Anastassios C. Koumbourlis, M.D., M.P.H.
Chief, Pulmonary Medicine
Schneider Children’s Hospital
Associate Professor of Clinical Pediatrics
Albert Einstein College of Medicine

A.C. Koumbourlis, M.D., M.P.H.
Division of Pulmonary Medicine
Schneider Children’s Hospital
865 Northern Boulevard, Ste. 103
Great Neck, NY 11040
Phone: (516) 622-5280
FAX: (516) 622-5285
e-mail: Akoumbou@lij.edu

PATOGENESI
Fra i sistemi d'organo la cui disfunzione può colpire i polmoni, le più importanti sono le seguenti:

I: Sistema muscolo-scheletrico: Ipotonia o debolezza muscolare sono stati riportati in fino al 80% dei pazienti con malattie mitocondriali dovute sia a cause periferiche (per es. miopatia) che a cause centrali (per es. encefalopatia).^3-6 A seconda dei muscoli coinvolti e della gravità della debolezza, i pazienti  possono sviluppare varie complicazioni come:

Le complicazioni esposte sopra non sono uniche dei disturbi mitocondriali e possono essere viste in una varietà di disturbi che causano debolezza muscolare (per es. atrofia muscolare spinale, distrofia muscolare, sclerosi laterale amiotrofica ecc).

II. Disfunzione gastrointestinale: La dismotilità gastroesofagea, lo svuotamento gastrico ritardato, il riflusso gastroesofageo, e il vomito sono spesso associati con i disturbi mitocondriali.⁸  Il riflusso gastroesofageo in particolare è stato chiamato in causa come una delle cause di molte affezioni respiratorie come la rinosinusite cronica, la raucedine, la tosse cronica, e l'asma, come pure ricorrenti polmoniti se e quando è associato con aspirazione.^9,10 La dilatazione addominale e il “gonfiore” possono danneggiare meccanicamente la parete del torace a causa della pressione esercitata sotto il diaframma. Considerando che la maggior parte dei pazienti avrà anche debolezza degli altri muscoli respiratori, l'effetto cumulativo sulla respirazione può essere proprio serio.

III. Sistema cardiovascolare: La disfunzione cardiaca solitamente si presenta come cardiomiopatia dilatativa, cardiomiopatia ipertrofica , o non contrazione del ventricolo sinistro, la quale - se non trattata - porterà a insufficienza cardiaca congestizia e edema polmonare. Questo ultimo ostacola lo scambio dei gas negli alveoli e rende i polmoni non adeguati, il che, nel contesto di debolezza dei muscoli respiratori ,può facilmente portare a insufficienza respiratoria .

IV. Sistema nervoso centrale: L'encefalopatia è una comune manifestazione di vari disturbi mitocondriali ed essa può essere associata con i sintomi respiratori che possono essere acuti (per es. apnea durante un episodio di attacco epilettico) o cronici (per es. incapacità alla deglutizione, assenza di chiusura della glottide, o vera apnea in caso di coinvolgimento del tronco cerebrale).

PRESENTAZIONE CLINICA
     Le manifestazioni respiratorie dei disturbi mitocondriali tendono ad essere croniche (persistenti o ricorrenti)  ma non-specifiche, e esse spesso si deteriorano in assenza di un malessere respiratorio chiaramente definito. Le potenziali manifestazioni includono le seguenti:

• Respirazione rumorosa: consistente solitamente in un continuo suono “gorgogliante” dovuto alla ritenzione di secrezioni nella orofaringe.
• Raucedine e/o stridore: queste sono le tipiche manifestazioni della irritazione della laringe e edema causate per lo più da riflusso gastroesofageo cronico.
• Cronica “congestione toracica”, tosse (con o senza sibilo) di eziologia sconosciuta:
  la congestione solitamente riflette l'incapacità del paziente di liberare dalle secrezioni le vie aeree inferiori come pure l'infiammazione cronica delle vie aeree che è spesso associata con reattività delle vie aeree.
• Modelli respiratori insoliti: la respirazione anormale può essere causata o da debolezza dei muscoli respiratori e/o da encefalopatia con disfunzione del tronco cerebrale. A seconda del tipo e del grado di debolezza dei muscoli respiratori, i pazienti possono presentare una respirazione buccale, respirazione ridotta, o respirazione glossofaringea (“respirazione da rospi”). Deve essere notato che, a causa della loro debolezza muscolare, i pazienti possono non avere i tipici segni di sofferenza respiratoria come le retrazioni della parete toracica.
• Disturbi del sonno: si manifestano con russamenti; pause apneiche durante il sonno; eccessiva affaticabilità e sonnolenza durante la giornata.
• Intolleranza all'esercizio: si presenta solitamente come precoce e/o sproporzionato senso di affaticabilità persino con le più piccole attività coinvolgente i muscoli scheletrici (per es. la masticazione) ma la gravità varia fra i pazienti.¹¹ I meccanismi causanti l'affaticabilità sono complessi ma chiave di questi è l'incapacità dei mitocondri dei muscoli scheletrici di utilizzare l'ossigeno per la produzione dell'energia necessaria per l'attività fisica. Siccome la compromissione è a livello mitocondriale, la quantità di ossigeno disponibile per loro diventa irrilevante. Perciò, né il far arrivare sangue più ossigenato ai muscoli, solitamente ottenuto con l'aumento del ritmo cardiaco (spesso a livelli molto più alti di quelli che si vedono nelle persone sane), ne la somministrazione di ossigeno supplementare hanno un qualche effetto. Come risultato, i muscoli sono forzati a ricorrere  primariamente alle fonti di energia non-aerobica come la glicolisi (la demolizione dei carboidrati). Il metabolismo anaerobico causa la produzione di una grande quantità di acido lattico e di biossido di carbonio (CO₂).¹² Questo ultimo è un potente stimolo per aumentare la ventilazione in uno sforzo per espellere l'eccesso di CO₂. L'improvvisa necessità di aumentare la ventilazione spesso crea la sensazione di “fame d'aria” sui pazienti affetti.

• Raggi X toracici (per determinare la presenza e gravità della atelettasia come pure prove di alterazioni croniche dei polmoni come iperinflazione e bronchiettasia)
• Prova di funzionalità polmonare (PFT). Idealmente, i pazienti devono sottoporsi ad una completa  esaminazione con misurazioni del volume polmonare (per determinare se c'è perdita di volume polmonare), spirometria (per determinare se c'è una malattia polmonare ostruttiva) e misurazione delle pressioni massimali inspiratoria ed espiratoria (MIP e MEP) come pure del “flusso di tosse” per valutare la forza muscolare respiratoria. La maggior parte o tutti questi esami possono solitamente essere eseguiti da bambini dell'età di 5 anni in sù, ma essi possono non essere praticabili su bambino (o adulti) con coinvolgimento del CNS e ritardo dello sviluppo.
• Bolo al bario modificato: per valutare la presenza e gravità della disfunzione nella deglutizione e della aspirazione.
• Ossimetria ad impulsi e capnografia: controlli a macchia quando il paziente è sveglio, e  tracciati notturni durante il sonno per pazienti conosciuti o sospetti di avere o stare sviluppando insufficienza respiratoria. Uno studio formale del sonno è opportuno quando ci sono
  prove di anormalità.
• Broncoscopia a fibre ottiche flessibili: si deve prendere in considerazione quando la presenza di aspirazione non è stata stabilita e/o quando è necessario sapere se le vie aeree inferiori sono colonizzate da patogeni.

GESTIONE e TRATTAMENTO
A causa delle sottigliezze e variabilità delle complicazioni respiratorie, è fortemente opportuno per i pazienti con disturbi mitocondriali avere una esaminazione polmonare al fine di determinare i precisi bisogni e prescrivere e monitorare i vari interventi. Nonostante le differenze nella patogenesi, gli obiettivi della gestione sono molto simili a quelli di altre condizioni coinvolgenti debolezza muscolare ¹³:

• Prevenzione della atelettasia: la precoce introduzione di ventilazione non invasiva (per es. CPAP o BiPAP)
• Migliorare la rimozione delle secrezioni dalle vie aeree inferiori: introduzione di varie tecniche di rimozione delle vie aeree compresa la terapia fisica toracica; “soffiare”; “valvole PEP”; Vest; dispositivo per la tosse assistita. Quale di queste tecniche il paziente dovrà usare dipende dalla gravità del problema e dalla cooperatività del paziente.
• Trattamento precoce ed aggressivo dei fattori di complicazioni: questi comprendono le condizioni che possono promuovere o aumentare la produzione di secrezioni come il riflusso gastrointestinale, e le varie infezioni respiratorie. Sebbene le secondo possano spesso essere di origine virale, gli antibiotici possono essere di aiuto.
• Intensificazione del trattamento e trattamento a lungo termine: se e quanto l'estensione dei varie trattamenti debba essere intensificata (per es. impiegando la tracheostomia e la ventilazione meccanica cronica) deve essere deciso nel contesto delle condizioni generali e della prognosi del paziente.

RIFERIMENTI
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