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Traduzioni a cura di Natale Marzari

Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza  e  la gravità di quella malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale ancora mi perseguita.    Natale Marzari


 

 

     
 

MITO 101 - Complicazioni polmonari delle malattie mitocondriali

 
     

Anastassios C. Koumbourlis, M.D., M.P.H.
Chief, Pulmonary Medicine
Schneider Children’s Hospital
Associate Professor of Clinical Pediatrics
Albert Einstein College of Medicine


A.C. Koumbourlis, M.D., M.P.H.
Division of Pulmonary Medicine
Schneider Children’s Hospital
865 Northern Boulevard, Ste. 103
Great Neck, NY 11040
Phone: (516) 622-5280
FAX: (516) 622-5285
e-mail: Akoumbou@lij.edu

 

 

 

 

Complicazioni polmonari delle malattie mitocondriali

INTRODUZIONE
Sebbene i disturbi mitocondriali tipicamente non colpiscano direttamente i polmoni, 1,2 i sintomi respiratori sono abbastanza comuni nelle malattie mitocondriali come conseguenza del malfunzionamento di altri .sistemi d'organo

PATOGENESI
Fra i sistemi d'organo la cui disfunzione può colpire i polmoni, le più importanti sono le seguenti:

I: Sistema muscolo-scheletrico: Ipotonia o debolezza muscolare sono stati riportati in fino al 80% dei pazienti con malattie mitocondriali dovute sia a cause periferiche (per es. miopatia) che a cause centrali (per es. encefalopatia).3-6 A seconda dei muscoli coinvolti e della gravità della debolezza, i pazienti  possono sviluppare varie complicazioni come:

  • Bronchiti acute e/o croniche : la debolezza dei muscoli respiratori compromette immancabilmente il tossire e, come conseguenza, la capacità del paziente di liberare dalle secrezioni le vie respiratorie inferiori. Infine la ritenzione di secrezioni porta alla infiammazione cronica delle vie aeree e facilita la colonizzazione delle vie aeree da parte di patogeni che causano infezioni e ulteriore produzione di muco.
  • Deglutizione insufficienti e aspirazione: l'aspirazione è una caratteristica comune che si vede sia in pazienti con encefalopatia dovuta all'insufficiente chiusura della glottide che in pazienti che sviluppano debolezza dei muscoli orofaringei. L'aspirazione cronica è una delle più comuni cause di bronchiti croniche e  di ricorrenti polmoniti.
  • Ipoventilazione notturna e apnea nel sonno: L'ipoventilazione può essere la conseguenza dell'ostruzione delle vie aeree superiori dovuta alla debolezza dei muscoli orofaringei o a disfunzione del tronco cerebrale in casi di grave encefalopatia.7 Alla fine l'ipoventilazione può portare allo sviluppo di desaturazione dell'ossiemoglobina ed alla ipercarbia.
  • Progressiva insufficienza e incapacità respiratoria: La debolezza dei muscoli respiratori porta al respiro corto e ad una graduale atelettasia che può portare ad un completo collasso polmonare. Lo sviluppo di deformità toraciche, specialmente scoliosi, esacerba ulteriormente il problema limitando l'espansione della cassa toracica durante l'inspirazione. Una significante atelettasia è una delle principali cause di insufficienza respiratoria progressiva e di eventuale insufficienza respiratoria.
  • Le complicazioni esposte sopra non sono uniche dei disturbi mitocondriali e possono essere viste in una varietà di disturbi che causano debolezza muscolare (per es. atrofia muscolare spinale, distrofia muscolare, sclerosi laterale amiotrofica ecc).

    II. Disfunzione gastrointestinale: La dismotilità gastroesofagea, lo svuotamento gastrico ritardato, il riflusso gastroesofageo, e il vomito sono spesso associati con i disturbi mitocondriali.8  Il riflusso gastroesofageo in particolare è stato chiamato in causa come una delle cause di molte affezioni respiratorie come la rinosinusite cronica, la raucedine, la tosse cronica, e l'asma, come pure ricorrenti polmoniti se e quando è associato con aspirazione.9,10 La dilatazione addominale e il “gonfiore” possono danneggiare meccanicamente la parete del torace a causa della pressione esercitata sotto il diaframma. Considerando che la maggior parte dei pazienti avrà anche debolezza degli altri muscoli respiratori, l'effetto cumulativo sulla respirazione può essere proprio serio.

    III. Sistema cardiovascolare: La disfunzione cardiaca solitamente si presenta come cardiomiopatia dilatativa, cardiomiopatia ipertrofica , o non contrazione del ventricolo sinistro, la quale - se non trattata - porterà a insufficienza cardiaca congestizia e edema polmonare. Questo ultimo ostacola lo scambio dei gas negli alveoli e rende i polmoni non adeguati, il che, nel contesto di debolezza dei muscoli respiratori ,può facilmente portare a insufficienza respiratoria .

    IV. Sistema nervoso centrale: L'encefalopatia è una comune manifestazione di vari disturbi mitocondriali ed essa può essere associata con i sintomi respiratori che possono essere acuti (per es. apnea durante un episodio di attacco epilettico) o cronici (per es. incapacità alla deglutizione, assenza di chiusura della glottide, o vera apnea in caso di coinvolgimento del tronco cerebrale).

    PRESENTAZIONE CLINICA
         Le manifestazioni respiratorie dei disturbi mitocondriali tendono ad essere croniche (persistenti o ricorrenti)  ma non-specifiche, e esse spesso si deteriorano in assenza di un malessere respiratorio chiaramente definito. Le potenziali manifestazioni includono le seguenti:

    • Respirazione rumorosa: consistente solitamente in un continuo suono “gorgogliante” dovuto alla ritenzione di secrezioni nella orofaringe.
    • Raucedine e/o stridore: queste sono le tipiche manifestazioni della irritazione della laringe e edema causate per lo più da riflusso gastroesofageo cronico.
    • Cronica “congestione toracica”, tosse (con o senza sibilo) di eziologia sconosciuta:
      la congestione solitamente riflette l'incapacità del paziente di liberare dalle secrezioni le vie aeree inferiori come pure l'infiammazione cronica delle vie aeree che è spesso associata con reattività delle vie aeree.
    • Modelli respiratori insoliti: la respirazione anormale può essere causata o da debolezza dei muscoli respiratori e/o da encefalopatia con disfunzione del tronco cerebrale. A seconda del tipo e del grado di debolezza dei muscoli respiratori, i pazienti possono presentare una respirazione buccale, respirazione ridotta, o respirazione glossofaringea (“respirazione da rospi”). Deve essere notato che, a causa della loro debolezza muscolare, i pazienti possono non avere i tipici segni di sofferenza respiratoria come le retrazioni della parete toracica.
    • Disturbi del sonno: si manifestano con russamenti; pause apneiche durante il sonno; eccessiva affaticabilità e sonnolenza durante la giornata.
    • Intolleranza all'esercizio: si presenta solitamente come precoce e/o sproporzionato senso di affaticabilità persino con le più piccole attività coinvolgente i muscoli scheletrici (per es. la masticazione) ma la gravità varia fra i pazienti.11 I meccanismi causanti l'affaticabilità sono complessi ma chiave di questi è l'incapacità dei mitocondri dei muscoli scheletrici di utilizzare l'ossigeno per la produzione dell'energia necessaria per l'attività fisica. Siccome la compromissione è a livello mitocondriale, la quantità di ossigeno disponibile per loro diventa irrilevante. Perciò, né il far arrivare sangue più ossigenato ai muscoli, solitamente ottenuto con l'aumento del ritmo cardiaco (spesso a livelli molto più alti di quelli che si vedono nelle persone sane), ne la somministrazione di ossigeno supplementare hanno un qualche effetto. Come risultato, i muscoli sono forzati a ricorrere  primariamente alle fonti di energia non-aerobica come la glicolisi (la demolizione dei carboidrati). Il metabolismo anaerobico causa la produzione di una grande quantità di acido lattico e di biossido di carbonio (CO2).12 Questo ultimo è un potente stimolo per aumentare la ventilazione in uno sforzo per espellere l'eccesso di CO2. L'improvvisa necessità di aumentare la ventilazione spesso crea la sensazione di “fame d'aria” sui pazienti affetti.
    STUDI DIAGNOSTICI
    Gli esami seguenti devono essere presi in considerazione per i pazienti con sospetti o documentati disturbi mitocondriali:
    • Raggi X toracici (per determinare la presenza e gravità della atelettasia come pure prove di alterazioni croniche dei polmoni come iperinflazione e bronchiettasia)
    • Prova di funzionalità polmonare (PFT). Idealmente, i pazienti devono sottoporsi ad una completa  esaminazione con misurazioni del volume polmonare (per determinare se c'è perdita di volume polmonare), spirometria (per determinare se c'è una malattia polmonare ostruttiva) e misurazione delle pressioni massimali inspiratoria ed espiratoria (MIP e MEP) come pure del “flusso di tosse” per valutare la forza muscolare respiratoria. La maggior parte o tutti questi esami possono solitamente essere eseguiti da bambini dell'età di 5 anni in sù, ma essi possono non essere praticabili su bambino (o adulti) con coinvolgimento del CNS e ritardo dello sviluppo.
    • Bolo al bario modificato: per valutare la presenza e gravità della disfunzione nella deglutizione e della aspirazione.
    • Ossimetria ad impulsi e capnografia: controlli a macchia quando il paziente è sveglio, e  tracciati notturni durante il sonno per pazienti conosciuti o sospetti di avere o stare sviluppando insufficienza respiratoria. Uno studio formale del sonno è opportuno quando ci sono
      prove di anormalità.
    • Broncoscopia a fibre ottiche flessibili: si deve prendere in considerazione quando la presenza di aspirazione non è stata stabilita e/o quando è necessario sapere se le vie aeree inferiori sono colonizzate da patogeni.


    GESTIONE e TRATTAMENTO
    A causa delle sottigliezze e variabilità delle complicazioni respiratorie, è fortemente opportuno per i pazienti con disturbi mitocondriali avere una esaminazione polmonare al fine di determinare i precisi bisogni e prescrivere e monitorare i vari interventi. Nonostante le differenze nella patogenesi, gli obiettivi della gestione sono molto simili a quelli di altre condizioni coinvolgenti debolezza muscolare 13:

    • Prevenzione della atelettasia: la precoce introduzione di ventilazione non invasiva (per es. CPAP o BiPAP)
    • Migliorare la rimozione delle secrezioni dalle vie aeree inferiori: introduzione di varie tecniche di rimozione delle vie aeree compresa la terapia fisica toracica; “soffiare”; “valvole PEP”; Vest; dispositivo per la tosse assistita. Quale di queste tecniche il paziente dovrà usare dipende dalla gravità del problema e dalla cooperatività del paziente.
    • Trattamento precoce ed aggressivo dei fattori di complicazioni: questi comprendono le condizioni che possono promuovere o aumentare la produzione di secrezioni come il riflusso gastrointestinale, e le varie infezioni respiratorie. Sebbene le secondo possano spesso essere di origine virale, gli antibiotici possono essere di aiuto.
    • Intensificazione del trattamento e trattamento a lungo termine: se e quanto l'estensione dei varie trattamenti debba essere intensificata (per es. impiegando la tracheostomia e la ventilazione meccanica cronica) deve essere deciso nel contesto delle condizioni generali e della prognosi del paziente.




    RIFERIMENTI
    1. DiMauro S, Schon EA. The mitochondrial respiratory chain and its disorders. In, Mitochondrial Medicine. DiMauro S, Hirano M, Schon EA. Eds. Informa Healthcare, Abington, K, pp7-26
    2. Di Mauro S, Schon EA. Mitochondrial respiratory chain disease. N Engl J Med 2003;348:2656-2668
    3. Scaglia F, Towbin JA, Craigen WJ, Belmont JW, O’Brian Smith E, Neish SR, et al. Clinical
    spectrum, morbidity, and mortality in 113 pediatric patients with mitochondrial disease. Pediatrics 2004;114-925-931
    4. DiMauro S. Mitochondrial myopathies. Curr Opin Rheumatol 2006;18:636-641
    5. Oskoui M, Davidzon D, Pascual J, Erazo R, Gurgel-Giannetti J, Krishna S, et al. Clinical spectrum of mitochondrial DNA depletion due to mutations in the thymidine kinase 2 gene. Arch Neurol. 2006; 63:1122-1126
    6. Debray FG, Lambert M, Chevalier I, Ribitaille Y, Decarie JC, Shoubridge EA, et al. Long-term outcome and clinical spectrum of 73 pediatric patients with Mitochondrial diseases. Pediatrics 2007; 119:722-733
    7. Huntsman RJ, Sinclair DB, Bhargava R, Chan A: Atypical Presentations of Leigh Syndrome: A case series and Review. Pediatr Neurol 2005;32:334-340
    8. Gössler A, Schalamon J, Huber-Zeyringer A, Höllwarth ME.Gastroesophageal reflux and behavior in neurologically impaired children.J Pediatr Surg. 2007;42(9):1486-90.
    9. Gorenstein A, Levine A, Boaz M, Mandelberg A, Serour F.Severity of acid gastroesophageal reflux assessed by pH metry: is it associated with respiratory disease? Pediatr Pulmonol. 2003; 36(4):330-4.
    10. Yüksel H, Yilmaz O, Kirmaz C, Aydoğdu S, Kasirga E.Frequency of gastroesophageal reflux disease in nonatopic children with asthma-like airway disease.Respir Med. 2006 Mar;100(3):393-8.
    11. Andreu AL, Hanna MG, Reichmann H, Bruno C, Penn AS, Tanji K et al. Exercise intolerance due to mutations in the cytochrome b gene of mitochondrial DNA. N Engl J Med 1999;341:1037-44
    12. Taivassalo T, Dysgaard Jensen T, Kennaway N, DiMauro S, Vissing J and Haller RG. The spectrum of exercise tolerance in mitochondrial myopathies: a study of 40 patients. Brain 2003; 126:413-423
    13. Finder JD, Birnkrant D, Carl J, Farber HJ, Gozal D, Iannaccone ST, Kovesi T, Kravitz RM, Panitch H, Schramm C, Schroth M, Sharma G, Sievers L, Silvestri JM, Sterni L; American Thoracic Society. Respiratory care of the patient with Duchenne muscular dystrophy: ATS consensus statement.Am J Respir Crit Care Med. 2004;170(4):456-65.

     

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