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Volume 6, Numero 4, Agosto 1999

Questa è la prima parte di due numeri di Quest sulle miopatie mitocondriali. Questo articolo tratta la biologia basilare dei mitocondri ed espone le tipologie di ereditarietà e i fattori determinanti la gravità delle malattie mitocondriali. La seconda parte analizzerà la diagnostica ed il trattamento, incluso uno sguardo sulle nuove informazioni riguardo le malattie mitocondriali nei canali della ricerca.

Tutti comprendiamo la differenza fra guidare o correre con una macchina per chi non sia un pilota, sappiamo dall'esperienza che risolvere un problema grave, potrebbe risultare un'impresa assai costosa.

In certi casi, le cellule del nostro corpo sono simili a piccoli dispositivi meccanici che talvolta si rompono. Sono composti da diversi componenti, alcuni si muovono ed altri no, ognuno di questi gioca un proprio ruolo nella cellula. In una cellula può andare storto una infinita varietà di cose, danneggiando le funzionalità dell'intero corpo.

Possiamo paragonare una cellula con distrofia muscolare ad una macchina con un un guasto in qualche parte della sua struttura. I guasti diventano via via più gravi se la si fa muovere. Nello stesso modo, una cellula con una malattia mitocondriale può essere paragonata ad una macchina che corre con soli tre cilindri. Dando anche tutto gas, senza un motore che funzioni a pieno regime, non si andrà a più di 40 km all'ora.  

In ciascuna delle nostre cellule, i mitocondri sono il corrispondente del motore di una macchina. Queste minuscole macchine biologiche combinano il cibo che noi mangiamo con l'ossigeno per produrre energia per tenere il nostro corpo in funzionamento. L'energia prodotta dai mitocondri è immagazzinata sotto forma di un composto chimico chiamato adenosin-tri-fosfato o ATP.

Oltre a produrre energia, i mitocondri sono anche coinvolti profondamente in una varietà di altre attività, come la fabbricazione degli ormoni steroidei e la costruzione di blocchi di DNA. Ogni cellula del nostro corpo contiene, in media, tra 500 e 1000 di queste macchine che lavorano instancabilmente. Quando i mitocondri non funzionano appropriatamente può svilupparsi una crisi energetica in tessuti che siano grandi consumatori di energia, come ad esempio i muscoli, il cervello ed il cuore.

E come i problemi del motore possono rallentare o fermare una automobile, problemi ai mitocondri possono portare ad un arresto del corpo.

William Duff della Orchard Run, W.Va., che era un instancabile escursionista, sospettò che poteva evere un problema quando cominciò a stancarsi nell'allenamento e cominciò ad avere bisogno di fare frequenti soste. Finchè i muscoli dell sue gambe non cominciarono a contrarsi spontaneamente frequentemente. Due anni dopo gli fu diagnosticata una malttia chiamata MELAS.

La vicenda di Duff suggerisce che è possibile fare l'esperienza della MELAS all'età di 37 anni.

"Qualsiasi tipo di esercizio comporta fatica. Talvolta mi alzo al mattino e sono proprio totalmente privo di energia" dice. "E duro da spiegare. Anche le più semplici cose di ogni giorno sono enormemente affaticanti."

The Downs Family

Le contrazioni spontanee dei muscoli di Duff coinvolgono le sue estremità, il tronco ed alla faccia. Ora egli ha anche problemi alle palpebre, perdite di memoria, riflusso gastrico, ed assorbimento difficoltoso dei nutrienti.

Per Lori e Jeff Downs di North Reading, Mass., la malattia mitocondriale della loro figlia Alycia ha significato un'ardua battaglia per fare fronte ai suoi gravi problemi gastrointestinali.

"Alycia fu una bambina nata nei tempi normali ed il suo parto avvenne normalmente," dice Lory Downs. "Il primo problema che avemmo fu con la sua alimentazione -- fu proprio uno struggimento. Ci impiegavamo un'ora per farle prendere una mezza oncia e lei sudava e soffriva, e non aumentava di peso."

I Downses elaborarono una soluzione alternativa per alimentare Alycia incrementando il suo assorbimento calorico e facilitando l'uso di una tettarella di gomma. Ora 4 anni più grande, Alycia continua a lottare per aumentare di peso, ed ha qualche debolezza muscolare, palpebre ricadenti, difficoltà a mantenersi in equilibrio e dei deficit cognitivi focalizzati.

Le esperienze delle famiglie Duff e Down illustrate sopra rappresentano solo alcune delle diverse manifestazioni della malattia mitocondriale. E nel medesimo modo in cui un'autovettura può mostrare segni differenti di problemi al motore, le malattie mitocondriali -- delle quali sono state identificate centinaia di varietà -- possono causare una complessa varietà di sintomi.

Questi includono debolezza muscolare, crampi muscolari, convulsioni, riflusso gastrico, disabilità di apprendimento, sordità, bassa statura, paralisi dei muscoli degli occhi, diabete, problemi cardiaci ed episodi di simil-ictus, per nominarne solo alcuni. I sintomi possono andare dal notarsi appena al mettere in pericolo la vita stessa, qualche volta toccando questi estremi in membri della stessa famiglia.

poiché alcune persone hanno insiemi specifici di questi sintomi, le ricerche cliniche hanno raggruppato quelli che si manifestano insieme in "sindromi", producendo una sconcertante serie di acronimi descrittivi come la MELAS (encefalopatia mitocondriale con acidosi lattica ed episodi di similictus) o la MERFF (epilessia mioclonica con fibre rosse sfilacciate).

Potete anche sentire i termini "miopatia mitocondriale" (indicante il coivolgimento muscolare) o "encefalomiopatia mitocondriale" (indicante il coivolgimento di cervello e muscoli). La MDA copre le malattie in ambedue queste categorie, le quali includono molte sindromi diverse (vedi qui sotto la carta delle encefalomiopatie mitocondriali).

Le miopatie e le encefalomiopatie mitocondriali sono tipicamente causate da difetti in una parte del mitocondrio conosciuta come catena respiratoria o catena di trasporto degli elettroni. Per vedere esattamente cosa causano queste malattie, vedi "Cosa fanno i mitocondri e cosa può andare storto".

COSA FANNO I MITOCONDRI,  E COSA PUO' ANDARE STORTO

Quando i prodotti della demolizione del cibo che mangiamo entrano nei mitocondri per essere lavorati, questi passano lungo una ben orchestrata linea di assemblaggio composta da centinaia di proteine, ognuna delle quali gioca un ruolo specifico nel processo di produzione di energia. Da una parte della linea di assemblaggio entrano le materiali prime, e dall'altra parte escono molecole energetiche di ATP.

I passi principali del processo di estrazione di energia dal cibo sono ( vedi l'illustrazione seguente:

1. importazione ed esportazione dei materiali, quali derivati dei grassi e degli zuccheri, ai e dai mitocondri       
2. la rottura degli acidi grassi attraverso la β-ossidazione e la rimozione di elettroni nel ciclo dell'acido citrico  
3. il passaggio di elettroni attraverso il maggior complesso della catena respiratoria, o catena di trasporto degli elettroni, e       
4. La fabbricazione di ATP dalla ATP sintetasi   

Quando uno qualsiasi di questi passi è bloccato, di solito perché un difetto genetico ha inceppato la costruzione di una proteina richiesta per quel passo, può insorgere una malattia mitocondriale. Il corpo non può funzionare appropriatamente perché la capacità della cellula di fabbricare energia è ridotta o bloccata, ed iniziano ad accumularsi metaboliti intermedi e sottoprodotti tossici.

 La scarsità di energia nei tessuti è la causa principale della debolezza muscolare, dell'affaticamento e dei problemi del cuore, dei reni, degli occhi e del sistema endocrino. La produzione di prodotti intermedi tossici può causare problemi al fegato, crampi muscolari, disfunzioni cerebrali o perfino aggravare i danni ai mitocondri. Molte volte questi due tipi di problemi si rinforzano l'uno con l'altro, ciascuno facendo peggiorare l'altro. (I problemi specifici ed i sintomi che si manifestano nei disturbi mitocondriali e la loro gestione, sarà discussa con maggior dettaglio nella Parte 2 di questa serie)

Salvatore DiMauro, un neurologo alla Columbia University di New York, dice che, sebbene ci siano molti differenti tipi di difetti che causano disturbi mitocondriali, il termine encefalomiopatia mitocondriale ha finito col riferirsi solo ai disturbi della catena respiratoria (numeri 3 e 4 nella illustrazione). (La catena respiratoria è parte della cellula e non ha niente a che fare con la respirazione di una persona).

 La catena respiratoria consiste di quattro grandi complessi di proteine: I, II, III e IV (citocromo c ossidasi, o COX), ATP sintetasi, e due piccole molecole che portano in circolo gli elettroni, coenzima Q₁₀ e citocromo c. La catena respiratoria è il passo finale nel processo di produzione dell'energia nel mitocondrio dove viene generata la maggior parte di ATP; come puntualizza DiMauro, essa è " l'affare finale del metabolismo mitocondriale." Le encefalomiopatie mitocondriali che possono essere causate da carenze in uno o più degli specifici complessi della catena respiratoria includono MELAS, MERFF, sindrome di Leigh, KSS, Pearson, PEO, NARP, MILS e MNGIE.

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