• Movimenti e tono anormali sono comuni nelle malattie mitocondriali ¹.
• Specialmente l'atassia è frequente e può essere causata da disfunzione cerebellare , perdita di propriocezione, o entrambi.
• Anche i miocloni sono una caratteristica comune delle malattie mitocondriali e possono essere parte della sindrome della epilessia mioclonica ².
• Il parkinsonismo è stato notati in pazienti, particolarmente in associazione con le mutazioni POLG  ^{3, 4}.
• I tremori non sono insoliti e spesso sottovalutati nei disturbi mitocondriali.
• La distonia e la corea si vedono sporadicamente.
• Le anormalità del tono includono: la spasticità dovuta a disfunzione del tratto corticospinale; l'ipotonia associata con atassia cerebellare o debolezza neuromuscolare; e la rigidità dovuta al parkinsonismo.
• La gestione include la terapia farmacologica per i miocloni, il parkinsonismo, e la spasticità, mentre la terapia fisica e i dispositivi di supporto possono essere di aiuto per l'atassia.

Indagine clinica dei disturbi del movimento e  del tono

• L'esaminazione neurologica è importante per valutare il tono e caratterizzare i movimenti anormali.
• Gli elettroencefalogrammi (EEG) dovrebbero essere condotti nei pazienti con attacchi epilettici manifesti o sospetti (vedi la sezione Epilessia). Nei pazienti con epilessia mioclonica, gli EEG possono rivelare attività epilettiforme.
• La imaging a risonanza magnetica (MRI) del cervello tipicamente rivela atrofia non-specifica, e anormalità più specificatamente mitocondriali incluse le lesioni dei gangli basali (nella sindrome di Leigh) o le calcificazioni, e ictus atipici (MELAS). In pazienti con atassia cerebellare, la MRI del cervello può mostrare atrofia cerebellare.
•  I potenziali somatosensori evocati (SSEP) possono mostrare risposte corticali giganti in pazienti con epilessia mioclonica ⁵.
• La imaging a risonanza magnetica funzionale, la scansione tomografica a emissione di positroni  (PET), e stimolazione magnetica transcraniale sono attualmente usate nella ricerca ma possono svilupparsi in esami per la diagnostica clinica per valutare i disturbi del movimento e le funzioni del tratto corticospinale.
• In pazienti con uno dei ben definiti fenotipi di malattia mitocondriale e ereditarietà materna (per es. MELAS, MERRF, o NARP), lo screening per le mutazioni nel mtDNA nel sangue spesso rivela la mutazione causativa. In pazienti con parkinsonismo autosomico dominante o recessivo associato con PEO o menopause precoce, lo screening del DNA nel sangue per le mutazioni POLG può rivelare mutazioni patogene ^{3, 4}.
•  Per pazienti con disturbi del movimento sospettati di essere dovuti a malattia mitocondriale, ma non conformi ad una sindrome ben caratterizzata, la biopsia muscolare per l'esame istologico, biochimico degli enzimi della catena respiratoria, e della genetica molecolare può essere molto informativa. inoltre, la biopsia muscolare è generalmente necessaria per rivelare delezioni singole o delezioni multiple del mtDNA o per diagnosticare la forma miopatica della sindrome da deplezione del mtDNA.

Caratteristiche cliniche dei disturbi del movimento e delle alterazioni del tono nelle malattie mitocondriali

• I disturbi del movimento e il tono anormale sono spesso parte di disturbi mitocondriali multisistemici.
• Atassia, dovuta a disfunzione cerebellare, perdita di propriocezione, o entrambe, è una delle caratteristiche cliniche definenti numerosi disturbi mitocondriali comprese: l'epilessia mioclonica con fibre rosse sfilacciate (MERRF); la neuropatia, atassia, e retinite pigmentosa (NARP), la neuropatia atassica sensoria, disartria, oftalmoplegia (SANDO), e la sindrome della atassia mitocondriale autosomica recessiva (MIRAS)^6-10. L'atassia cerebellare con preminente atrofia cerebellare alla MRI del cervello è la più comune manifestazione clinica della carenza di coenzima Q₁₀ (CoQ₁₀) ¹¹. Inoltre, l'atassia è comune nella sindrome di Kearns-Sayre (KSS).
• I miocloni sono una caratteristica definente della MERRF, ma sono anche comuni nella MELAS e in altri disturbi mitocondriali ^{1, 12}.  I miocloni colpiscono frequentemente gli arti e possono interferire con le normali attività fisiche.
• Il parkinsonismo è spesso, ma non immancabilmente, associato con la oftalmoplegia esterna progressiva (PEO) in pazienti con le mutazioni POLG ^{3, 4}.
• I tremori sono probabilmente sottostimati nei disturbi mitocondriali e includono: tremori intenzionali dovuti alla atassia cerebellare e tremori a riposo come una manifestazione del parkinsonismo ^{3, 4}.
• La distonia e la corea sono non molto comuni nei disturbi mitocondriali ma sono talvolta presenti in pazienti con la sindrome di Leigh o la MELAS¹³.
• Il tono aumentato dovuto a spasticità è spesso la conseguenza di episodi di simil-ictus nella MELAS o di lesioni del tratto corticospinale in altre malattie mitocondriali. La rigidità in pazienti con parkinsonismo può essere grave.

Gestione dei disturbi del movimento e delle alterazioni del tono nelle malattie mitocondriali

• Il trattamento sintomatico dei disturbi del movimento è importante nelle malattie mitocondriali.
• I miocloni tipicamente migliorano con le benzodiazepine come il clonazepam. L'epilessia mioclonica solitamente risponde alle terapie convenzionali con anti-convulsivanti (Vedi la sezione Epilessia). L'acido valproico deve essere evitato, particolarmente nei pazienti con la sindrome di Alpers poiché il farmaco può far precipitare una epatopatia fatale. Se prescritta, l'integrazione con L-carnitina è consigliata per minimizzare il rischio di carenza secondaria di carnitina.
• I pazienti con atassia talvolta traggono beneficio dalla terapia fisica e dall'uso di dispositivi di assistenza (come il bastone e deambulatore). Il bastone con base a quattro appoggi fornisce una più grande stabilità ai pazienti con atassia rispetto al bastone standard.
• In pazienti con atassia cerebellare associate con carenza di CoQ₁₀, l'integrazione ad alte dosi di CoQ₁₀ spesso porta a stabilizzazione o a lieve miglioramento dell'atassia. Vengono comunemente usate dosi di CoQ₁₀ fino a 30mg/kg/al giorno nei bambino e fino a 3000 mg/al giorno in adulti.
• La spasticità grave può essere trattata con baclofene o tizanidina.
• Per pazienti mitocondriali con parkinsonismo, è solitamente efficace la L-dopa con carbidopa ^{3, 4}.

Riconoscimento
Dr. Hirano è sostenuto dai finanziamenti della NIH (R01 HD0578543-01), della MDA, e della Marriott Mitochondrial Disorder Clinical Research Fund (MMDCRF)

Riferimenti

1. Hirano M, Kaufmann P, De Vivo DC, Tanji K. Mitochondrial Neurology I: encephalopathies. In: DiMauro S, Hirano M, Schon EA, eds. Mitochondrial Medicine. London: Informa Healthcare; 2006:27-44.
2. Hirano M. Myoclonus epilepsy with ragged-red fibers. In: Gilman S, ed. Medlink Neurology: San Diego: MedLink Corporation. Available at www.medlink.com. Accessed [March 17. 2008].
3. Davidzon G, Greene P, Mancuso M, et al. Early-onset familial parkinsonism due to POLG mutations. Ann Neurol 2006;59(5):859-62.
4. Luoma P, Melberg A, Rinne JO, et al. Parkinsonism, premature menopause, and mitochondrial DNA polymerase gamma mutations: clinical and molecular genetic study. Lancet 2004;364(9437):875-82.
5. So N, Berkovic S, Andermann F, Kuziencky R, Gendron D, Quesney LF. Myoclonus epilepsy and ragged-red fibres (MERRF). 2. Electrophysiological studies and comparison with other progressive myoclonus epilepsies. Brain 1989;112 ( Pt 5):1261-76.
6. Fadic R, Russell JA, Vedanarayanan VV, Lehar M, Kuncl RW, Johns DR. Sensory ataxic neuropathy as the presenting feature of a novel mitochondrial disease. Neurology 1997;49(1):239-45.
7. Fukuhara N. MERRF: A clinicopathological study. Relationship between myoclonus epilepsies and mitochondrial myopathies. Rev Neurol 1991;147:476-9.
8. Hakonen AH, Heiskanen S, Juvonen V, et al. Mitochondrial DNA polymerase W748S mutation: a common cause of autosomal recessive ataxia with ancient European origin. Am J Hum Genet 2005;77(3):430-41.
9. Holt IJ, Harding AE, Petty RK, Morgan Hughes JA. A new mitochondrial disease associated  with mitochondrial DNA heteroplasmy. Am J Hum Genet 1990;46:428-33.
10. Pavlakis SG, Phillips PC, DiMauro S, De Vivo DC, Rowland LP. Mitochondrial myopathy, encephalopathy, acidosi lattica, and strokelike episodes: a distinctive clinical syndrome. Ann Neurol 1984;16:481-8.
11. Quinzii CM, DiMauro S, Hirano M. Human Coenzyme Q10 Deficiency. Neurochem Res 2007;32(4-5):723-7.
12. Hirano M, Pavlakis S. Mitochondrial myopathy, encephalopathy, acidosi lattica, and strokelike episodes (MELAS): current concepts. J Child Neurol 1994;9(1):4-13.
13. Barth PG. Leigh disease (subacute necrotizing encephalomyelopathy). In: Gilman S, ed. MedLink Neurology. San Diego: MedLink Corporation Available at www.medlink.com. Accessed [March 17. 2008].