Fondazione FONAMA	fonama@fonama.org	Tel. 335250742
	Traduzioni a cura di Natale Marzari Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza  e  la gravità di quella malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale ancora mi perseguita.    Natale Marzari

Agnès Rötig
Patrick Niaudet

INSERM U781 e Service de Néphrologie Pédiatrique, Necker Hospital,
Université Paris V- René Descartes,
Paris, France

Esaminazione clinica
Gli esami di laboratorio di routine includono il sodio, il bicarbonato, il potassio, il fosforo, l'acido urico, plasmatici e il lattato e acidi organici plasmatici e urinari, proteinuria, ematuria, creatininemia e la rimozione della creatinina.

Caratteristiche cliniche della disfunzione renale mitocondriale
La malattia renale è stata riportata più frequentemente nei bambini che negli adulti.
Presentazione pediatrica.
Tubulopatia. Nei bambini, la più frequente manifestazione renale è la tubulopatia prossimale derivante in una forma più o meno completa e grave dalla sindrome di DeToni–Debré–Fanconi ^1,2. Sono sempre presenti dei sintomi extra renali e includono miopatia, sintomi neurologici, diabete mellito, o problemi cardiaci ^3-5.
Acidosi tubulare. I pazienti possono anche presentarsi con acidosi tubulare prossimale isolata e ipercalciuria o con segni da deplezione di sale e alcalosi metabolica ipokalemica come osservato nella sindrome di Bartter ^6-8.
Sindrome nefrotica. I bambini possono presentare una sindrome nefrotica resistente agli steroidi e una sclerosi glomerulare segmentale focale (FSGS)⁹.
Nefropatia tubulointerstiziale. La nefropatia tubulointerstiziale è stato descritta in alcuni pazienti ^9-12. I bambini presentavano una poliuria secondaria alla insufficiente capacità  alla concentrazione urinaria e procedente allo stadio finale della insufficienza renale. I pazienti non mostravano difetti tubulari prossimali.
Acidosi tubulare renale distale (RTA) è abbastanza insolita nelle citopatie mitocondriali. Più spesso, i pazienti hanno una RTA prossimale con un difetto di riassorbimento del bicarbonato nei tubuli prossimali. La RTA distale è relativa alla insufficiente escrezione acida nei tubuli distali. I pazienti presentano una acidosi plasmatica ma senza altri segni di difetto tubulare prossimale come la glicosuria, la aminoaciduria, la proteinuria, l'ipofosfatemia. Un semplice esame di screening è  misurare il pH urinario. Se è maggiore di 6,5 allora c'è acidosi plasmatica, quindi c'è una sospetta RTA.

Presentazione negli adulti
Le lesioni renali coerenti con la FSGS, nefropatia tubulointerstiziale, o reni cistici ingrossati bilateralmente ^13,14. La proteinuria accompagnata dalla sindrome nefrotica è osservata raramente. I pazienti do non mostrano disfunzione tubulare prossimale. La maggior parte dei pazienti procede allo stadio finale della insufficienza renale ad una età media di 33 anni. Il diabete mellito si sviluppa nella maggioranza dei pazienti, ma solitamente numerosi anni dopo che la nefropatia sia stata scoperta ^14-15. La perdita di udito è anche un rilevamento comune, la quale spesso precede l'insorgenza della malattia renale e del diabete mellito ^16-18.

Investigazione metabolica della disfunzione renale
Le anormalità metaboliche come l'iperlattatemia e un alto rapporto L/P possono non essere presenti in pazienti con tubulopatia prossimale perché il danno della funzione prossimale tubulare può abbassare il lattato ematico e aumentare lattato urinario. Per queste ragioni, un normale lattato plasmatico non esclude un disturbo mitocondriale nella tubulopatia prossimale . Tuttavia, un anormale lattato urinari e intermedi del ciclo di Krebs puntano verso una carenza nella catena respiratoria.

Investigazione enzimologica della disfunzione renale mitocondriale
Devono essere esaminati i tessuti periferici accessibili  (compresi i muscoli scheletrici, colture di fibroblasti cutanei, ed i linfociti circolanti) e sono spesso informativi, questo rende spesso non necessaria la biopsia renale per gli studi enzimologici della RC. E' obbligatorio il fare la biopsia cutanea dei pazienti per successive indagini biochimiche e genetiche nei fibroblasti coltivati, la quale è fattibile persino post-mortem.

Caratteristiche genetiche e consiglio genetico nella disfunzione renale mitocondriale
Nelle malattie mitocondriali può essere osservata ogni tipo di ereditarietà, qualsiasi siano i sintomi clinici, compreso il coinvolgimento renale ¹⁹. Conformemente,, mutazioni di entrambi i geni mitocondriali e nucleari sono state identificate in pazienti con disturbo mitocondriale e coinvolgimento renale. Tuttavia, la maggior parte dei pazienti adulti con la malattia renale e diabete, sordità e/o perdita di udito presentano la mutazione MELAS (scambio A3243G nel gene per il tRNALeu)^13-18. Questa mutazione è ereditata maternamente ed è eteroplasmica. I parenti materni dei pazienti sono generalmente sani fino a quando essi non hanno più dell' 85% di mtDNA mutante. Pertanto, dopo la diagnosi della mutazione MELAS in un paziente, i parenti materni devono essere informati ed esaminati.

Gestione e trattamento
Fino ad ora non è disponibile nessuna terapia preventiva e nessuna cura per il miglioramento del coinvolgimento clinico nelle malattie mitocondriali. Più specificatamente, la terapia con corticosteroidi è inefficace sul decorso della proteinuria in pazienti che hanno ricevuto questo trattamento. Il trapianto renale è stato condotto con pieno successo in alcuni pazienti e non sono state osservate ricadute della malattia sui reni impiantati 13. Il trapianto renale può perciò essere offerto a questi pazienti, sebbene la terapia steroidea aumenti il rischio di sviluppare il diabete mellito. Il trattamento della RTA distale è l'integrazione di bicarbonato.

Riferimenti

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2. Wang LC, Lee WT, Tsai WY, et al. Mitochondrial cytopathy combined with Fanconi's syndrome. Pediatr Neurol 2000;22:403-6.
3. de Lonlay P, Valnot I, Barrientos A, et al. A mutant mitochondrial respiratory chain assembly protein causes complex III deficiency in patients with tubulopathy, encephalopathy and liver failure. Nat Genet 2001;29:57-60.
4. Ning C, Kuhara T, Matsumoto I. Simultaneous metabolic profile studies of three patients with fatal infantile mitochondrial myopathy-de Toni-Fanconi-Debre syndrome by GC/MS. Clin Chim Acta 1996;247:197-200.
5. Wendel U, Ruitenbeek W, Bentlage HA, et al. Neonatal De Toni-Debre-Fanconi syndrome due to a defect in complex III of the respiratory chain. Eur J Pediatr 1995 ;154:915-8.
6. Eviatar L, Shanske S, Gauthier B, et al. Kearns-Sayre syndrome presenting as renal tubular acidosis. Neurology 1990;40: 1761-3
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8. Menegon LF, Amaral TN, Gontijo JA. Renal sodium handling study in an atypical case of Bartter's syndrome associated with mitochondriopathy and sensorineural blindness. Ren Fail 2004;26:195-7
9. Niaudet P, Rötig A. The kidney in mitochondrial cytopathies. Kidney Int 1997;51: 1000-7. Donaldson MDC, Warner AA, Trompeter RS, et al: Familial juvenile nephronophthisis, Jeune's syndrome, and associated disorders. Arch Dis Child 1985;60: 426-34.
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12. Zsurka G, Ormos J, Ivanyi B, et al. Mitochondrial mutation as a probable causative factor in familial progressive tubulointerstitial nephritis. Hum Genet 1997;99 : 484-7.
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19. Rötig A, Niaudet P. Mitochondrial nephrology. In: Mitochondrial Medicine DiMauro S, HiranoM and Schon EA editors.Mitochondrial medicine. London: Parthenon; 2006 p. 161-78