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Traduzioni a cura di Natale Marzari

Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza  e  la gravità di quella malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale ancora mi perseguita.    Natale Marzari


 

 

     
 

MITO 101 - Ematologia

  
   

James E. Thompson, M.D.†* e Jaya Ganesh, MBBS, MD, MRCP‡

†Research Assistant Professor of Medicine, Division of Hematology e Oncology, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA

‡Assistant Professor of Pediatrics AC, Section of Biochemical Genetics,
The Children's Hospital of Philadelphia e University of Pennsylvania,
Philadelphia, PA, USA

*Ai quali devono essere indirizzata la corrispondenza

  

 

 

Ematologia

 
Punti chiave
  • Sebbene le malattie mitocondriali possono causare sintomi in ogni organo o tessuto, di regola è improbabile che le anormalità ematologiche ne siano la presentazione iniziale 1.
    • La capacità del midollo di espandersi e compensare le compromissioni funzionali fornisce un forte meccanismo selettivo contro le mutazioni patogene del DNA mitocondriale.
    • La sindrome di Pearson, a disturbo pediatrico caratterizzato da una profonda e clinicamente significante anemia, è una notevole eccezione la quale è causata da un alto carico  di mtDNA mutante (specificatamente, una singola delezione a grande scala nel mtDNA) nelle cellule ematopoietiche 2.
  • Mentre le anormalità ematologiche sono raramente la manifestazione primaria delle malattie mitocondriali, il coinvolgimento selettivo del midollo osseo nella sindrome di Pearson rende prudente valutare la funzione del midollo in tutti pazienti con malattie mitocondriali.
    •

    Sindromi mitocondriali del midollo ben caratterizzate:

    • Sindrome di Pearson midollo–pancreas (PS)2

    • Sindrome di Kearns Sayre (KSS)3
    • Miopatia mitocondriale con anemia sideroblastica (MLASA)4
    • Sindrome di Barth (BS)5

    Malattie del midollo osseo correlate con l'età:

    • Alcuni comuni disturbi del midollo osseo correlati con l'età possono essere la conseguenza di alterazioni della funzione mitocondriale acquisite somaticamente 6-9.
    • Questi disturbi geriatrici sono ampiamente conosciuti come sindromi mielodisplastiche (MDS)10.
      • I disturbi ematologici MDS sono stati associati con mutazioni e delezioni, ma non con la completa perdita, del mtDNA, e così non devono essere confusi con le sindromi da deplezione del mtDNA, le quali sono pure riferite come MDS11

    Meccanismi della disfunzione ematopoietica nelle malattie mitocondriali:

  • Sideroblasti inanellati
    • La sintesi di sufficiente eme per le necessità cellulari è una essenziale funzione dei mitocondri in tutti tessuti, ma data le enormi quantità di emoglobina necessarie per la produzione di ~2 x 1011 globuli rossi del sangue (RBC) nella media GIORNALIERA di una persona adulta, la sintesi dell'eme acquisisce una ulteriore importanza durante l'eritropoiesi 12.
    • Il 70% di tutto il ferro corporeo è utilizzato dai mitocondri dei precursori eritroidei (eritroblasti) nella produzione di emoglobina 13.
    • I rilevamenti patognomonici della Sindrome di Pearson, i sideroblasti inanellati, sono il risultato della accumulazione di ferro nei mitocondri degli eritroblasti 14.
      • Quando è avvenuta una sufficiente accumulazione di ferro negli eritroblasti da permetterne la rilevazione al microscopio ottico, i mitocondri carichi di ferro si raggruppano tipicamente in un anello attorno ai nuclei.
      • Gli eritroblasti con questa caratteristica apparenza vengono chiamati “sideroblasti inanellati,” e una anemia nella quale vengono rilevati sideroblasti inanellati viene chiamata “anemia sideroblastica.”
  • Anormale rimodellazione della cardiolipina
    • La cardiolipina è un componente integrale della membrana mitocondriale interna.
    • Per ragioni che sono ancora da chiarire, la rimodellazione difettosa della cardiolipina, come si vede nella sindrome di Barth, produce miopatia cardioscheletrica, neutropenia, e mitocondri anormali 15.
  • Sintesi del nucleotide pirimidina
    • Un enzima necessario per la sintesi di nuova pirimidina, la diidroorotato deidrogenasi (DHODH), è localizzata nella membrana mitocondriale interna ed utilizza il coenzima Q come suo accettore di elettroni 16.
    • L'inibizione della catena respiratoria danneggia la sintesi della pirimidina e colpisce la replicazione e la riparazione del DNA 17.
    • Il danneggiamento della sintesi della pirimidina può contribuire alle alterazioni megaloblastiche che sono viste frequentemente nel midollo dei pazienti con MDS 18.
    • Mentre l'integrazione con uridina esogena è una terapia attraente per future investigazioni 19, non esistono dati per supportare il suo uso nella routine clinica.
    •

    Basi molecolari dei difetti mitocondriali che colpiscono il midollo osseo

    • Delezioni singole nel mtDNA
      • Sindrome di Pearson midollo pancreas (pediatrica)2
      • Sindrome di Kearns Sayre (pediatrica)20
    • Mutazioni puntiformi del mtDNA
      • tRNAleu(CUN) - Anemia sideroblastica (adulti)21
    • Difetti nucleari ereditati recessivamente
      • COX 10 –  anemia macrocitica trasfusione dipendente (pediatrica)22
      • Gene della pseudouridina sintasi 1 (PUS1) – insufficiente pseudouridilazione del tRNA  mitocondriale con conseguente diminuzione delle attività delle subunità codificate dal mtDNA, e producente la MLASA 4, 23, 24
      • Tafazzina (gene TAZ) – Sindrome di Barth (pediatrica)5, 15

    Indagine clinica

    • CBC – anemia megaloblastica, neutropenia, trombocitopenia, conteggio dei reticolociti inappropriatamente basso
      • Rilevare anche i differenziali, striscio del sangue periferico, e conteggio dei reticolociti
        • Una elevata MCV (macrocitosi) indicherebbe la presenza di una anemia megaloblastica
        • Il conteggio dei reticolociti dovrebbe aumentare in risposta alla anemia, e così l'inadeguato aumento da il livello dell'anemia
        • In aggiunta all'anemia, il paziente può avere neutropenia, trombocitopenia, o entrambi.
    • Aspirazione/biopsia del midollo osseo – Sideroblasti inanellati, vacuolizzazione
      • Rilevare Wright-Giemsa (o similare) e le colorazioni del ferro del midollo aspirato, H&E della biopsia
        • Colorazione del ferro sull'aspirato, dato che la decalcificazione dei campioni della biopsia rimuoverà anche il ferro.
        • Una preminente vacuolizzazione citoplasmatica delle cellule del midollo si vede sindrome di Pearson 2.
    • Analisi del mtDNA
      • Mentre nella maggioranza dei casi lo mtDNA per la diagnosi può essere ottenuto da altri tessuti, se si sospetta un disturbo primario del midollo come nella  sindrome di Pearson, può essere necessario eseguire questi studi su cellule ottenute durante l'aspirazione del midollo osseo.

    Cure mediche

    •  I pazienti con manifestazioni ematologiche della malattia mitocondriale spesso necessitano di trasfusioni per gestire l'anemia, e molti diventano dipendenti dalle trasfusioni.
    • Sebbene ci siano state recentemente preoccupazioni riguardo l'eccesso di uso della eritropoietina in alcune popolazioni di pazienti, il suo uso nella MDS rimane giustificato 25.
    • Rilevare prontamente la febbre
      • In presenza di neutropenia febbrile, il trattamento con antibiotici a largo spettro deve essere iniziato immediatamente, preferibilmente entro sei ore 26.
      • Il fattore di stimolazione delle colonie di granulociti (G-CSF) è stato usato in alcuni pazienti per prevenire o trattare la neutropenia grave 27.
    • Mentre il trapianto allogeno di midollo osseo (BMT) è stato efficace nel trattamento di un certo numero di disturbi ereditari del midollo osseo, le manifestazioni multisistemiche dei disturbi mitocondriali rendono il BMT, come un trattamento per le malattie ematologiche, meno appellabile nella maggioranza dei pazienti.
      • Un importante uso del BMT si ha nel trattamento della MNGIE (encefalomiopatia neurogastrointestinale mitocondriale), dove il parziale trapianto allogeno si è dimostrato migliorare le anormalità biochimiche nel sangue di questi pazienti 28.
    • Alcuni pazienti possono trovare beneficio da un catetere venoso rigonfiante per facilitare le frequenti trasfusioni o infusioni.
  • livello 1
    • livello 2
      • livello 3

     

    •

     
     
    Riferimenti
    1. Petty RK, Harding AE, Morgan-Hughes JA. The clinical features of mitochondrial myopathy. Brain. 1986;109 ( Pt 5):915-938.
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    3. Desnuelle C, Pellissier JF, Serratrice G, Pouget J, Turnbull DM. Kearns-Sayre syndrome: mitochondrial encephalomyopathy caused by deficiency of the respiratory chain. Rev Neurol (Paris). 1989;145:842-850.
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