Fondazione FONAMA fonama@fonama.org Tel. 335250742  

Traduzioni a cura di Natale Marzari

Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza  e  la gravità di quella malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale ancora mi perseguita.    Natale Marzari

 


Malattie mitocondriali: Un approccio pratico per i medici di base
Richard H. Haas, Sumit Parikh, Marni J. Falk, Russell P. Saneto, Nicole I. Wolf,
Niklas Darin e Bruce H. Cohen
Pediatrics 2007;120;1326-1333
DOI: 10.1542/peds.2007-0391

 

La versione in rete di questo articolo, insieme con aggiornate informazioni e servizi, è all'indirizzo:
http://www.pediatrics.org/cgi/contenuto/full/120/6/1326

 

     

 

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rights reserved. Print ISSN: 0031-4005. Online ISSN: 1098-4275.

 

Scaricato da www.pediatrics.org a Cleveland Clinic#08003800 30 novembre 2007
 
 

 



ARTICOLO DI RASSEGNA DELLO STATO DELL'ARTE


Malattie mitocondriali: Un approccio pratico per i medici di base

Richard H. Haas, MB, BChir, MRCPa,b, Sumit Parikh, MDc, Marni J. Falk, MDd, Russell P. Saneto, DO, PhDe, Nicole I. Wolf, MDf,g, Niklas Darin, MDh,
Bruce H. Cohen, MDc


aDepartments of Neurosciences e Pediatrics, University of California San Diego, La Jolla, California; bDepartments of Neurosciences e Pediatrics, Rady Children’s
Hospital e Health Center, San Diego, California; cDivision of Neuroscience, Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio; dDivision of Human Genetics, Children’s Hospital of Philadelphia e University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania; eDivision of Pediatrico Neurology, Children’s Hospital e Regional Medical Center, University of Washington, Seattle, Washington; fDivision of Child Neurology, University Children’s Hospital, Heidelberg, Germany; gDivision of Child Neurology, University Children’s Hospital, Zu¨ ricca, Switzerland; hDivision of Child Neurology, Queen Silvia Children’s Hospital, Go¨teborg, Sweden

Gli autori hanno dichiarato che non hanno rapporti finanziari rilevanti con quanto questo articolo illustra.

 

Malattie mitocondriali: Un approccio pratico per i medici di base

 

ESTRATTO
La nota variabilità nella presentazione della malattia mitocondriale nell'infante e nel
bambino giovane complica la sua diagnosi clinica. La malattia mitocondriale non è una singola entità ma, piuttosto, un gruppo eterogeneo di disturbi caratterizzati da insufficiente produzione di energia dovuta a disfunzione della fosforilazione ossidativa  su base genetica. Insieme, questi disturbi costituiscono le più comuni malattie neurometaboliche della fanciullezza con un rischio minimo stimato di sviluppare la malattia mitocondriale di 1 su 5000. La difficoltà diagnostica deriva non solo dalla variabile e spesso non specifica presentazione di questi disturbi ma anche dall'assenza di uno specifico affidabile biomarcatore per lo screening o la diagnosi della malattia mitocondriale. E' necessaria una semplificazione ed una standardizzazione dell'approccio per facilitare il riconoscimento clinico della malattia mitocondriale dei medici di base. Con questo articolo noi tendiamo a migliorare il riconoscimento clinico della malattia mitocondriale da parte dei fornitori di cura di base e mettere in grado i medici generalisti di iniziare una appropriata linea di base di  esaminazione diagnostica prima di decidere la necessità di di fare riferimento agli specialisti. Questo è particolarmente importante alla luce della penuria internazionale di specialisti del metabolismo in grado di valutare complessivamente l questa grande e complessa popolazione di malattie. E' auspicabile che una più grande familiarità fra i medici di base con le proteiformi manifestazioni delle malattie mitocondriali faciliterà appropriate diagnosi e gestioni di questa crescente coorte di pazienti pediatrici che si presentano in tutte le specialità.

    
www.pediatrics.org/cgi/doi/10.1542/
peds.2007-0391
doi:10.1542/peds.2007-0391

Parole chiave
malattia mitocondriale, fosforilazione ossidativa, OXPHOS, diagnosi,
bambino

Abbreviazioni
OXPHOS—fosforilazione ossidativa
mtDNA—DNA mitocondriale
nDNA—DNA nucleare
MELAS—miopatia mitocondriale
encefalopatia, acidosi lattica e episodi di simil-ictus
MRS—protone (1H) risonanza magnetica
spettroscopica
CSF—liquido cerebrospinale
Accettato per pubblicazioni 19 Sett. 2007
Indirizzare la corrispondenza a Richard H. Haas,
MB, BChir, MRCP, Departments of
Neurosciences e Pediatrics, University of
California San Diego, 9500 Gilman Dr, La Jolla,
CA 92093-0935. E-mail: rhaas@ucsd.edu
PEDIATRICS (ISSN Numbers: Print, 0031-4005;
Online, 1098-4275). Copyright©2007 by the
American Academy of Pediatrics

 




 

IL RICONOSCIMENTO CLINICO della malattia mitocondriale è
spesso uno sforzo problematico. Le disfunzioni mitocondriali primarie su base genetica, si presentano come un gruppo eterogeneo di disturbi, le quali nell'insieme sono ora riconosciute costituire il più comune disturbo neurometabolico della fanciullezza. 1 Gli studi epidemiologici sulla malattia mitocondriale sono limitati dalla eterogeneità della malattia e dall'essere sottodiagnosticate. I tassi di prevalenza sono meno accurati dei tassi di incidenza nelle stime della frequenza delle malattie mitocondriali a causa dell'alta mortalità nella fanciullezza di questi disturbi. L'incidenza prescolastica era di 1 su 11.000 nati vivi in uno studio svedese,2 laddove l'incidenza della malattia mitocondriale presente all'età di 16 anni era 1 su 16.000 nati vivi in uno studio australiano.3 Il gruppo australiano ha combinato i tassi di prevalenza negli adulti con i tassi  di incidenza nella fanciullezza per arrivare ad uno stimato minimo di “prevalenza alla nascita” di 1 su 7634 nati vivi. Considerando come incompleto l'accertamento, il rischio di sviluppare una malattia mitocondriale nel corso della vita di 1 su 5000 nati vivi è la più probabile stima. 1,4 Ciò sebbene, la più comune presentazione della malattia mitocondriale ad insorgenza nella fanciullezza, la sindrome di Leigh, la quale è un disturbo neurodegenerativo progressivo che implica regressione evolutiva, disfunzione del tronco cerebrale, e acidosi lattica, in questa sua classica presentazione da sola ammonti ad una stima del 18% di tutte le malattie mitocondriali pediatriche. 5
     Le malattie mitocondriali sono solitamente progressive e
multisistemiche. Tipicamente colpiscono quegli organi che hanno un grande bisogno di energia, compresi i muscoli scheletrici e cardiaco, gli organi endocrini, i reni, le componenti non mucosali del tratto intestinale, la retina, e il sistema nervoso centrale. Comunque, virtualmente ogni organo o tessuto può essere coinvolto. Come regola generale, il coinvolgimento di 3 o più sistemi d'organo senza una diagnosi unificante dovrebbe far sorgere il sospetto di una malattia mitocondriale.
     Sebbene un trattamento efficace rimanga elusivo, la diagnosi definitiva è cruciale per permettere una appropriata  gestione dei sintomi, degli accurati pronostici e delle valutazioni del rischio di ricorrenza. La difficoltà diagnostica deriva non solo dall'ampio spettro dei sintomi e dei segni che un singolo paziente può avere ma anche dall'assenza di un metodo di screening affidabile o di un biomarcatore diagnostico che sia sia sensibile che specifico in tutti i casi di malattia mitocondriale. Sebbene la malattia mitocondriale primaria abbia per definizione una eziologia genetica, l'anormalità genetica può essere trovata o nelle mutazioni del DNA mitocondriale (mtDNA) o del DNA nucleare (nDNA). In pazienti sintomatici sono state identificate più di 150 mutazioni puntiformi patogeniche nel mtDNA e 100 delezioni del mtDNA.
6,7 Comunque, le mutazioni nel nDNA sono responsabili della maggioranza delle malattie mitocondriali che si presentano negli infanti e nei bambini. 8–10
     Servirebbe un approccio semplificato e standardizzato per facilitare il riconoscimento clinico della malattia mitocondriale da parte dei medici di base. Con questo articolo noi intendiamo assistere i medici generalisti nel riconoscimento delle più indicative caratteristiche della malattia mitocondriale, standardizzare le definizioni di malattie mitocondriali primarie rispetto a quelle secondarie, e fornire un approccio consensuale per entrambe mettendo in grado i medici generalisti di iniziare una appropriata esaminazione diagnostica di base e  di aiutarli nella decisione del rivolgendosi a centri specialistici 		  quando si potrebbe trattare di una presentazione non-specifica.

QUANDO SOSPETTARE UNA MALATTIA MITOCONDRIALE

Bandiera rossa
Le malattie mitocondriali possono presentarsi con “ogni sintomo, in ogni organo, ad ogni età,”11 ma alcuni sintomi e segni sono veramente più indicativi di un disturbo mitocondriale di altri. Queste “bandiere rosse” caratteristiche garantiscono l'iniziazione di una esaminazione diagnostica di base per le malattie mitocondriali (vedi tabella 1). In contrasto, ci sono una moltitudine di sintomi non specifici che si hanno frequentemente in infanti e bambini con una malattia mitocondriale ma hanno una ampia diagnosi differenziale, e più spesso portano ad altre diagnosi (vedi tabella 2). Per esempio, la retinopatia pigmentosa in nei bambini preadolescenziali può certamente essere una caratteristica delle principali malattie mitocondriali ma dovrebbe anche evocare la possibilità di una lipofuscinosi ceroide neuronale giovanile o ad un'altra sindrome genetica.


TABELLA 1 Bandiere rosse: Ritrovamenti nelle malattie mitocondriali
Neurologici
   Lesioni cerebrali simil-ictus in un modello non vascolare
   Malattia dei gangli basali
   Encefalopatia: ricorrente o con basso o moderato dosaggio di valproato
   Neurodegenerazione
   Epilessia parziale continua
   Miocloni
   Atassia
   Rilevamenti alla MRI coerenti con la malattia di Leigh
   Caratteristici picchi alla MRS
     Lattato picco a 1,3 ppm TE (tempo dell'eco) a 35 e 135
     Succinato picco a 2,4 ppm
Cardiovascolare
   Cardiomiopatia ipertrofica con disturbo del ritmo
   Blocco cardiaco inspiegato in un bambino
   Cardiomiopatia con acidosi lattica ( >5 mM)
   Cardiomiopatia dilatativa con debolezza muscolare
   Aritmia di Wolff-Parkinson-White
Oftalmologico
   Degenerazione retinica con segni di cecità notturna, deficit nella visione dei colori, diminuita acuità visiva, o retinopatia pigmentosa
   Oftalmoplegia, paresi
   Movimenti degli occhi fluttuanti, disgiunti
   Ptosi
   Improvvisa- o insidiosa-insorgenza neuropatia ottica/atrofia
Gastroenterologico
   Insufficienza epatica inspiegata o indotta da valproato
   Grave dismotilità
   Episodi pseudo-ostruttivi
Altri
   Un neonato, infante, o bambino giovane con inspiegata ipotonia, debolezza, crescita insufficiente, e a acidosi metabolica (particolarmente acidosi lattica)
   L'intolleranza all'esercizio che non è in proporzione con la debolezza
   Ipersensibilità all'anestesia generale
   Episodi di rabdomiolisi acuta


TABELLA 2 Ritrovamenti non specifici nelle malattie mitocondriali
Costituzionali
   Incapacità a crescere
   Bassa statura
   Ritardo nella crescita intrauterina
   Microcefalia
Neurologici
   Ipotonia
   Spasmi infantili
   Epilessia intrattabile
   Inspiegati disturbi del movimento
   Perdita di udito (neurosensoria)
   Neuropatia assonale
   Stato epilettico con una ulteriore bandiera rossa o non   specifica caratteristica
   Coma
   Ototossicità di alcuni farmaci
Cardiovascolare
   Tachicardia (posturale o parossistica)
Oftalmologico
   Ipoplasia del nervo ottico, retinopatia pigmentosa
Gastroenterologico
   Vomito cronico o ciclico
   Costipazione o diarrea croniche inspiegate
Dermatologico
   Lipomatosi simmetrica
Endocrino
   Ipotiroidismo
   Ipoparatiroidismo
   Carenza idiopatica dell'ormone della crescita
Renale
   Disfunzione renale tubulare (compresa acidosi tubulare renale e/o aminoaciduria)
   Sindrome nefrotica
Imaging
   Inspiegate lesioni dei gangli basali
   Inspiegata atrofia del sistema nervoso centrale (cerebrale o cerebellare)
   Inspiegata leucodistrofia
Storia familiare
   Sindrome della morte mprovvisa infantile
   Ereditarietà materna multigenerazionale e modello di emicranie cefalee, depressione, o disturbi ansiosi

 

 

   Pertanto, i sintomi non specifici, particolarmente se si presentano isolati, non indicano di per sé un problema mitocondriale. Comunque, quando essi sono presenti in combinazione, la probabilità di un disturbo mitocondriale aumenta. Particolarmente se le caratteristiche non specifiche coinvolgono differenti sistemi d'organo, la qual cosa deve prontamente far iniziare appropriate indagini diagnostiche di base (vedi Tabella 3).

Acidosi lattica
Il lattato, il prodotto del metabolismo anaerobico del glucosio, si accumula quando il metabolismo aerobico è danneggiato, il che causa uno spostamento del rapporto NAD+ / NADH dalla ossidazione alla riduzione  dentro i mitocondri (cioè, diminuisce il rapporto "ossidoriduzione" fra l'ossidazione nicotinamide-adenina dinucleotide/riduzione nicotinamide-adenina dinucleotide). L'elevazione dei livelli del lattato plasmatico e/o livelli del piruvato può avvenire in una ampia gamma di condizioni (vedi Tabella 4). Nonostante la loro mancanza di specificità, un elevato lattato plasmatico o livello del piruvato può essere un importante marcatore della malattia mitocondriale. Sfortunatamente, l'interpretazione accurata di una anormale concentrazione di lattato e piruvato non è sempre semplice. Innalzamenti spuri del lattato plasmatico avvengono comunemente come una conseguenza dell'esercizio fisico prima del prelievo, o come struggimento di un bambino nella prova da sforzo di un arto, o per l'uso di un laccio emostatico, il quale provoca stasi venosa durante il prelievo. L'inserimento di una farfallina permanente o di un catetere per permettere il prelievo del campione di sangue dopo che il paziente si è riposato per 30 minuti può risolvere l'erroneo innalzamento del lattato dovuto alla cattiva tecnica di prelievo venoso. i campioni di lattato sono solitamente raccolti in provette al fluoruro (come per es. si usano per la misurazione del glucosio ematico). Come alternativa, si può misurare a parte una goccia di sangue con un appropriato e pratico analizzatore del lattato approvato dalla Food and Drug Administration. La determinazione dei livelli del piruvato può anche essere una sfida, perché essi possono andare su e giù a seconda di come i campioni vengono maneggiati. Un trattamento appropriato del piruvato del sangue richiede che il campione sia raccolto in perclorato al 8%, immediatamente collocate in ghiaccio, e rapidamente analizzato. E' importante prestare attenzione nella tempistica del prelievo del campione in relazione ai tempi dei pasti, perché si possono avere elevati livelli del piruvato nelle prime ore dopo un pasto nelle persone normali. Pertanto, livelli elevati di alanina plasmatica, quando presenti, possono essere un utile indicatore di accumulazione di piruvato da lungo tempo.

 

TABELLA 3 Esami per lo screening di base per le malattie mitocondriali: esaminazione iniziale

Screening metabolico di sangue e urine per tutti i pazienti

Screening metabolico del liquido spinale per i pazienti con sintomi neurologici
 

Caratterizzare coinvolgimento sistemico
in tutti i pazienti

Esaminazione neurogenetica clinica per i pazienti con ritardo nello sviluppo
Chimica di base
  Lattato e piruvato  Ecocardiogramma
 		Cariotipo
Enzimi epatici e ammoniaca Quantificare gli aminoacidi Elettrocardiogramma Esaminazione della sindrome dell' X fragile
Conteggio completo del sangue
Creatinina chinasi
Lattato, piruvato, e rapporto
lattato/piruvato  del sangue
Quantificare gli aminoacidi plasmatici
Quantificare gli acidi organici urinari
Analisi dell'acilcarnitina plasmatica		 Studi di routine, compreso il conteggio cellulare, il glucosio, e misurazione delle proteine Esaminazione oftalmologica
Esaminazione audiologica
MRI del cervello		 Consulto neurologico infantile
Consulto genetico
       
Risultati dei test negativi hanno un alto tasso di falsi-negativi. Perciò, se i risultati sono anormali o se la malattia mitocondriale è ancora sospetta, indirizzare il paziente ad un centro mitocondriale specializzato.


TABELLA 4 Diagnosi differenziale dell'acidosi lattica
Innalzamento erroneo
   Cattiva tecnica di raccolta (uso di un laccio emostatico)
   Cattiva manipolazione del campione (provetta di raccolta errata o ritardo nel processamento)
Fisiologica
   Esercizio anaerobico
Malattie sistemiche che aumentano i livelli del lattato nel sangue
   Ipossia
   Ipotensione
   Shock
   Sepsi
   Insufficienza cardiaca/cardiomiopatia
   Insufficienza renale
   Sindrome dell'intestino corto (D-lattato)
Malattie cerebrali che producono aumento dei livelli del lattato nel CSF
   Attacchi epilettici prolungati
   Meningiti/encefaliti
   Ischemia cerebrale
   Tumore maligno
   Altri disturbi metabolici
Malattie metaboliche
   Disturbi degli aminoacidi
   Acidemie organiche
   Difetti del ciclo dell'urea
   Difetti del metabolismo del piruvato
   Difetti del ciclo di Krebs
   Disturbi mitocondriali OXPHOS
   Disturbi dell'ossidazione degli acidi grassi
   Disturbi del metabolismo del glicogeno nel fegato
   Disturbi della gliconeogenesi nel fegato
   Carenza di biotinidasi
Altri
   Carenza di tiamina
   Esposizione a tossine (monossido di carbonio, metanolo)

Persino quando livelli plasmatici del lattato e piruvato sono
normali, i livelli del lattato nel liquido cerebrospinale (CSF) possono essere elevati in pazienti con una malattia mitocondriale che ha manifestazioni predominanti nel cervello .12 I livelli del lattato nel CSF non sono influenzati dalla tecnica di raccolta, ma essi aumentano in associazione con molte altre malattie compresi gli attacchi epilettici, gli ictus, le infezioni endocraniali, le infiammazioni, e le malignità. 13 Alcuni pazienti con una malattia mitocondriale possono avere normali livelli plasmatici e persino normali livelli del lattato nel CSF, eccetto durante gli episodi di scompenso metabolico, i quali possono essere i soli momenti in cui potrà essere trovato un aumento nei livelli del lattato e/o livelli del piruvato. Infine, il riconoscimento che un pronunciato innalzamento dei lattato e/o piruvato non è un universale rilevamento nella malattia mitocondriale dimostra la sua limitata utilità come biomarcatore diagnostico. Sicuramente, alcuni fenotipi della malattia, come la malattia di Leigh, la sindrome di Kearns-Sayre, la neuropatia ottica ereditaria di Leber, e le malattie associate alla polimerasi mitocondriale frequentemente avvengono con un minimo o nessun innalzamento del lattato.


   Ritrovamenti alla neuroimaging
Sebbene i risultati delle imaging del cervello possono essere normali in un paziente con miopatia pura,14 la maggior parte dei pazienti con una malattia mitocondriale coinvolgente il sistema nervoso centrale mostra anormalità alla MRI. 15,16 E' possibile vedere fin dalle prime fasi della malattia un modello non specifico, di ritardo nella mielinizzazione. 14,16,17 Inoltre, alcuni rilevamenti alla MRI sono altamente sensibili e specifici per la malattia mitocondriale. Il ritrovamento specifico più comune alla MRI è una anormalità simmetrica del segnale della materia grigia profonda, la quale si vede come una segnale MRI alto pesato su T2 ed un recupero inverso attenuato da liquidi (FLAIR) con un basso segnale pesato su T1. Può essere coinvolta ogni struttura profonda, con il carattere delle lesioni che possono essere a macchia o omogenee. 18 La malattia di Leigh è il prototipo della malattia mitocondriale nella quale i rilevamenti con imaging possono mostrare il coinvolgimento del tronco cerebrale, del diencefalo, dei gangli basali, e del cervelletto, sebbene le lesioni simmetriche dei gangli basali siano i rilevamenti più comuni. I disturbi da delezione nel mtDNA comportano spesso atrofia  cerebrale e cerebellare con lesioni talamiche bilaterali e lesioni dei gangli basali. 18–20 In contrasto, la mappa imaging della miopatia mitocondriale, encefalopatia con acidosi lattica, e episodi di simil-ictus (MELAS) è costituita da lesioni simili all'infarto che possono apparire solo sporadicamente e non sono confinate nei territori vascolari. 21–23 L'effettuazione di una sequenza MRI pesata sulla diffusione durante un ictus è critica nel procedimento diagnostico, perché le lesioni mostrano un aumento del coefficiente di diffusione nelle malattie mitocondriali ma un coefficiente di diffusione significativamente ridotto nell' ictus ischemico acuto.24–26
     La risonanza magnetica spettroscopica protonica (1H)
(MRS) del cervello è una modalità più recente che può essere effettuata insieme alla MRI del cervello per misurare non invasivamente i livelli del lattato nel CSF e nel cervello per aiutare nella diagnosi e nel monitoraggio della malattia mitocondriale. 14,21,27,28 Comunque, le anormalità alla MRS protonica sono presenti solitamente solo nei pazienti con coinvolgimento del sistema nervoso centrale piuttosto che nei pazienti con una miopatia “pura”. Come con tutte le esaminazioni diagnostiche per una possibile malattia mitocondriale, non c'è un unico esame imaging che definisca accuratamente tutti i pazienti (vedere su www.mitosoc.org e
seleziona “diagnosis toolkit” per una più ampia discussione sui rilevamenti tipici alla MRI e MRS nelle specifiche malattie mitocondriali).

Bambini più grandi e giovani adulti
Le malattie mitocondriali possono presentarsi ad ogni età. La presentazione sintomatica della malattia mitocondriale nei pazienti più grandi differisce da quella visibile negli infanti e nei bambini piccoli. La regola generale che “più grave è il disturbo metabolico, prima si presenta nella vita” si applica alla generalità delle malattie mitocondriali. Le malattie mitocondriali primarie (genetica) a tarda insorgenza tendono a seguire un decorso cronico, sebbene abbondino le eccezioni. I pazienti possono godere di una buona salute in generale fino a che essi sviluppano gli insidiosi segni di una malattia cronica o sintomi neurologici. Le presentazioni isolate miopatica e/o di


cardiomiopatia, frequentemente con intolleranza all'esercizio, sono comuni in adolescenti e giovani. Possono anche venir prese in considerazione le diagnosi di fibromialgia o della sindrome della stanchezza cronica prima che quella di malattia  mitocondriale. In contrasto, può essere vista una malattia a decorso rapidamente progressivo con improvvisa regressione, spesso in associazione con un fattore di affaticamento  fisiologico come una malattia virale o infezione batterica, altre gravi malattie, una gravidanza e parto, o un intervento chirurgico. La regressione può manifestarsi come un ictus non vascolare, oftalmoplegia, declino visivo, alterazioni dello stato mentale, una serie di nuovi disturbi neurologici, o peggioramento tolleranza all'esercizio e affaticabilità. E' importante sapere che il primo episodio di ictus metabolico nella MELAS, o nella encefalopatia metabolica nella malattia di Leigh, può essere fatale a ogni età.

PATOGENESI DELLE MALATTIE MITOCONDRIALI

Le malattie mitocondriali primarie
Il termine “malattia mitocondriale primaria” si riferisce specificatamente alla disfunzione mitocondriale causata da mutazioni genetiche, impattanti direttamente la composizione e funzione della catena di trasporto degli elettroni. Questi difetti danneggiano la fosforilazione ossidativa mitocondriale (OXPHOS), il processo nel quale l'ossidazione dei prodotti finali del metabolismo nella la catena di trasporto degli elettroni è accoppiato alla fosforilazione della adenosina difosfato per produrre energia sotto forma di adenosina trifosfato. Questi disturbi sono gli unici in cui la catena di trasporto degli elettroni è il solo percorso metabolico sotto il doppio controllo di entrambi i genomi mtDNA e nDNA. Pertanto, la trasmissione della malattia mitocondriale può avvenire sia con la tradizionale genetica mendeliana che con la genetica mitocondriale, la seconda delle quali è complicata da speciali considerazioni come l'eteroplasmia, l'effetto soglia, la segregazione mitotica, e l'ereditarietà materna. 6

Le malattie mitocondriali primarie basate sul nDNA
Le mutazioni nei geni nucleari stanno venendo sempre più identificate come le maggiori cause di malattia mitocondriale pediatrica. 29 Questo fatto è spiegato dalla predominanza delle proteine espresse nei mitocondri che sono sintetizzate dal nDNA ( 850 geni) comparate con il mtDNA (13 geni). 30 L'ereditarietà autosomica recessiva dei difetti nucleari genetici è probabilmente la più comune eziologia dei disturbi mitocondriali nei bambini, sebbene lieve manifestazioni vengano occasionalmente osservate nei portatori eterozigoti. 10
     I geni nucleari implicati fino ad oggi nelle malattie mitocondriali codificano proteine che sono subunità strutturali dei complessi enzimatici mitocondriali, cofattori, fattori di assemblaggio, fattori di traslazione, fattori di mantenimento del mtDNA, e fattori che sono importanti per la fissione e la fusione di questi dinamici organelli. Comunque, nella maggioranza dei pazienti con probabile malattia mitocondriale che è sospetta essere di origine nucleare il difetto genetico specifico causante deve ancora essere identificato. Per esempio, rimane un mistero la base genetica in più del 50% dei pazienti con disfunzione del complesso I, il quale è il più grande complesso di proteine

  fra i 5 complessi della catena di trasporto degli elettroni e uno dei più comunemente implicati nelle malattie mitocondriali. Le malattie del nDNA che causano una grave carenza di coenzima Q10 meritano una speciale considerazione in quanto presentanti una rara opportunità di trattamento nelle malattie mitocondriali, perché i loro sintomi, l'insorgenza dei quali può andare dall'infanzia all'età adulta, solitamente rispondono alla integrazione con il coenzima Q10. 31 Una piena discussione del rilevamenti clinici visti in persone con difetti nel nDNA è al di fuori dello scopo di questo articolo ma è stata indirizzata in numerose eccellenti riviste 32 (vedi www.mitosoc.org e selezionati “diagnosis toolkit” per una dettagliata discussione delle manifestazioni cliniche dei disturbi mitocondriali primari basati sul nDNA).

Le malattie mitocondriali primarie basate sul mtDNA
Il mtDNA umano è una piccola molecola di 16.569 paia di basi che codifica 37 geni. Le principali anormalità del mtDNA consistono in mutazioni puntiformi, delezioni, o duplicazioni. Le mutazioni puntiformi vengono ereditate maternamente e possono colpire i geni per il trasferimento mitocondriale di RNA, mRNA, l'RNA ribosomale, la regione di controllo, o i 13 geni del mtDNA che codificano le subunità della catena di trasporto degli elettroni. Le delezioni e le duplicazioni nel mtDNA sono solitamente sporadiche. I disturbi del mtDNA sono clinicamente eterogenei, ma alcuni fenotipi come la malattia di Leigh e la MELAS sono particolarmente comuni. 6,33 Si può avere deplezione del numero di copie del mtDNA in un tessuto, sebbene la causa di questa deplezione sia comunemente una mutazione in un gene del nDNA.
     Interessante, con l'età, è più probabile trovare la base genetica della malattia mitocondriale mtDNA che nel nDNA. 4,34 Comunemente le malattie mitocondriali primarie nei pazienti più avanti negli anni comprendono malattie da delezione del mtDNA (per es., l'oftalmoplegia cronica progressiva o la sindrome di Kearns- Sayre) e mutazioni puntiformi del mtDNA nei geni di trasferimento del RNA (compresa la MELAS e la neuropatia ottica ereditaria di Leber) (vedi www.mitosoc.org e selezionati “diagnosis toolkit” per una dettagliata discussione delle manifestazioni cliniche dei disturbi primari del mtDNA).

Malattie mitocondriali secondarie
Persino quando la disfunzione mitocondriale è confermata con
sofisticate esaminazioni biochimiche, può essere problematico distinguere se la causa di questa disfunzione sia un gene che impatta direttamente la catena di trasporto degli elettroni (vedi sopra) o è secondaria ad una causa genetica non collegata o ad una causa ambientale. Perciò, la diagnosi definitiva della malattia mitocondriale non può essere basata sui rilevamenti biochimici da soli, perché l'attività enzimatica in vitro della catena di trasporto degli elettroni in un campione di tessuto di un paziente può essere ridotta secondariamente ad altre malattie metaboliche o da problemi di manipolazione dei campioni.
     La disfunzione mitocondriale, la quale può o non può essere clinicamente rilevante, può essere vista quando il difetto primario si trova in un altro percorso metabolico collegato all'energia, come l'ossidazione degli acidi grassi 35 o il metabolismo degli aminoacidi. 36  Inoltre, il disturbo OXPHOS 







 

con riduzione in vitro dell'attività enzimatica della catena di trasporto degli elettroni si vede nel 50% dei campioni di tessuto da pazienti con altre malattie metaboliche. Sicuramente, altre
diagnosi che sono state definitivamente confermata in persone
con sospetta malattia mitocondriale e prove biochimiche in vitro della disfunzione mitocondriale comprendono disturbi del metabolismo del rame (malattia di Wilson e malattia di Menkes 37,38), disturbi lisosomici (lipofuscinosi ceroide neuronale 39 e malattia di Fabry 40), disturbi perossisomici,41,42  neurodegenerazione associata alla pantotenato chinasi, carenza di olocarbossilasi sintetasi, carenza di cofattori  molibdenici, e emocromatosi neonatale.43
     Viene sempre più riconosciuto cha la compromissione OXPHOS può essere contribuente nella patologia della malattia in alcune malattie genetiche non tipicamente classificate come disturbi mitocondriali o metabolici, compreso la sindrome di Rett,44 la sindrome Aicardi-Goutieres,45 vari disturbi neuromuscolari,46 e la distrofia muscolare di Duchenne.47 Inoltre, l'attività dei complessi del trasporto degli elettroni nei muscoli scheletrici può essere diminuita nei bambini malnutriti, con correzione ai normali livelli dopo il miglioramento della nutrizione. 48
     Anche i farmaci e le tossine possono colpire significativamente la funzione mitocondriale. Il valproato di sodio può danneggiare la funzione mitocondriale con l'induzione della carenza di carnitina, depressione dell'ossidazione intramitocondriale degli acidi grassi, e/o inibizione dell'OXPHOS 49–51; questa conoscenza deve essere presa in pronta considerazione per l'uso di anticonvulsivi alternativi nelle malattie mitocondriali, particolarmente nei pazienti con mutazioni della polimerasi mitocondriale. 52 Altri importanti esempi di farmaci che possono indurre disfunzione mitocondriale comprendono gli analoghi agli antiretrovirali nucleosidici per l'HIV,53,54 come pure i salicilati, i quali danneggiano i mitocondri epatici nella sindrome di Reye.55
     Siccome molte caratteristiche cliniche possono far sorgere il sospetto di non essere specifiche per le malattie mitocondriali (vedi Tabella 2), la diagnosi differenziale può essere molto ampia. Le manifestazioni cliniche della malattia mitocondriale nei bambini possono mimare altri disturbi  multisistemici come i disturbi congeniti della glicosilazione o la sindrome Marinesco-Sjögren 56,57 o persino essere mal interpretati come una sindrome vascolare o una sindrome da ictus immunologico. Sebbene le caratteristiche cliniche e le  neuroimaging della sindrome di Leigh siano generalmente fortemente indicative di un disturbo mitocondriale, ci sono altre condizioni che possono dare origine a necrosi striata e che devono essere considerate. Similarmente, i ritrovamenti clinici e di neuroimaging possono talvolta suggerire altre leucoencefalopatie o disturbi neurodegenerativi. 18

ESAMINAZIONE DIAGNOSTICA DELLA MALATTIA MITOCONDRIALE
La maggiore sfida per stabilire appropriatamente la disfunzione mitocondriale come causa della presentazione del paziente è l'assenza di un biomarcatore definitivo che caratterizzi la malattia mitocondriale in tutti i pazienti. Perciò, l'esaminazione diagnostica è necessariamente multidirezionale

  e a larga base,con il fuoco sull'integrazione di informazioni da molte fonti: la storia medica e famigliare completa, i rilevamenti clinici che possono essere indicativi della malattia mitocondriale (vedi Tabelle 1 e 2), anormalità biochimiche di laboratorio come l'acidosi lattica (la quale, come discusso sopra, non è né sensibile né specifica come singolo biomarcatore per molti disturbi mitocondriali), le prove da biopsia tissutale di anormale attività enzimatica della catena di trasporto degli elettroni o di danneggiata capacità respiratoria, e, se possibile, l'identificazione di una mutazione patogenica del mtDNA o del nDNA. Questo processo spesso implica sofisticate analisi che richiedono procedure invasive come la biopsia muscolare o epatica per ottenere tessuto per l'esaminazione in laboratori specializzati. Queste indagini possono dare risultati intermedi o ambigui, e la diminuita attività degli enzimi della catena di trasporto degli elettroni può essere secondaria ad un disturbo non respiratorio  della catena. 43  Per aiutare nell'interpretazione, sono stati proposti 2 schemi diagnostici per infanti e per bambini per categorizzare la probabilità della malattia mitocondriale in un dato paziente come definita, probabile, possibile, o improbabile. 58,59 Le linee guida per diagnosi e trattamento dei disturbi mitocondriali in infanti e bambino sono state proposte recentemente da un gruppo di lavoro europeo e sono disponibili in rete in inglese ( (http://aps-med.de e selezionando “leitlinien”). Comunque, questi complessi e sofisticati algoritmi diagnostici sono rivolti agli specialisti metabolici e l'utilità clinica è limitata per i medici generalisti che si trovino all'inizio dell'esaminazione diagnostica per un particolare paziente.
     L'esaminazione diagnostica tipicamente procede dalla esaminazione clinica generale all'imaging e agli esami di screening metabolici e quindi ad analisi biochimiche e genetiche più specifiche. Questo processo inizia con le analisi meno invasive e procede se necessario con analisi più invasive basate su biopsia. Chiaramente, il completo processo diagnostico può diventare complicato, e mettere in elenco il precoce coinvolgimento degli specialisti metabolici locali può essere abbastanza di aiuto. Il riferimento agli specialisti metabolici dovrebbe essere sempre fatto quando i sintomi ed i segni suggeriscono fortemente una malattia mitocondriale (vedi Tabelle 1 e 2), i pazienti che appaiono potenzialmente instabili con le classiche caratteristiche della malattia metabolica, l'acidosi lattica presente nel sangue o nel CSF, si osserva un modello di ereditarietà materna, o si sono osservate anormalità attraverso l'esaminazione diagnostica di base (vedi Tabella 3). E' anche prudente il riferimento al medico di base o di famiglia quando sono necessarie esaminazioni più elaborate, come l'esaminazione provocatoria o la biopsia muscolare con investigazione sugli enzimi della catena di trasporto degli elettroni.
     Se è stata fatta una diagnosi biochimica ma la base
molecolare rimane sconosciuta, le ulteriori esaminazioni genetiche e consulti devono essere coordinati da uno specialista. La malattia mitocondriale chiaramente non è una singola entità ma, piuttosto, a disturbo eterogeneo con disfunzione dell'energia causata da centinaia di differenti mutazioni genetiche nucleari e mitocondriali, e altri difetti. Perciò, non esiste attualmente un algoritmo diagnostico accettato basato sui geni che sia utile per tutti i pazienti o





 

seguito da tutti gli specialisti metabolici. Le esaminazioni per le mutazioni nel nDNA possono essere condotte su ogni tessuto, compreso il sangue. Comunque, la maggior parte delle esaminazioni genetiche diagnostiche sul nDNA non devono essere condotte a priori ma, piuttosto, guidate dal quadro clinico, dai segni tessuto-specifici, e dai rilevamenti biochimici in un dato paziente. In contrasto, l'esaminazione per mutazioni del mtDNA è frequentemente più informativa quando condotte su campioni di biopsia muscolare, sebbene i sedimenti urinari e le cellule buccali possano anche essere campioni utili. 60
     E' importante sapere che i consigli dietetici devono sempre essere dati in una sessione specializzata. Inoltre, sebbene ci siano solo poche opzioni disponibili per il trattamento delle malattie mitocondriali, è meglio che queste siano prescritte da
clinici con esperienza in questi disturbi.

RUOLO DEI MEDICI DI BASE NEL PROCESSO DIAGNOSTICO
La relativa scarsità di specialisti del metabolismo nel mondo sottovaluta il valore di avere l'assistenza di un medico di base di famiglia, quando possibile, negli stadi preliminari dell'esaminazione diagnostica per dare inizio ad una appropriata esaminazione diagnostica di base (vedi Tabella 3).

 

 

   Questo quadro di esaminazione è particolarmente utile eseguirlo per un bambino con “vaghe” presentazioni quando il medico di base può essere incerto se ci sono prove sufficienti per garantire un riferimento metabolico. Similarmente, normali risultati dalle prime esaminazioni possono togliere la preoccupazione che una diagnosi mitocondriale sia stata ignorata. Naturalmente, se i sintomi o i segni persistono, peggiorano, o rimangono inspiegati, è indicata la consultazione di uno specialista metabolico.

CONCLUSIONI
La natura unica della fisiologia simbiotica e semiautonoma della biologia mitocondriale da origine ad una ampia gamma di malattie mitocondriali umane. Quella che erano finora guardate come poche malattie rare descritte o come i casi unici riportati nei giornali sono ora disturbi comunemente identificati che sono visti al giorno d'oggi in una larga serie di pazienti clinici. E' sperabile che la più grande familiarità fra i medici di base con le proteiformi ma reali manifestazioni della malattia mitocondriale faciliterà le diagnosi appropriate per la gestione di questa crescente coorte di malattie che si presenta attraverso tutte le specialità.



 

Malattie mitocondriali: Un approccio pratico per i medici di base
 Richard H. Haas, Sumit Parikh, Marni J. Falk, Russell P. Saneto, Nicole I. Wolf,
Niklas Darin e Bruce H. Cohen
Pediatrics 2007;120;1326-1333
DOI: 10.1542/peds.2007-0391

 
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