SUCCESSO DELLA TERAPIA GENETICA NEI TOPI NELLA CARENZA DI MALTASI ACIDA

La carenza di maltasi acida, o malattia di Pompe, è un disordine metabolico che provoca un'accumulazione nociva di glicogeno (una forma di zucchero) nelle cellule, causato dalla mancanza dell'enzima della maltasi acida. I muscoli scheletrici e cardiaci sono particolarmente influenzati, portando all'insufficienza cardiaca e respiratoria.

Yuan-Tsong Chen

Yuan-Tsong Chen
Fino a poco tempo fa, non c'erano trattamenti in via di sviluppo per questa malattia. Ora, ci sono due sperimentazioni cliniche in corso (una da parte della Pharming Pharmaceuticals in Europa ed una su finanziamento della MDA condotta da Y.T. Chen ed Andrea Amalfitano alla Duke University in Durham, N.C.) esaminando se l'enzima mancante possa essere fornito per mezzo di iniezioni. Questo metodo ha funzionato bene nei modelli animali, ma le iniezioni devono essere effettuate per tutta la vita, e può essere difficile fabbricare l'enzima in quantità sufficienti per curare esseri umani.

Per questi motivi, molti ricercatori ritengono che, a lungo termine, può risultare più pratico usare la terapia genetica per arrivare a far si che le cellule della persona con la malattia producano direttamente l'enzima mancante. Nel 1998, su finanziamento della MDA Paul Kessler dell'università di Johns Hopkins a Baltimora, in collaborazione con Barry Byrne all'università di Florida in Gainesville, ha dimostrato che la terapia genica potrebbe essere usata per aumentare la produzione della maltasi acida nelle parti del muscolo cardiaco e
scheletrico dei ratti neonati attraverso iniezioni intramuscolari ed intracardiache.

Ora Amalfitano e Chen hanno messo un punto un metodo per il ristabilimento dell'attività della maltasi acida in tutte le cellule dei topo che difettano dell'enzima attraverso una singola iniezione nella circolazione sanguigna. Per compire questo, hanno usato un vettore virale (elemento portante) che viene accettato efficientemente dalle cellule del fegato per trasportare il gene della maltasi acida. I ricercatori pensano che, poiché il fegato ha buon accesso alla circolazione sanguigna, potrebbe poter funzionare come fabbrica per la produzione della maltasi acida -- essenzialmente pompando l'enzima terapeutico continuamente nella circolazione sanguigna, dalla quale potrebbe essere preso dalle cellule del muscolo scheletrico e cardiaco.

Amalfitano e Chen hanno trovarono che, nei topi con La carenza di maltasi acida, il fegato ha accettato efficientemente il vettore della terapia genetica, ed i topi hanno sviluppato rapidamente nel livelli nel sangue elevati di maltasi acida. I topi trattati inoltre hanno avuto alta attività della maltasi acida nei loro muscoli cardiaci e scheletrici.

Forse più importante, una volta nei vari gruppi muscolari, l'enzima poteva ridurre l'accumulazione di glicogeno ai livelli quasi normali in tutti i tessuti muscolari esaminati.

"I muscoli del diaframma e del cuore sono sembrati essere particolarmente sensibili a reagire a questa forma della terapia,"Amalfitano precisa -- una considerazione importante perché la causa primaria della malattia e o della morte nei pazienti con la malattia di Pompe è dovuto alla compromissione dei muscoli cardiaci o respiratori.

Le questioni che devono essere risolte includono l'individuazione del modo di mantenere la produzione dell'enzima nel tempo, e determinare se ci sia una risposta immunitaria significativa al vettore della terapia gene o all'enzima della maltasi acida recentemente introdotti.

Il lavoro di Amalfitano e di Chen è stato riportato nell'edizione di agosto degli atti dell'Accademia nazionale delle scienze, degli U.S.A..
 

PRODOTTI I PRIMI TOPI CON MALATTIA DEL DNA MITOCONDRIALE

Per per sviluppare le terapie per una malattia genetica umana, è spesso utile studiare gli animali con i sintomi simili, conosciuti anche come "modelli animali."in alcuni casi, possono essere trovati animali che sviluppano naturalmente la malattia in questione, ma altre volte i ricercatori devono introdurre i difetti genetici (solitamente nei topi) per generare un modello animale di una malattia umana.

Sviluppare modelli di topo per i disturbi che interessano gli organelli molto piccoli produttori di energia nelle nostre cellule chiamati mitocondri, tuttavia, si è dimostrato essere problematico. Anche se esiste la tecnologia per produrre topi con mutazioni nel primo tipo di DNA, i ricercatori non hanno saputo fare modelli di topo con DNA mitocondriale difettoso. (vedi "Malattia mitocondriale  in prospettiva.")

Ora il ricercatore David Marchington dell'università di Oxford e dell'ospedale del John Radcliffe, entrambi nel Regno Unito, hanno prodotto una linea di topi che hanno molte delle caratteristiche di una malattia causata da DNA mitocondriale difettoso. I topi sono stati generati con una mutazione che può causare la malattia umana MELAS (encefalomiopatia mitocondriale con episodi di simil-ictus ed acidosi lattica).

Le cellule dei topi di nuova linea contengono del DNA mitocondriale mutante e del DNA mitocondriale normale, una situazione che è chiamata eteroplasmia che è un marchio della malattia del DNA mitocondriale. Tuttavia, i topi hanno soltanto il 6 per cento di DNA mitocondriale mutante, considerando che molte malattie mitocondriali umane non mostrano sintomi con meno del 50 o 60 per cento di DNA mitocondriale difettoso. Non sorprendentemente, i topi mutati non hanno malattia evidente.