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Traduzioni a cura di Natale Marzari

Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza  e  la gravità di quella malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale ancora mi perseguita.    Natale Marzari


 

 

     
 

MITO 101 - Oftalmologia

 
   

Elias I. Traboulsi, M.D.

Professor of Oftalmologia
Director, Center per Genetic Eye Diseases
Cole Eye Institute
Cleveland Clinic

 

 

 

 

 

Oftalmologia

Punti chiave

  • Le complicazioni oculari sono comuni nei disturbi mitocondriali e dipendono dalla sottostante mutazione.
  • I pazienti possono avere malattia del nervo ottico e atrofia, le quali possono essere la sola manifestazione come nella LHON.
  • Problemi ai muscoli oculari possono causare disallineamento oculare e abbassamento delle palpebre come nella oftalmoplegia esterna progressiva cronica.
  • La malattia retinica causa  disfunzione delle cellule fotorecettrici bastoncini e/o coni con anormalità della visione dei colori o una degenerazione che appare simile alla retinite pigmentosa.
  • I pazienti con malattie mitocondriali devono sottoporsi a periodiche esaminazioni degli occhi che possono includere la specifica esaminazione del nervo ottico o della funzione retinica.

Malattia retinica

  • La retina è composta da diversi tipi di neuroni, compresi i bastoncini ed i coni (fotorecettori), le cellule gangliali, e altri tipi di cellule. I fotorecettori dipendono da un sano epitelio pigmentato retinico (RPE) per il loro appropriato funzionamento. Lo RPE è una delle lamine cellulari più metabolicamente attive nel corpo ed è molto ricca di mitocondri: perciò ogni significante disfunzione mitocondriale ha il potenziale di portare a disfunzione dei fotorecettori e  degenerazione retinica. Inoltre, la malattia delle cellule gangliari porterà a atrofia ottica.
  • La disfunzione dei coni è stata osservata in un certo numero di citopatie mitocondriali, sebbene la letteratura sull'argomento sia scarsa. La disfunzione dei coni porta a  deficit della visione dei colori, perdita di visione centrale con diminuito acuità visiva, e visibili alterazioni maculari in alcuni pazienti. La disfunzione dei coni può essere rilevata usando la elettroretinografia.
  • La disfunzione dei bastoncini causa perdita di visione periferica e cecità notturna. Ci sono numerose sindromi cliniche che sono causate da specifiche mutazioni del DNA mitocondriale e che provocano degenerazione retinica come  maggiore componente clinica (Tabella).

Malattia del nervo ottico

  • Il nervo ottico è composto da assoni che originano dalle cellule gangliari retiniche. Queste cellule costituiscono la lamina più interna della retina e per ragioni non chiare possono essere selettivamente coinvolte in alcuni citopatie mitocondriali nelle quali i fotorecettori retinici sono diradati. In queste situazioni, l'elettroretinogramma è normale mentre i potenziali visivi evocati sono ridotti.
  • Uno disturbo nel quale il nervo ottico è selettivamente affetto in assenza di altre anormalità sistemiche o neurologiche nella maggior parte dei pazienti è la neuropatia ottica ereditaria di Leber (LHON) (Tabella). La disfunzione mitocondriale è anche responsabile di una forma autosomico dominante di neuropatia ottica (DOA) chiamata atrofia ottica di Kjer.
  • L'atrofia ottica è stato osservata in una varietà di citopatie mitocondriali nelle quali uno o più dei complessi proteici  coinvolti nella fosforilazione ossidativa sono disfunzionali.

Debolezza dei muscoli oculari

  • I muscoli extraoculari (dei quali ce ne sono sei) ed i muscoli elevatori delle palpebre sono molto suscettibili alla  disfunzione mitocondriale. Da qui il verificarsi della cosiddetta oftalmoplegia esterna progressiva cronica (CPEO) come un problema isolato o nel contesto della sindrome di Kearns Sayre (vedi tabella). I pazienti con CPEO iniziano con l'avere ptosi (palpebre cadenti), seguite da progressiva incapacità a muovere gli occhi in tutte le direzioni dello sguardo. Alcuni pazienti hanno una visione sdoppiata ed hanno adottato varie posizioni del capo per allineare i loro occhi deviati e poter avere una singola visione binoculare.
  • in aggiunta alla oftalmoplegia, la sindrome di Kearns Sayre è caratterizzata da degenerazione pigmentosa della retina e da cardiomiopatia. Le caratteristiche minori comprendono:  debolezza faringea e facciale, debolezza dei muscoli scheletrici, sordità, bassa statura e proteine marcatamente aumentate nel fluido cerebrospinale.

Trattamento delle complicazioni oculari delle citopatie mitocondriali

  • Non ci sono terapie specifiche per le complicazioni oculari delle varie malattie mitocondriali.
  • Le vitamine ed altri integratori che migliorano la funzione mitocondriale hanno aneddoticamente effetti positivi sulla funzione retinica.
  • Recuperi spontanei della visione avvengono in pazienti con LHON e sono mutazione-dipendente, essendo  meno comune con la mutazione 11778. I farmaci interagenti con la funzione mitocondriale, il consumo di alcool e il fumo devono essere evitati.





 



Tabella – Manifestazioni oculari dei disturbi mitocondriali

Malattia

Difetto genetico

Ritrovamenti clinici

Ritrovamenti oculari

Neuropatia, Atassia, e Retinite pigmentosa (NARP)

Gene ATPasi6 alla posizione 8993

Cefalea emicranica, attacchi epilettici, debolezza muscolare prossimale neurogena, neuropatia sensoria e
ritardo nello sviluppo
 

Da lievi alterazioni pigmentarie a sale e pepe a piena comparsa del quadro simil-retinite pigmentosa

Miopatia mitocondriale, acidosi lattica e episodi di simil-ictus (MELAS)

gene tRNA(leu)(UUR),  alla posizione 3243

Vomito, cefalea, attacchi epilettici e ricorrenti episodi di simil-ictus che
possono causare emiparesi,
emianopsia o cecità corticale
 


Retinopatia pigmentaria simile alla retinite pigmentosa

Neuropatia ottica ereditaria di Leber (LHON)

mutazione puntiforme mtDNA  alla posizione 11778 (65% dei casi);
1448 (25%); 3460
(10%); altre
mutazioni minori

Rari segni simil-MS e sintomi della distonia rara

Perdita della vista subacuta, colpente entrambi gli occhi
simultaneamente o sequenzialmente.
Iperemia della testa del nervo ottico seguita
da atrofia. Visione centrale è persa quasi completamente,
mentre il campo periferico
è diradato a vari gradi
 

Sindrome di Kearns-Sayre (KSS)/ oftalmoplegia esterna progressiva cronica
(CPEO)

5kb o altre
delezioni nel
mtDNA dei mitocondri dei muscoli

Oftalmoplegia, degenerazione pigmentosa della retina e cardiomiopatia. Le caratteristiche minori comprendono: debolezza faringea e facciale, debolezza dei muscoli scheletrici, sordità, bassa statura e cambiamenti  all' elettroencefalografia e proteine marcatamente aumentate nel fluido cerebrospinale. Anormalità elettrocardiografiche incluso il  completo blocco cardiaco
 

Oftalmoplegia,
degenerazione pigmentosa della retina




 

Riferimenti

Goto Y, Nonaka I, Horai S (1990) A mutation in the tRNA(Leu)(UUR) gene associated with the MELAS
subgroup of mitochondrial encephalomyopathies. Nature; 348:651-653.
Holt IJ, Harding AE, Petty RK, Morgan Hughes JA (1990) A new mitochondrial disease associated with
mitochondrial DNA heteroplasmy. American Journal of Human Genetics, 46, 428-433.
Kearns TP (1965) External ophthalmoplegia, pigmentary degeneration of the retina and cardiomyopathy:
newly recognised syndrome. Trans Ophthalmol Soc UK; 63:559-625.
Leber T (1871) Ueber hereditare und congenital-angelegte Sehnervenleiden. Graefe's Arch Ophthalmol,
2, 249-291.
Leber T (1877) Die Neuritis optica in Folge von Hereditat und congenitaler Anlage. Graefe-Saemisch
Handbuch, 5, 824
Lestienne P , Ponsot G (1988) Kearns-Sayre syndrome with muscle mitochondrial DNA deletion. Lancet;
8590,1:885.
Mackey DA, Buttery RG (1992) Leber hereditary optic neuropathy in Australia. Australian and New
Zealand Journal of Ophthalmology, 20, 177-184.
Ortiz RG, Newman NJ, Shoffner JM, Kaufman AE, Koontz DA, Wallace DC (1993) Variable retinal and
neurologic manifestations in patients harboring the mitochondrial DNA 8993 mutation. Archives of
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Pavlakis SG, Phillips PC, DiMauro S et al (1984) Mitochondrial myopathy, encephalopathy, acidosi lattica, and stroke like episodes: a distinctive clinical syndrome. Annals Neurol; 16:481-488.
 

 

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