipano ai processi di segnalazione, ma possono anche reagire con molte molecole differenti nelle cellule producendo danni ossidativi. Quando i residui del mtDNA vengono ossidati, diventa più difficile per la polimerasi mitocondriale copiarli accuratamente, con il risultato di deplezioni, riarrangiamenti, e altre mutazioni. I lipidi nelle membrane cellulari e mitocondriali sono perossidati, diventando rigide e con buchi. Le proteine possono venire danneggiate e parzialmente non ripiegabili a seguito della ossidazione.

C'é una crescente evidenza che la produzione di ossigeno di tipo reattivo é controllata durante le malattie infettive dalle citochine ed é coinvolta nei processi di segnale che talvolta portano ad una tipo di morte cellulare programmata chiamata apoptosi. Questo é un processo altamente evoluto e sofisticato designato a sacrificare certe cellule infette nel corpo attraverso la loro uccisione, in modo da limitare la diffusione dell'infezione alle cellule limitrofe. In un certo numero di malattie mitocondriali, comunque, questo questo processo si ritorce e certe cellule critiche, come i neuroni nel cervello, possono soffrire eccessive perdite per la apoptosi, portando ad inconvenienti neurologici associati alle infezioni che sono così comuni nelle malattie mitocondriali.

Definizione di malattia mitocondriale
Le malattie mitocondriali sono il risultato sia di mutazioni ereditarie che spontanee nel mtDNA o nel nDNA che portano ad una alterazione della funzione delle proteine o delle molecole di RNA che normalmente risiedono nei mitocondri (fig.1). I problemi connessi con la funzione mitocondriale, comunque, possono limitarsi a colpire solo alcuni tessuti come risultato di fattori avvenuti durante lo sviluppo e la crescita che noi ancora non conosciamo. Perfino quando consideriamo isoforme tessutospecificohe di proteine (Tabella 1), è difficile spiegare la varietà di tipi di sistemi di organi colpiti nelle sindromi di malattie mitocondriali cha si vedono clinicamente.

Genocopie delle malattie mitocondriali
Poiché i mitocondri compiono così tante differenti funzioni in differenti tessuti, ci sono letteralmente centinaia di differenti malattie mitocondriali. Ciascuna malattia produce uno spettro di anormalità che può essere confuso sia dai pazienti che dai medici nei primi stadi della diagnosi. A causa delle complesse interazioni tra centinaia di geni e cellule che devono cooperare per per tenere in moto uniforme la nostra macchina metabolica, é un marchio delle malattie mitocondriali che identiche mutazioni del mtDNA possano non produrre identiche malattie. Le genocopie sono malattie che sono causate dalla stessa mutazione ma che possono non manifestarsi allo stesso modo clinicamente.

Fenotipo delle malattie mitocondriali
L'inverso é altrettanto vero: differenti mutazioni nel mtDNA e nDNA possono portare alle stesse malattie. In genetica, sono conosciuti come fenocopie. Un buon esempio é la sindrome di Leigh, che può essere causata da circa una dozzina di differenti difetti genetici. La sindrome di Leigh, originalmente la descrizione neuropatologica del cervello di un bambino affetto , fu descritta da Denis Leigh, eccellente medico britannico, nel 1951.

TABELLA 3 Presentazioni atipiche della malattia mitocondriale
Diagnosi	Caratteristiche atipiche	Difetti mitocondriali
Epilessia	Manifestazione improvvisa tra 1 e 8 anni con o senza infezione, peggioramento notturno, EEG non focale	Deplezioni del mtDNA, riarrangiamenti e mutazioni puntiformi
Schizofrenia	Attacchi epilettici	MELAS
Ritardo del linguaggio isolato	Lattato elevato nel sangue	MELAS
Paralisi cerebrale	Peggiora con infezioni	NARP, GAI
Diabete tipo II	Astenia, perdita dell'udito	MELAS
Leucodistrofia	Ipotonia	Deplezioni del mtDNA e riarrangiamenti
Autismo	Attacchi epilettici	Duplicazioni e deplezioni del mtDNA
Sindrome della morte infantile improvvisa (SIDS)	Ipoglicemia	NARP, MCAD, LCHAD
Leucemia	Trombocitopenia ereditata maternamente	Deplezioni del mtDNA e riarrangiamenti
Emicrania	Perdita dell'udito, ictus, diabete	MELAS
Perdita precoce dell'udito	Età minore di 40 anni	MELAS, LCHAD
Riflusso infantile refrattario	Carenza di carnitina, arresto della crescita a 6 mesi	GAII, LCHAD, fenocopie MELAS
Sclerosi multipla	Attacchi epilettici	Mutazioni del mtDNA
Insufficienza epatica	Non riscontrati virus o tossine, lattato elevato	Carenza della polimerasi mitocondriale e/o deplezione del mtDNA
Cecità	Atrofia ottica, distonia	LHON
Acidosi tubulare renale	Acido lattico elevato, ipotonia	Carenza del complesso I, COX, deplezioni del mtDNA
Arresto cardiaco	Cardiomiopatia ipertrofica non valvolare prima dei 50 anni	Deplezioni del mtDNA, riarrangiamenti e mutazioni puntiformi
Pancreatite cronica	Episodi di simil-ictus	MELAS

Oggi, noi sappiamo che essa, una delle più mortali malattie mitocondriali, porta alle caratteristiche anomalie della MRI simmetrica bilaterale del tronco cerebrale, del cervelletto, e dei gangli basali e spesso é accompagnata da elevati livelli di acido lattico nel sangue o nel liquido cerebrospinale. Il tasso di mortalità é circa del 50% all'anno dopo la diagnosi. La sindrome di Leigh può essere causata dalla mutazione NARP, dalla mutazione MERRF*, dalla carenza del complesso I, dalla carenza di citocromo ossidasi (COX), dalla carenza di piruvato deidrogenasi (PDH), e di altri cambiamenti del DNA non mappato.

Comunque, non tutti i bambini con queste anormalità nel DNA andranno a sviluppare la sindrome di Leigh. La Fig.3 é un diagramma Venn che illustra questo punto.

Le malattie mitocondriali sono perfino più complesse negli adulti poiché cambiamenti identificati nel mtDNA avvengono con l'età e , di converso, lo stesso processo di invecchiamento può risultare da un deterioramento della funzione mitocondriale. C'é un largo spettro di malattie metaboliche, ereditarie e acquisite negli adulti nelle quali un'anomale funzione mitocondriale é stata postulata o dimostrata (Tabella 2).

MANIFESTAZIONE INASPETTATA DELLA MALATTIA MITOCONDRIALE
La complessa specializzazione cellulare del mitocondrio porta ad una frastornante gamma di segni e sintomi che i medici nei centri medici specializzati sono venuti a riconoscere come caratteristici della malattia mitocondriale. Sintomi possono andare dalla goffaggine, alle emicranie, attacchi, diabete, o una malattia metabolica catastrofica, ed ancora essere totalmente assenti in relativa salute nel caso dei portatori silenti. Sono possibili molte combinazioni di sintomi.

La Fig. 4 enfatizza la varietà delle malattie che possono risultare da un difetto nel metabolismo mitocondriale. Molti pazienti in queste categorie non hanno una malattia mitocondriale. Comunque, i medici si imbattono in pazienti in ciascuna categoria che sono "atipici". E' tra questi casi atipici che la malattia mitocondriale é più comune. Per esempio, un bambino al quale é stata diagnosticata una leucodistrofia ma é ipotonico é atipico poiché la leucodistrofia solitamente produce spasticità progressiva e ipertonia. La Tabella 3 elenca alcune delle caratteristiche atipiche che dovrebbero accrescere la possibilità della malattia mitocondriale, assieme con alcuni esempi di di cause che sono state trovate in ciascuna categoria, sebbene la reale prevalenza delle malattie mitocondriali, perfino tra gli stessi casi anomali, é sconosciuta e probabilmente piuttosto bassa.

Molte malattie mitocondriali sono così nuove che esse non sono ancora state inserite nei libri di testo medici o, in alcuni casi, nella letteratura medica. Conseguentemente, la maggior parte dei medici non sono in grado di individuarle correttamente. Perfino medici che lavorano in centri altamente specializzati che vedono dozzine di casi di malattia mitocondriale ogni anno sono colpiti dalla grande diversità di segni e sintomi di queste malattie.

MUOVENDOSI VERSO UNA DIAGNOSI
Il medico di famiglia dovrebbe ricordare questa relativamente semplice scaletta: "Quando una malattia comune ha caratteristiche che la pongono al di fuori dalla massa, o coinvolge 3 o più sistemi organici, pensa ai mitocondri". La Fig. 5 é una lista di controllo usata per aiutare i medici a raccogliere i necessari elementi medici per la valutazione di una sospetta malattia mitocondriale. La maggior parte degli esami listati sono relativamente non invasivi e servono a guidare gli ulteriori studi diagnostici.

Un EEG, una MRI del cervello, ed una biopsia muscolare specializzata sono frequentemente richieste se i primi pochi studi suggeriscono una malattia mitocondriale. Sebbene ci siano delle controversie, molti specialisti credono un tessuto muscolare fresco, non congelato o fissato, per l'isolazione dei mitocondri, sia essenziale per una diagnosi attendibile. Sfortunatamente, questa tecnologia é disponibile solo in pochi centri.

Se si è in presenza di una epatomegalia o di una splenomegalia, o se la MRI cerebrale mostrerà una leucodistrofia, si devono inviare i globuli bianchi per l'esame enzimatico per escludere la malattia di accumulo lisosomale. La leucodistrofia adrenalinca (ALD) può essere esclusa con l'analisi del sangue o della catena lunga degli acidi grassi.

In generale, dopo che i primi pochi studi non invasivi suggeriscono la possibilità di una malattia metabolica o mitocondriale, il paziente dovrebbe essere indirizzato ad un centro medico specializzato dove possono essere eseguite valutazioni e trattamenti più complessi. Per maggiori informazioni sugli esami o sui laboratori e centri specializzati, consulta il BioChimici Test List o contatta il Council of Regionale Networks per Genetica Services (CORN) (vedi risorse)

TERAPIA DIETETICA, VITAMINE E COFATTORI
Nessun singolo farmaco, dieta, o vitamina sono emersi costituire una panacea per la malattia mitocondriale. Continuamente, i medici che lavorano nei centri metabolici specializzati hanno ricordato che ogni bambino é biochimicamente unico. Due bambini con esattamente la stessa mutazione puntiforme nel loro DNA, che nominalmente giungono alla stessa malattia, possono rispondere agli interventi medici e nutrizionali in modo differente. Nessun paziente dovrebbe ricevere un trattamento semplicemente perché egli o ella si sa avere una specificoa mutazione nel loro DNA mitocondriale o nucleare.

Se una carenza misurata di carnitina viene trovata nel sangue o nel muscolo, o se viene trovato un aumento nei gruppi esteri urinari della carnitina, la causa primaria di queste anormalità dovrebbe essere cercata sistematicamente. (vedere Fig. 5). La somministrazione prematura di una terapia a base di L-carnitina senza una adeguata lavoro diagnostico può portare ad un ritardo o ad un fallimento nella definizione di una accurata diagnosi. Inoltre, l'uso di una terapia a base di L-carnitina da sola rimane controversa in certe anomalie degli acidi grassi a catena lunga (per es. VLCAD e LCHAD) e nelle anomalie degli acidi organici ( ad es. certe forme di aciduria 3-metil-glucagonica). In queste specificohe malattie, la glicina viene usata sia da sola, che insieme con una dose ridotta di L-carnitina. Nel dubbio, è consigliata la consultazione con uno specialista metabolico.

Pazienti con una sospetta malattia mitocondriale che si riferiscono al nostro centro sono spesso sottoposti ad una combinazione di coenzima Q₁₀, vitamina E, un integratore bilanciato di vitamine B chiamato "B50", e, in alcuni casi, carnitina quando indicata. La carnitina ed il coenzima Q₁₀ possono essere prodotti dal corpo, ma possono essere eliminati in numerosi stati di malattia e devono essere integrati per evitare sintomi clinici. Comunque, questa procedura non è seguita da tutti gli specialisti del settore.

Poiché le malattie mitocondriali e metaboliche coinvolgono difetti ad un livello delle funzioni cellulari eccedente il fondamentale, le vitamine ed i cofattori non sono terapeuticamente curativi eccetto che in malattie molto rare e specificohe come la carenza di carnitina primaria o la carenza primaria di coenzima Q₁₀. Abbiamo visto talvolta un aumento significatico della qualità della vita con una terapia con vitamine e cofattori sebbene la longevità totale non abbia avuto sostanziali incrementi. Tuttavia, i medici devono avere la precauzione di ricordare che in tutti gli Stati Uniti gli integratori dietetici sono considerati prodotti alimentari anziché medicinali; la loro qualità non é regolata da FDA, non ci sono pubblicazioni, ricerche pubblicate su riviste scientifiche che abbiano testato l'efficacia di questi integratori in pazienti con malattia mitocondriale. C'é bisogno di fonti accreditate per questi prodotti per i nostri pazienti e c'é bisogno di ricerca che dimostri la loro efficacia. I medici dovrebbero considerare attentamente il fatto di come i supplementi possano influenzare gli esami diagnostici prima di prescriverli. Genitori e pazienti adulti devono stare attenti a partire con nuove terapie nutrizionali o vitamine e cofattori senza la prescrizione e la supervisione del loro medico. specificoi interventi terapeutici devono essere guidati da uno specialista metabolico.

TABELLA 4 Vitamine e cofattori per il trattamento della malattia mitocondriale
Nome	funzione biochimica	Dose	Divisa
Coenzima Q₁₀	Trasporto degli elettroni, neutralizzante i radicali liberi	4 mg/Kg/di	qD o BID
Complesso "B50" 1 tavoletta		1 tavoletta
Tiamina (B1)	Decarbossilazione, transchetolasi, memoria	50 mg
Riboflavina (B2)	Ossidazione acidi grassi, flavoproteine	50 mg
Niacina (B3)	Trasporto degli elettroni, ribosilazione-ADP, colesterolo	50 mg	qD per < 10 Kg
B6	Aminoacido, glicogeno, metabolismo steroideo	50 mg	BID per > 10 Kg
Folato	metebolismo carbonio-1, RNA/DNA, aminoacidi	o,4 mg
B12	Ilina, valina, tialina, metabolismo della metiolina, sintesi della metiolina	0,05 mg
Biotina	Carbossilazione, glicfoneogenesi, metabolismo lipidico	0,05 mg
Acido pantotenico	Sintesi del CoA, energia e metabolismo dei lipidi	50 mg
Vitamina E	Neutralizzante i radicali liberi	200-400 mg	qD per > 10 Kg
L-carnitina (Carnitor)	Trasporto acidi grassi, escrezione dei metaboliti	100 mg/Kg/di	TID
Integratori per malattie intercorrenti
Vitamina C	Antiossidante, sintesi dei neurotrasmettitori	25 mg/Kg/di	QID, o qD se rilascia sostanze
Picolinato di zinco	Dismutasi superossido, riparazioni tissutali	30 mg	BID per > 20 Kg qD per da 10 a 20 Kg
Biotina	Carbossilazione, gliconeogenesi, metabolismo lipidico	10 mg 1 mg	qD per > 10 Kg qD per < 10 Kg
Acido α-lipoico	Antiossidante protezione NMDA, glutitione	10 mg/kg/di	qD per > 10 Kg

FIGURA 5

Lista di controllo della procedura medica

□ Analisi del DNA mitocondriale - mutazioni puntiformi e Southern Blot

□ Analisi quantitativa degli di aminoacidi nel plasma

□ Analisi quantitativa degli acidi organici nelle urine

□ Acido lattico nel sangue

□ Acido lattico nel fluido cerebrospinale (se sono presenti sintomi neurologici)

□ Carnitina nel plasma

□ Carnitina nelle urine

□ Valori completi del sangue (CBC)

□ Chimiche 20, incluso acido urico, GGT e CPK

□ Analisi delle urine

□ Ammoniaca ematica

□ Enzimi lisosomali dei leucociti (se il fegato o la milza sono ingrossati)

□ Acidi grassi a catena lunga nel plasma (se la MRI del cervello mostrerà la malattia della materia bianca)

□ Cromosomi (se sono presenti anomalie congenite multipla)

□ MRI del cervello (deve essere spedita le copia delle pellicole, il rapporto scritto non è sufficiente)

□ Biopsia muscolare (questa è meglio sia eseguita in un centro specializzato di riferimento)

□ Altri studi (barrare se già fatti) - EEG, BAERS, NCV, EMG, VER, ERG, coltura dei fibroblasti cutanei, EKG

□ Cartella clinica delle due ospedalizzazioni più recenti

□ Anamnesi e visita del medico curante o del neurologo

□ Anamnesi e visita di altro specialista (se rilevante)

□ Esame oftalmologico (se rilevante)

□ Storia familiare rilevante

Altri commenti:

In aggiunta a qualsiasi terapia con vitamine e cofattori, ciascun bambino dovrebbe ricevere una completa valutazione nutrizionale da un dietista esperto in malattie metaboliche. Questo viene compiuto di routine come parte di una valutazione metabolica complessiva in alcuni, ma non in tutti, i centri medici specializzati.

Ipoglicemia a digiuno é una risultanza comune, non specificoa nei bambini più piccoli con certe malattie mitocondriali. Se viene trovata l'ipoglicemia a digiuno, i bambini possono aver bisogno di ricevere un'alimentazione più frequente. Se questo non può essere fatto, la farina di mais può essere usata per fornire una fonte a rilascio sostenuto di glucosio. In questi casi, una malattia della ossidazione degli acidi grassi dovrebbe essere esclusa. L'acidosi tubulare renale é anche una risultanza comune e non specificoa nella malattia mitocondriale. La sua individuazione ed il suo trattamento sono essenziali per promuovere una crescita normale e lo sviluppo osseo.

I bambini con malattia mitocondriale sono a rischio di ritardi neurologici sia durante la prima settimana, che dopo nelle malattie infettive intercorrenti. Sebbene nessuna terapia sia interamente protettiva in queste circostanze, il nostro centro talvolta prescriverà ad un bambino riconosciuto a rischio un regime supplementare di vitamina C, biotina, zinco e acido α-lipoico per 3-7 giorni, anziché prescrivere qualsiasi antibiotico od altre misure che potrebbero essere indicate per la specificoa infezione. Questo regime è interrotto quando il bambino ritorna al suo livello di salute originario.

TABELLA 5

Sintomi da carenza di carnitina

Sviluppo ritardato

Ipotonia

Iperammonimia

Chetosi inappropriata

Ipoglicemia

Miopatia

Cardiomiopatia

Pancitopenia

Episodi periodici di acidosi

Sindrome simil-Reye

Infezioni ricorrenti

Malattia epilettica

Encefalopatia

Nota: I bambini che presentano questi sintomi dovrebbero essere sottoposti ad una valutazione metabolica approfondita, prima di iniziare un trattamento con L-carnitina.

Dalla diagnosi al progresso
I medici attenti hanno a lungo riconosciuto che dare il nome ad una malattia può essere un'arma a doppio taglio. Mentre molte condizioni mitocondriali, e metaboliche ed altre condizioni di malattia croniche hanno nomi tecnici che aiutano i medici a classificare le malattie, questi molti termini possono anche impedire loro di vedere diagnosi e terapie alternative. E' essenziale ricordare che non ogni malattia con lo stesso nome si comporta nello stesso modo, o ha le stesse cause sottostanti. Spesso un termine medico viene usato per descrivere una larga collezione di malattie. Ad esempio, come la parola "leucemia" descrive non una, ma dozzine di malattie con differenti eziologie, allo stesso modo molte malattie hanno una varietà di causa e di manifestazioni, incluse quelle atipiche. La lezione da ricordare sulle malattie mitocondriali è che a meno che la patogenesi di "malattia comune" venga conosciuta con confidenza, la diagnosi non sarà mai realmente stabilita. Il progresso inizia con il sapersi e sapere dire "Questa malattia è differente".

Dott. Naviaux è fondatore e co-direttore del centro per le malattie metaboliche e mitocondriali (MMDC) alla università della California a San Diego. Egli è un prof. Assistente di medicina interna e genetica alla UCSD, ed uno specialista in genetica biochimica e metabolismo, ricercatore della replicazione del DNA mitocondriale e della diagnosi e trattamento di bambini ed adulti con malattia mitocondriale. Egli è anche il ricevitore del Lennox Foundations Award per le ricerche sulle malattie mitocondriali e metaboliche.

Questo lavoro ha avuto il supporto della Lennox Foundations Award del RKN

MALATTIE MITOCONDRIALI e METABOLICHE - UNA GUIDA PER MEDICI DI FAMIGLIA

DIAGNOSI

Quando ricorrere allo specialista metabolico

David L. Coulter, MD

La presentazione della malattia metabolica nei bambini è raramente chiara, e la sua diagnosi richiede considerazione dei sintomi, della storia familiare, e la probabilità, eventualità, possibilità di diagnosi alternative (Tabella 6). Quando un bambino ha attacchi epilettici, il medico dovrebbe considerare attentamente il perchè e cercare di identificarne la causa. Se la causa è semplicemente ovvia (ad esempio, il bambino ha una sclerosi tuberosa), allora la ricerca di un problema metabolico non è necessaria. Se la causa non è ovvia dalla esaminazione fisica o dalla anamnesi, allora dovrebbe essere presa in considerazione l'ipotesi di una malattia metabolica. Io uso lo stesso criterio quando valuto un bambino con un ritardo nella crescita (FTT), perfino quando c'è una storia di problemi psicosociali e di apporto calorico ridotto, poichè queste cause comuni di FTT possono complicare una malattia metabolica.

Io divido i pazienti in due categorie per definire come affrontare aggressivamente una possibile malattia metabolica.
A. Un bambino dovrebbe essere considerato ad alto rischio se lui o lei soddisfano uno dei seguenti criteri:
1 . attacchi epilettici o FTT prima dell'età di due anni,
2. grave, inspiegabile ritardo nello sviluppo,
3. altri sintomi metabolici (Tabella 6), o
4. una storia familiare di sintomi metabolici (Tabella 6).
B. Un bambino dovrebbe essere considerato a basso rischio se lui o lei soddisfano uno dei seguenti criteri:
1.insorgenza di attacchi epilettici o FTT dopo i due anni,
2.sviluppo normale, e
3.non sintomi metabolici.
I bambini che rientrano nella classificazione ad alto rischio devono essere esaminati con una serie di esami, e tutti questi dovrebbero essere prescritti dal medico curante. Questi esami includono:
1. quantitativo di aminoacidi nel plasma (a digiuno)
2. esame per la presenza di amino acidi nelle urine e/o quantitativo di amino acidi nelle urine
3. acidi organici nelle urine
4. livelli di lattato e piruvato nel sangue (esami attendibili del livello di piruvato sono disponibili solo nei centri di ricerca)
5. l'intera ammoniemia
6. livelli di carnitina nel siero (compreso l'acile totale, libero, e il rapporto acile/libero)

Per i bambini classificati a basso rischio potrebbe non essere necessario effettuare una ricerca metabolica completa, ma io spesso ordino uno screen degli amino acidi nelle urine, specialmente prima di prescrivere loro il valproate. Sebbene questi esami non siano di routine in tutti i centri, io ho rilevato che bambini con malattia metabolica non sospettata sono a rischio per l'epatotossicità indotta dal valproate. La loro malattia metabolica potrebbe essere completamente asintomatica fino a quando viene smascherata dalla terapia a base di valproate.

Se qualcuno dei risultati degli esami è fuori dalla norma, allora la malattia metabolica dovrebbe essere sospettata ed il bambino dovrebbe essere indirizzato ad uno specialista. Generalmente, i risultati anormali dovrebbero avere una conferma; ulteriori esami sono spesso necessari per stabilire la diagnosi precisa.

Gli specialisti metabolici frequentemente hanno bisogno di vedere i cromatogrammi aggiornati per poter interpretare molti di questi studi metabolici, in particolare degli amino acidi e degli acidi organici. E' consigliabile che un medico di famiglia individui uno specialista attendibile ed accessibile al quale lui o lei possa riferirsi. Un medico di famiglia che è arrivato in una nuova regione può chiedere ai colleghi consiglio sui possibili referenti o consultare l'elenco accluso a questa guida.

Una volta che è stato fatto il consulto, il medico di famiglia dovrebbe lavorare con lo specialista o con il centro per definire il suo ruolo nel trattamento in corso del bambino, e definire le linee guida su quando e con quale urgenza notificare allo specialista potenziali problemi ed effetti collaterali. Il medico di famiglia continuerà ad essere il primo punto di contatto della famiglia, così come è vitale che lo specialista o il centro tengano informato il medico di famiglia di tutti gli studi diagnostici e trattamenti condotti dal centro.

TABELLA 6
Sintomi delle malattie mitocondriali

• Attacchi epilettici
• Preesistente ritardo nello sviluppo
• Ipotonia o debolezza, particolarmente se non ci sono cause evidenti
• Combinazione di cause per ipotonia o debolezza centrali e periferiche
• Aumento dell'escursione anionica e o acidosi
• Miopatia o cardiomiopatia inspiegabili
• Retinopatia
• Inusuali riscontri MRI, particolarmente nei gangli basali o anormalità della materia bianca inusuali
• Cicli ricorrenti di vomito e disidratazione
• Difficoltà di alimentazione, vomito o riflusso
• Intolleranza al digiuno
• Crescita insufficiente nonostante adeguato apporto calorico
• Inspiegabile perdita di udito
• Ricorrenti episodi di cambiamento dello stato mentale, particolarmente se associati a vomito o atassia
• Malattia del fegato o renale
• Peculiare odore corporeo
• Bassa statura in combinazione con qualcuno dei segni o sintomi sopra riportati

Storia famigliare di:
• Problemi mitocondriali o metabolici conosciuti
• Malattie muscolari o cerebrali
• Inspiegabile perdita di udito
• Malattie cardiache inusuali
• Ritardo o regressione nello sviluppo
• Epilessia
• SIDS
• Diabete
• Cecità o retinopatia
• Malattia di Parkinson
• Malattia di Alzheimer
• Malattia o morte inspiegabili
l 11 l

MALATTIE MITOCONDRIALI e METABOLICHE - UNA GUIDA PER MEDICI DI FAMIGLIA

DIAGNOSI
Le promesse della analisi del DNA
nella comprensione delle malattie mitocondriali

David Finegold, MD

Con la mappatura del genoma umano, l'analisi del DNA sta fornendo nuove possibilità di comprensione dall'interno le basi genetiche di molte malattie. I metodi analitici che sono stati usati per scoprire le mutazioni del DNA nucleare vengono ora applicate con un certo successo per il genoma mitocondriale. Sfortunatamente, il più comune metodo di ricerca delle nuove mutazioni del DNA, la gel elettroforesi, richiede molto lavoro per molto tempo, ed è per questo che è molto costosa.
Un nuovo processo, chiamato tecnologia del DNA a chip, offre la promessa di una automazione. Con questa tecnica, ampi gruppi, o serie di sequenze genetiche brevi di tipo selvatico sono fissate su un supporto solido, o chip. Queste serie sono poi chimicamente unite, o ibridizzate, con campioni del DNA dei pazienti e dei loro familiari dopo l'amplificazione PRC. La presenza di mutazioni provoca una incompleta ibridazione, che si presenta come variazioni nella fluorescenza che possono essere rapidamente analizzate attraverso uno scanner.

La tecnologia del DNA a chip sta evolvendo rapidamente. Questi mini chip, una volta perfezionati, consentiranno ai ricercatori di comparare rapidamente le sequenze genetiche mutate con quelle di tipo selvatico, tanto rapidamente quanto un computer può comparare ed analizzare due serie di dati, e esporre le variazioni Le serie possono essere meglio colpite dalla fluorescenza per l'individuazione multicromatica. Vengono usati degli enzimi per facilitare l'identificazione delle mutazioni, agenti come bersagli da colpire nella comparazione.

Questa tecnologia porta enormi potenzialità nella ricerca delle variazioni ereditarie nella malattia mitocondriale. Per esempio, nella pubblicazione di genomica su Science del 1996, Chee e altri, (Accessing Genetic Information con High-Density DNA A rrays. 1996: 274, 610 - 614 ) , riportano di una serie di mattonelle per l'intero genoma mitocondriale.

Un nuovo orizzonte per la diagnosi delle mitocondriopatie
Jess G. Thoene, MD
La valutazione di una persona con una sospetta malattia mitocondriale è al momento difficile, frequentemente richiede una biopsia muscolare di conferma, assieme con l'esame del DNA di diversi tessuti per l'identificazione delle mutazioni. Un metodo non invasivo significa individuare quei pazienti che veramente hanno disturbi della funzione mitocondriale aiuterebbe grandemente alcuni pazienti grazie all'eliminazione di esami non necessari. Un modo possibile per realizzare questo è la risonanza magnetica per l'individuazione di specifici substrati (lattato e piruvato). Questa tecnologia non è ancora ampiamente usata.
Un'altra possibilità è la misurazione del consumo di ossigeno utilizzando l'ossimetro tessutale, recentemente descritto da Abe, et al, Osaka Giappone in Neurology (Measurement of tissue oxygen consumption in pazienti con miopatia mitocondriale by noninvasive tissue oximetry. 1997: 49(3), 837-841). Con questa tecnica, elettrodo transcutaneo sensibile all'ossigeno venne attaccato ai muscoli quadricipiti con difetti mitocondriali conosciuti al fine di misurare il consumo di ossigeno durante l'esercizio. Tutti i quattro pazienti studiati mostrarono un consumo di ossigeno ridotto comparato al campione di controllo. Ulteriori rifiniture di questa tecnica per far si che essa possa essere applicata ai bambini che non sono in grado di cooperare durante gli esercizi richiesti può aumentare marcatamente le possibilità dei medici nel determinare quali pazienti necessitino di ulteriori esami di approfondimento.

Che e gli altri furono in grado di creare l'immagine di campioni ibridati prodotti da lunga PCR dell'intero genoma mitocondriale in meno di 10 minuti, identificando correttamente il 99% della sequenza mitocondriale. Tre mutazioni causanti malattia di un paziente con neuropatia ottica ereditaria di Leber vennero identificate correttamente, e vennero identificati un totale di sette errori e nuovi polimorfismi di regioni precedentemente non sequenziate. L'analisi di dieci genomi identificò in modo non ambiguo 505 polimorfismi tra gli individui studiati. Altrettanto importante, non vennero individuati falsi positivi nell'analisi delle sequenze.

Ad oggi, le anomalie mitocondriali meglio conosciute sono quelle matrilineari derivate da mutazioni del DNA mitocondriale ( mt DNA). Una volva che i ricercatori sono in grado di caratterizzare queste anomalie usando l'esame dei chip a DNA , noi saremo in grado di fare uno screening su una larga parte della popolazione per e variazioni in specifici fenotipi, ed imparare di più sulle condizioni cliniche, che ancor ora, sono scarsamente definite ed altamente variabili, ma ancora solo sospettate di essere influenzate dalle mutazioni del mtDNA.

Inoltre screening rapidi a basso costo possono consentire lavori di ricerca fondamentali sulle variazioni mitocondriali all'interno di un individuo, consentendo una migliore comprensione del processo eteroplasmatico intra- e inter-cellulare, e ulteriori chiarimenti sul ruolo della variabilità mitocondriale nella salute e nella malattia.

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DIAGNOSI

Spettrometria di massa tandem elettrospray

Per le malattie mitocondriali e metaboliche

Edwin W. Naylor, PhD

L'uso della spettrometria di massa tandem è stato indicato per la sua utilità nella diagnosi di un gruppo importante di malattie mitocondriali e di altre metaboliche ad ereditarietà autosomica recessiva derivanti da errori congeniti nel metabolismo degli aminoacidi, acidi organici e acidi grassi. Piuttosto che contare su analisi separate per la rilevazione di ogni disturbo specifico, questa metodologia automatizzata utilizza una singola analisi per generare un profilo multiplo dell'analizzato capace di rilevare più di 20 errori congeniti del metabolismo, compresa la malattia delle urine sciroppose, l'acidemia metilmalonica, l'acidemia propionica e varie carenze della acil-CoA deidrogenasi.

I campioni di plasma o sangue intero sono puntati sulle tessere di carta da filtro, permettendo la selezione redditizia e sistematica dei neonati asintomatici, così come la selezione di quelli ad alto rischio. Mentre l'investimento iniziale per la strumentazione è alto, da 300.000 $ a 400.000 $ per strumento, il costo per paziente analizzato può venirne ridotto significativamente grazie alla automatizzazione della preparazione del campione, la rapida analisi del campione, meno di due minuti, il molteplice profilo analitico, ed il controllo computerizzato dell'analisi ed interpretazione dei risultati. Un singolo strumento può analizzare 500 campioni al giorno in un grande laboratorio centralizzato e con esperienza, per un costo totale di meno di 25 $ per campione.

Per quanto riguarda i benefici per i pazienti, centri di analisi regionali con molteplici strumenti dovrebbero essere disponibili per offrire rapidamente, con una appropriato certificato livello di qualità, e programmi di controllo qualità, e uno staff con esperienza clinica e tecnica in sito. L'organizzazione di tali laboratori regionali dovrebbe ridurre significativamente il costo degli screening ad alto rischio e creare routine, per la scrematura pre-sintomatica dei neonati o dei bambini con possibile alto rapporto costi-efficacia.
Tra il novembre 1992 e il settembre 1997, il nostro laboratorio ha esaminato più di 360.000 neonati utilizzando questa metodologia. All'interno di questa popolazione abbiamo individuato 4 neonati con la malattia delle urine sciroppose, 19 con carenza della acil-CoA deidrogenasi a catena media, 2 con carenza della acil-CoA deidrogenasi a catena lunga, 2 con carenza della acil-CoA deidrogenasi a catena media corta, 3 con acidemia propionica ad insorgenza tarda, 2 con acidemia metilmalonica neonatale acuta, ed 1 con acidemia metilmalonica rispondente alla B12. Abbiamo anche confermato le diagnosi in molti altri pazienti clinicamente sospettati di avere una malattia mitocondriale, ed abbiamo condotto studi retrospettivi su originali campioni di sangue di neonati o su campioni post-mortem di pazienti con malattie sconosciute. Abbiamo condotto in via di routine conferme molecolari di diverse mutazioni comuni ad alta frequenza responsabili di queste malattie usando gli stessi campioni di sangue sulla carta da filtro che usiamo per la spettrometria di massa tandem elettrospray. Potrebbe anche essere interessante l'incorporazione di altri comuni marcatori mitocondriali all'interno di questi screening di routine .

Noi crediamo che la spettrometria di massa tandem elettrospray diventerà una metodologia molto importante nella nostra battaglia per mettere a fuoco rapidamente diagnosi in pazienti sintomatici con malattie mitocondriali, come pure per individuare in modo routinario la presenza di queste malattie in neonati pre-sintomatici e in bambini nel momento in cui un intervento precoce o un trattamento possono migliorare significativamente la prognosi.

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Analisi della fosforilazione ossidativa mitocondriale usando biopsie muscolari fresche versus quelle congelate.

Douglas C. Wallace, PhD

Si sta appena iniziando a capire la complessità delle malattie della fosforilazione ossidativa (OXPHOS) a livello molecolare. Solo il 5% dei casi pediatrici ed il 30% dei casi adulti con difetti OXPHOS della muscolatura scheletrica sono portatori di mutazioni genetiche conosciute. Con un risultato, lo studio degli enzimi OXPHOS dei muscoli scheletrici della muscolatura scheletrica rimane ancora un importante scrematura iniziale per le potenziali malattie mitocondriali. Fino a che solo un limitato numero di centri effettua l'analisi degli enzimi OXPHOS, è di considerevole importanza per il paziente ed il medico come e quando il campione muscolare possa essere prelevato ed inviato congelato ad un centro distante per l'analisi, o quando è necessario che il paziente si porti al centro per provvedere al prelievo di una biopsia fresca. Fortunatamente, con il crescere della tecnologia, sono diventati sempre più attendibili i risultati dai tessuti congelati.

Ognuno dei cinque complessi enzimatici della OXPHOS mitocondriale è composto da molteplici proteine, e queste sono assemblate da molti geni diversi. Per tale ragione, un difetto in un enzima non significa che permette l'identificazione del gene difettoso. Inoltre, i difetti enzimatici del sistema OXPHOS possono interagire in modo tale che il difetto di un enzima OXPOS trovato nei muscoli scheletrici può non essere correlato con il difetto molecolare. Per esempio, in alcuni casi di sindrome di Leigh, i difetti enzimatici predominanti possono essere nel complesso I o III, mentre il difetto genetico è nel complesso V; presumibilmente, la riduzione aberrante nella attività enzimatica è secondaria al difetto primario, presumibilmente la conseguenza dell'aumentato danno dei radicali dell'ossigeno mitocondriali. Pazienti con grave malattia mitocondriale possono anche avere un aumento della fragilità mitocondriale. Questa può manifestarsi in una inattivazione accidentale/casuale degli enzimi mitocondriali esistenti durante l'isolazione mitocondriale. Queste caratteristiche della enzimologia OXPOS mitocondriale causano diversi potenziali problemi quando vengono eseguiti gli esami sul tessuto congelato.

Primo, alcune analisi possono solo essere fatte solo su mitocondri del muscolo fresco, inclusa l'analisi accoppiata del complesso V - respiratoria, che è il modo più affidabile di analisi di un difetto del complesso V (ATP sintasi) (Trounce et al, Assessment of mitochondrial oxidative phoshorylation in paziente muscle biopsies, lymphoblasts, and trans mitochondrial cell lines. Methods Enzymol 1996 : 264 , 484-509). Questa analisi richiede molti mitocondri, e tessuto perfino, e per questo non viene fatta normalmente nella maggior parte dei centri.

Secondo, il congelamento di tessuto muscolare precedente all'isolazione mitocondriale aumenta la probabilità di inattivazione di più complessi e enzimi fragili, particolarmente il complesso I, NADH deidrogenasi o NADH: ubichinone ossidoriduttasi. Fortunatamente, nel corso degli ultimi dieci anni, i metodi di isolazione mitocondriale ed analisi del complesso I sono sufficientemente migliorati da permettere esami affidabili dell'attività del complesso I in mitocondri isolati da tessuto congelato (Rahman S et al, Leigh syndrome: clinical features and biochemical e DNA abnormalities. Ann Neurol 1996:39(3), 343-351).

Ad oggi, deve essere fatto un bilanciamento tra l'ottenimento di condizioni sperimentali ottimali per l'analisi enzimatica e l'assicurazione della convenienza dei pazienti e delle loro famiglie. L'obiettivo finale, sarà l'ottimizzazione di entrambi, attraverso l'ulteriore affinamento dell'isolazione mitocondriale e delle procedure di analisi dai tessuti congelati.

Dr. Wallace opera come Direttore del Center for Molecular Medicine alla Emory University in Atlanta, GA. E' membro della National Academy of Sciences ed ha ricevuto il William Allen Award for Outstanding Contributions alla genetica umana nel 1994. E' conosciuto per il suo lavoro pionieristico nella genetica mitocondriale umana e ereditarietà materna.
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TRATTAMENTO
il ruolo della nutrizione nelle malattie mitocondriali e metaboliche

Jennifer Gwynne, RD, CNSD

La nutrizione gioca un ruolo vitale nella gestione multidisciplinare delle malattie mitocondriali e metaboliche. Dipendendo dalla patofisiologia e biochimica della malattia, la terapia nutrizionale può comprendere le manipolazioni di singoli nutrienti, supplementi vitaminici e/ o alternative strade di alimentazione. Dietisti che si sono specializzati nella conoscenza dei processi metabolici e dei loro relativi disturbi sono una parte integrante della gestione nutrizionale di queste malattie.

Il successo di tutta la terapia nutrizionale è quello di promuovere la normale crescita e sviluppo soddisfando il bisogno di nutrienti del bambino per l'energia, proteine, liquidi, vitamine e minerali. Il ruolo della nutrizione nel promuovere la funzione immunitaria è anche ben riconosciuto. Un ottimale funzionamento del sistema immunitario è vitale per i bambini con una malattia mitocondriale o metabolica poiché una infezione può comportare per loro un trattamento a vita.

Sintomi come la progressiva debolezza muscolare, dismotilità gastrointestinale, e la demenza, possono interferire con l'assunzione nutrizionale. Bambini che sono in grado di mangiare per bocca spesso richiedono cibi ricchi di nutrienti al fine di mantenere un adeguato apporto di calorie. I dietisti insegnano ai genitori come aggiungere calorie ai cibi preferiti dai loro bambini e come usare cibi con differenti consistenze, come ad esempio cibi morbidi o liquidi addensati, specialmente se sono presenti difficoltà di deglutizione. Se la capacità di alimentarsi si deteriora, causando una crescita insufficiente, il sondino di alimentazione una via alternativa per integrare o completare la nutrizione. Gli alimenti liquidi per bambini in commercio possono essere appropriati; altrimenti, possono essere necessarie miscele fatte in casa (miscele che consentono la manipolazione indipendente di macronutrienti - carboidrati, proteine, e grassi).

Malattie della ossidazione degli acidi grassi come la carenza di acil-CoA deidrogenasi a catena media (MCAD)* e la carenza di acil-CoA deidrogenasi a catena molto lunga ( VLCAD ) *, richiedono cambiamenti macronutrizionali. Nella VLCAD, gli acidi a catena lunga sono limitati a non più del 10% dell'apporto calorico e vengono sostituiti con oli* trigliceridi a catena media (MCT). Nella MCAD, gli acidi a catena media sono eliminati e gli acidi a catena lunga sono ristretti al 20% - 30% dell'apporto calorico.

Il digiuno deve essere evitato per prevenire l'ipoglicemia. Pasti frequenti e spuntini con carboidrati complessi elevati sono da incoraggiare. Amido/farina di granoturco viene spesso aggiunto ai pasti o alle merendine, specialmente della sera per prevenire l'ipoglicemia notturna. Il supplemento a base di L-carnitina è spesso usato nella gestione della MCAD come pure in alcune acidemie organiche.

Alcuni bambini con acidemia lattica hanno dimostrato una sensibilità ai carboidrati. Essi potrebbero rispondere ad una dieta a più alto contenuto di grassi, più basso di carboidrati, e/o fruttosio-ristretta. Come tutte le diete speciali, queste non dovrebbero mai essere iniziate senza un attento monitoraggio effettuato in un centro specializzato.

Nelle malattie del ciclo dell'urea e nell'acidemia organica, le proteine sono limitate. Stretto monitoraggio biochimico e clinico con frequenti aggiustamenti dietetici sono essenziali per assicurare un adeguato apporto di amino acidi essenziali e calorie necessarie allo sviluppo.

Diete che sono state manipolate sono inclini a sbilanci nutrizionali. E' essenziale la valutazione delle diete in merito alla adeguatezza nutrizionale e le raccomandazioni per appropriati supplementi. I dietisti frequentemente usano programmi software di analisi dei nutrienti. Supplementi completi di vitamine e minerali sono spesso prescritti indirizzati a colmare le carenze nella dieta . Singoli nutrienti come tiamina, riboflavina, biotina, acido ascorbico, e coenzima Q10 possono pure essere prescritte in quantità farmacologiche.

The Consumer Nutrition Hotline of the American Dietetic Association’s National Center for Nutrition e Dietetics, (800) 366-1655, può indirizzare verso i dietisti locali che sono specializzati nell'area pediatrica delle malattie metaboliche e mitocondriali.

Ms. Gwynne è una dietista registrata che è specializzata malattie metaboliche pediatriche. Lavora presso il Children’s Hospital e Health Center in San Diego, CA.

L'uso del dicloroacetato nel trattamento della malattia mitocondriale

Richard Haas, MD

Non sono ancora disponibili trattativi efficaci e specifici per le malattie mitocondriali. Approcci di trattamento come cambiamenti dietetici, integratori e vitaminici e cofattori, e trattamenti a base di farmaci sembrano essere di aiuto per alcuni pazienti, ma sono inefficaci per altri.

Il dicloroacetato (DCA) è ora il solo trattamento farmacologico per le malattie mitocondriali, ed è ancora in fase sperimentale. Il DCA fu scoperto da Peter Stacpoole, MD, PhD, della Università della Florida. Esso è stato testato. dal Dr. Stacpoole della Università della Florida (studio con controllo a placebo) e dal nostro gruppo al MMDC presso l'Università della California, San Diego (studio cieco).
Il DCA stimola la piruvato deidrogenasi (PDH), riducendo i livelli dell'acido lattico nella quasi maggioranza dei pazienti trattati. Il suo uso è attualmente ristretto ai bambini ed adulti con alti livelli di acido lattico nel sangue o nel fluido cerebrospinale. L'acido lattico stesso non è tossico a livelli bassi ma livelli elevati potrebbero essere dannosi. Il trattamento a base di DCA è appropriato solo in casi di acidosi lattica primaria. Tutti i pazienti devono essere sottoposti ad una esaminazione generale in un centro metabolico prima di iniziare il trattamento per escludere casi acidosi lattica secondaria ( ad esempio acidemia organica, disturbi da accumulo di glicogeno,difetti glico-neogenesi, difetti dell'ossidazione degli acidi grassi). Pazienti che hanno livelli elevati di lattato solo sotto stress (ad esempio durante una febbre o malattia) non sono candidati per la terapia DCA.
La meta dei trials clinici è quella di determinare la la sicurezza degli effetti e indicazioni per il trattamento con DCA. Ad oggi, abbiamo trattato 30 pazienti con DCA alla Università della California, in San Diego. Alcuni tipi di malattia mitocondriale sembrano rispondere in modo particolare a questo trattamento, in modo particolare la MELAS (encefalopatia mitocondriale con acidosi lattica ed episodi di simil-ictus)*. Sfortunatamente, ha significativi effetti collaterali, inclusi danni nervosi periferici, che richiedono attento monitoraggio. In alcuni pazienti, effetti collaterali limitano l'utilità di questo trattamento. Ad oggi, il DCA dovrebbe essere usato solo nel contesto di uno studio formale. Per maggiori informazioni sui trial clinici del DCA nell'acidosi lattica primaria, visita http://biochemgen.ucsd.edu/umdf/Information.htm.

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EDITORIAL ADVISORY BOARD

Listed below sono the members of this project’s Editorial Advisory Board. Noi would like to recognize their unselfish e dedicated efforts e offer them a special note of thanks, not just from us, but from the families we serve!

David Hirsch, M . D.

Editor in Chief;
“Ask the Doctor”columnist,
EXCEPTIONAL PARENT magazine;
Partner, Phoenix Pediatrics,
Phoenix,AZ

Salvatore DiMauro,M.D.

Professor of Neurology,
Columbia University,
New York, NY
Darryl C. DeVivo,M.D.
Director of Pediatric Neurology,
Neurologic Institute,Columbia
Presbyterian Medical Center,
New York,NY

Neil R.M Buist M.D.
Professor Emeritus of Pediatrics
e Medical Genetics, Oregon
Healt Sciences University
Portland, OR
David N. Finegold M.D.
Endocrinologist
Children Hospital
Pittsburg, PA
Steven Leber, M.D.,Ph. D.

Pediatric Neurology, University
of Michigan,Medical Center,
Ann Arbor, MI

Jon Wolff,M.D.

Professor of Pediatrics
e Medical Genetics,
Waisman Center,
Madison,WI Maureen Greer

President,
National Perinatal Association,
Indianapolis, IN Richard H. Haas,M.D.

Professor of Neurosciences e
Pediatrics, University of California,
San Diego,
San Diego,CA

Julie Venners Hacker

Managing Editor, EXCEPTIONAL
PARENT magazine; President e
Founder, The Juvenile Unknown
mitocondriale Problems (J.U.M.P.)
Foundation,
Ann Arbor, MI

David Coulter, M.D.
Director of Neurology
Boeton Medical Center
Boston, MA
Steven C.Martin, M.D.

Associate Professor of
E p i d e m i o l o gy e Social Medicine,
Jacobi Medical Center,
Bronx, NY

Edwin W. Naylor, Ph.D.,M.P.H.

Adjunct Associate Professor,
Human Genetics,University of
Pittsburgh,
Pittsburgh, PA Rick Rader, M.D.

Director, Morton J.Kent
Habilitation Center,
Orange Grove Center,
Chattanooga,TN Jess G. Thoene,M.D.

Chief,Division of Biochemical,
Genetics e Metabolism,
Department of Pediatrics,
University of Michigan,
Ann Arbor, MI

E d i t o r- K a ren Noi b e r

*Riferimento al glossario a pagina 20

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Glossario

Acidemia metilmalonica: Causata da un difetto enzimatico che provoca una acidosi metabolica. I sintomi sono ritardo mentale, coma, attacchi epilettici ed un livello anormalmente alto di metilmalonato nelle urine.

Acidemia propionica: Un raro disturbo del catabolismo degli amino acidi causata da una carenza di propionil CoA carbossilasi.

Acido desossiribonucleico (DNA): Molecola a due filamenti di materiale genetico.

DNA mitocondriale (mtDNA): Le istruzioni per l'assemblaggio genetico di alcune proteine mitocondriali essenziali. I mitocondri sono i soli componenti conosciuti delle cellule che hanno il loro proprio separato e unico DNA.. Il DNA mitocondriale è ereditato interamente dalla madre.
DNA nucleare (nDNA): Localizzato nel nucleo delle cellule; contiene le istruzioni per le cellule di cui il nostro corpo è composto.

Acil-CoA deidrogenasi a media catena carenza (MCAD ): Insorgenza nell'infanzia o nella prima fanciullezza. Sintomi: Episodi di encefalopatia, fegato ingrossato con degenerazione grassa, SIDS, cardiomiopatia e bassi livelli ematici di carnitina.

Acil-CoA deidrogenasi a catena molto lunga carenza (VLCAD): Solitamente fatale. Insorgenza nell'infanzia, tipicizzata dalla crescita insufficiente, fegato ingrossato, cuore ingrandito, encefalopatia metabolica, ed ipotonia.

Adenosin trifosfato (ATP): Un nucleoside adenina fosforilato che quando viene convertito reversibilmente, specialmente in ADP, rilascia energia nella cellula per molte reazioni metaboliche.

Adenina nucleotide traslocatore (ANT): La proteina che importa ADP dentro i mitocondri. In modo che l'ADP venga convertito in ATP, l'ANT lo esporta l?ATP dai mitocondri perché venga usato in tutto il corpo come fonte di energia.

Carnitina: Una sostanza chimica necessaria per il trasporto degli acidi grassi attraverso la membrana mitocondriale. La carnitina si trova nella carne e nei latticini ed un piccolo quantitativo può essere prodotto dal the corpo. E' stato constatato come l'acido valproico diminuisca i livelli di carnitina nel corpo. Riferiti anche alla l-carnitina o levocarnitina.

Catena di trasporto degli elettroni (ETC): Il percorso metabolico lungo il quale avviene il trasporto degli elettroni nella respirazione cellulare; Nota anche come catena respiratoria (RC).

Citocromo c ossidasi (COX): complesso IV della catena respiratoria mitocondriale. Le miopatia infantile fatale, miopatia infantile benigna e sindrome di Leigh sono esempi della carenza di COX.

Coenzima Q₁₀ (CoQ₁₀): Conosciuto anche come ubichinone. Un co-fattore essenziale nella catena di trasporto degli elettroni mitocondriale, il CoQ₁₀ è un indispensabile nutriente antiossidante naturale che ritarda la formazione di radicali liberi nei sistemi biologici. La sua azione è cumulativa; sono necessari fino a tre mesi prima che la sua assunzione mostri i suoi effetti.

Delezione singola: Mutazione acquisita del mtDNA nella quale manca un singolo segmento. Spesso associata con la KSS o isolata, PEO sporadica

Deplezione (del mtDNA): Difetti dei geni nucleari possono essere alla base di malattie mitocondriale causando una predisposizione alla deplezione del contenuto del mtDNA. La miopatia infantile fatale e la malattia epatica infantile fatale sono esempi di sindromi da deplezione. Deplezioni moderate del mtDNA dal 70% al 80% causano la debolezza prossimale. La deplezione può anche essere acquisita per esempio come effetto collaterale della terapia con zidovudina.

Diidroorotato: CoQ ossidoriduttasi (DHO-QO): Complesso localizzato sulla membrana mitocondriale interna. Il DHO-QO apporta elettroni alla catena di trasporto degli elettroni ed è l'enzima limitatore della velocità della sintesi della pirimidina.

Encefalopatia mitocondriale, acidosi lattica e ictus (MELAS): Malattia causata da mutazioni nel mtDNA. Sintomi: Bassa statura, attacchi epilettici, episodi di simil-ictus con deficit neurologico focale, cefalea ricorrente, regressione cognitiva, e miopatia con fibre rosse sfilacciate.

Epilessia mioclonica e miopatia a fibre rosse sfilacciate (MERRF): Sintomi: epilessia mioclonia, atassia progressiva, debolezza e degenerazione muscolare, sordità,e demenza.

Eteroplasmia: La coesistenza di mtDNA naturale, non mutato detto anche selvatico e di mtDNA mutato nella stessa cellula si definisce eteroplasmia intracellulare, e quella in cellule diverse eteroplasmia intercellulare. Per maggiori informazioni sulla eteroplasmia, vedi gli articoli di Jenuth, et al, in Nature Genetics (1997 May;16(1):93-95 Oct;14(2):146-15).

Fibre rosse sfilacciate (RRF): Un ritrovato patologico nel quale le fibre muscolari appaiono grossolanamente raggiate. La periferia delle fibre si colora di rosso istochimicamente poiché ci sono troppi mitocondri, alcuni con struttura anormale, ammucchiati sui loro angoli.

Flavoproteina di trasferimento degli elettroni: CoQ ossidoriduttasi (ETF-QO): Complesso essenziale per il trasferimento degli elettroni rilasciati dal metabolismo acido e deramificante degli amminoacidi.

Genoma di tipo selvatico: Genoma non mutante che si ritrova naturalmente.

Malattia delle urine sciroppose: Una malattia estremamente rara caratterizzata da un distinto odore dolciastro delle urine e del sudore causata dall'incapacità del corpo a metabolizzare le leucina, isoleucina, e valina. Se non trattata, la malattia delle urine sciroppose causa acidosi metabolica, attacchi epilettici,coma, e solitamente la morte.

Mutazione puntiforme: La delezione di una singola base o inserzione, o lo scambio di una base con un'altra nel gene,e perciò di un amino acido per un'altro nelle proteine codificate.

Neuropatia, atassia e retinite pigmentosa (NARP): causata da mutazioni puntiformi nel mtDNA. Caratteristiche cliniche: Neuropatia sensoria, atassia cerebellare, retinite pigmentosa, demenza, attacchi epilettici, ritardo nello sviluppo, debolezza prossimale. Nella biopsia muscolare non sono presenti fibre rosse sfilacciate.

Oftalmoplegia esterna progressiva (PEO): Una paralisi o debolezza dei muscoli che muovono gli occhi. La PEO può essere vista isolata o come uno dei sintomi cardinali della sindrome di Kearns-Sayre.

Olio a media catena MCT: Un olio fatto con acidi grassi con catene da 6 a 12 atomi di carbonio.

Sindrome di Kearns-Sayre (KSS): Una malattia mitocondriale causata da una grande singola delezione del mtDNA. Caratteristiche cliniche: Insorgenza prima dei 20 annii, oftalmoplegia esterna progressiva, degenerazione retinica pigmentosa, blocco di conduzione cardiaca, fibre rosse sfilacciate, miopatia, ed endocrinopatie tipo l'intolleranza al glucosio. Può anche causare crescita stentata e ritardo mentale.

Topo knockout: Un modello di topo creato con difetti specifici nel suo genoma.

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Risorse e riferimenti
per i medici

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of Medical Genetics
http://www2.interscience.wiley.com/
(212) 850-6645
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http://www.wbsaunders.com/
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Journal of Child Neurolog y
http://www.bcdecker.com/
(800) 568-7281
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Metabolism
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http://www.sciencenews.org/
(800) 552-4412

ORGANIZATIONS
American Association for the Advancement of Science
http://www.aaas.org/aaas.html
(202) 326-6417
Council of Regional Networks for Genetic Services (CORN)
http://www.cc.emory.edu/PEDIATRICS/corn/corn.htm
(404) 727-4549
Fatty Oxidation Disorders Network
http://www.cinternet.net/FOD
(910) 547-8682 (Deb,Greensboro)
(513) 574-7150 (Jeff e Lisa Schmidt)
J.U.M.P. Foundation
(Juvenile Unknown mitocondriale Problems)
(313) 327-5070
March of Dimes Birth Defect
Foundation-Resource Center
http://www.modimes.org
(888) MODIMES
Muscular Dystrophy Association
http://www.mda.org
520-529-2000
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National Information Center for Children e Youth con Disabilities
(800) 695-0285 (Voice/TT)
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National Institutes of Health Office of Rare Diseases
(301) 402-4336
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http://www.pcnet.com/orphan/
(800) 999-6673
Organic Acidemia Association
(510) 724-0297
sigma-tau Pharmaceuticals,Inc.
http://www.sigma-tau.it/na
(800) 447-0169
United malattia mitocondriale Foundation (UMDF)
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(412) 856-1297
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http://biochemgen.ucsd.edu/wbgtests/wbgtests.html
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MALATTIE MITOCONDRIALI e METABOLICHE - UNA GUIDA PER MEDICI DI FAMIGLIA

Health Insurance
Information offices

E v e ry state—plus Puerto Rico, the Vi rgin Islands e the District of Columbia—has a health insurance counseling program that can dare your pazienti free information e assistance on Medicare, Medicaid, Medigap, long-term care e altre health insurance benefici. Essi can also call their state counseling office e ask for names of HMOs in their area.

Phone numbers sono listed below (the 800 numbers work solo within the state). Se there is any trouble reaching the local counseling office, call the Medicare hotline at (800) 638-6833.

Alabama (800) 243-5463

Alaska (800) 478-6065

Arizona (800) 432-4040

Arkansas (800) 852-5494

California (800) 434-0222

Colorado (800) 544-9181

Connecticut (800) 994-9422

Delaware (800) 336-9500

District of Columbia (202) 676-3900

Florida (800) 963-5337

Georgia (800) 669-8387

Hawaii (808) 586-0100

Idaho (800) 488-5725

Illinois (800) 548-9034

Indiana (800) 452-4800

Iowa (800) 351-4664

Kansas (800) 432-3535

Kentucky (800) 372-2973

Louisiana (800) 259-5301

Maine (800) 750-5353

Maryland (800) 243-3425

Massachusetts (800) 882-2003

Michigan (800) 803-7174

Minnesota (800) 882-6262

Mississippi (800) 948-3090

Missouri (800) 390-3330

Montana (800) 332-2272

Nebraska (402) 471-2201

Nevada (800) 307-4444

New Hampshire (800) 852-3388

New Jersey (800) 792-8820

New Mexico (800) 432-2080

New York (800) 333-4114

North Carolina (800) 443-9354

North Dakota (800) 247-0560

Ohio (800) 686-1578

Oklahoma (800) 763-2828

Oregon (800) 722-4134

Pennsylvania (800) 783-7067

Puerto Rico (809) 721-8590

Rhode Island (800) 322-2880

South Carolina (800) 868-9095

Tennessee (800) 525-2816

Texas (800) 252-3439

Utah (800) 439-3805

Vermont (802) 828-3302

Virginia (800) 552-3402

Virgin Islands (809) 774-2991

Washington (800) 397-4422

West Virginia (800) 642-9004

Wisconsin (800) 242-1060

Wyoming (800) 856-4398

Source: Workbook,1997

International Conference On

mitocondriale Diseases

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