• Sebbene la maggior parte delle malattie mitocondriali siano multisistemiche, la disfunzione neurologica è spesso la caratteristica clinica più preminente .
• Le comuni manifestazioni neurologiche comprendono: gli attacchi epilettici, le cefalee simili ad emicranie, la demenza, i disturbi del movimento, la perdita di visione, la perdita di udito neurosensoria , l'ictus in persone giovani, la neuropatia periferica, e la miopatia ^{1, 2}.
• La perdita di visione può essere dovuta alla neuropatia ottica, a retinopatia, o a lesioni cerebrali ³.
• Fra gli infanti, la sindrome di Leigh è il più frequente disturbo mitocondriale ed è caratterizzata da regressione psicomotoria e lesioni cerebrali colpenti i gangli basali e il tronco cerebrale.
• Le sindromi neurologiche mitocondriali che possono essere diagnosticate clinicamente comprendono: l'encefalomiopatia mitocondriale , l'acidosi lattica ed episodi di simil-ictus (MELAS); l'epilessia mioclonica e fibre rosse sfilacciate (MERRF); la neuropatia, l'atassia, la retinite pigmentosa (NARP); la sindrome di Kearns-Sayre (KSS); la sindrome di Alpers; e la encefalomiopatia neurogastrointestinale mitocondriale (MNGIE) (Tabella)^{4, 5}.
• Sebbene ci siano pochi trattamenti per le malattie mitocondriali, la terapia sintomatica (come i farmaci anticonvulsivi) è importante ^{6, 7}.

Indagine clinica sul sistema nervoso

• I pazienti con una malattia mitocondriale spesso riportano molteplici sintomi neurologici; perciò, l'esaminazione clinica deve avere come obiettivo le strutture anatomiche colpite.
• L'esaminazione neurologica è essenziale per passare al vaglio le disfunzioni cognitive, l'atassia e altri disturbi del movimento, neuropatie craniali, la miopatia, e la neuropatia periferica.
• Gli elettroencefalogrammi (EEG) devono essere condotti in pazienti con attacchi epilettici manifesti o sospetti (vedi la sezione Epilessia)⁸.
• Le imaging del cervello a risonanza magnetica (MRI) rivelano tipicamente atrofia non-specifica, ma anche diverse  anormalità specifiche delle malattie mitocondriali quali: le necrosi subacute del gangli basali della sindrome di Leigh; le calcificazioni dei gangli basali; gli ictus atipici della MELAS; e la leucoencefalopatia diffusa della MNGIE o difetti primari della catena respiratoria ^9-11 (vedere Figure in fondo). Le lesioni simil-ictus della MELAS sono tipicamente rilevate come regioni con segnali T2 o FLAIR aumentati, le quali non si conformano ai territori dei grandi vasi e possono colpire ogni regione degli emisferi cerebrali (particolarmente la corteccia occipitale)¹². Le lesioni acute simil-ictus hanno un segnale imaging a diffusione pesata aumentato (DWI) con normale o aumentato coefficiente apparente di diffusione (ADC), il quale contrasta con l'aumentato DWI e la diminuzione dei segnali ADC osservati tipicamente negli ictus ischemici ¹³. Nei pazienti con atassia cerebellare, la MRI del cervello può mostrare l'atrofia cerebellare ¹⁴.
• La risonanza magnetica spettroscopica del cervello (MRS) è utile per vagliare gli innalzamenti anormali dell'acido lattico nel liquido cerebrospinale ventricolare o nel parenchima cerebrale nei pazienti con encefalopatie mitocondriali ¹⁵. In alcuni pazienti con malattie mitocondriali, il picco del lattato può essere normale (cioè irrintracciabile).
• L'esaminazione oftalmologica compresa l'esaminazione dell'acuità visiva, e la fundoscopia sono importanti per vagliare per la neuropatia ottica e la retinopatia pigmentosa . L'esame del campo visivo può rivelare tagli del campo dovuti a lesioni cerebrali o scotoma centrale e centrocecale causato da neuropatia ottica. (Vedi la sezione Oftalmologia).
• L'audiogramma e possibilmente altri esami auditivi specializzati sono importanti per valutare la perdita di udito neurosensoria (Vedi la sezione Audiologia).
• La disfagia deve essere esaminata con gli studi sulla deglutizione del bario con la video fluoroscopia.
• La miopatia agli arti può essere valutata con la elettromiografia (EMG), la quale rivela bassa ampiezza e breve durata delle unità motorie e reclutamento precoce.
• Nei pazienti con neuropatia periferica, gli studi di conduzione nervosa e l'elettromiografia (NCS/EMG) rivelano tipicamente segni di assonopatia, ma, in pazienti con la MNGIE, gli NCS mostrano tipicamente neuropatia demielinizzante.
• Gli esami del sangue devono includere: i livelli di lattato e piruvato (preferibilmente da campioni arteriosi o venosi raccolti senza un laccio emostatico) e la creatina chinasi serica (CK) quando c'è un sospetto di miopatia.
• In pazienti con uno del fenotipi ben definiti di malattia mitocondriale ad ereditarietà materna (per es. MELAS, MERRF, NARP, o LHON), lo screening per le mutazioni nel mtDNA nel sangue spesso rivela la mutazione causativa.
• Per pazienti con il sospetto di avere una malattia mitocondriale, ma non conformi ad una sindrome ben caratterizzata, può essere molto informativa una biopsia muscolare per l'istologia, la biochimica degli enzimi della catena respiratoria, e l'esaminazione molecolare genetica. Inoltre, la biopsia muscolare è generalmente necessaria per identificare delezioni singole o delezioni multiple del mtDNA o per diagnosticare la forma miopatica della sindrome da deplezione nel mtDNA.

Caratteristiche cliniche della disfunzione neurologica nelle malattie mitocondriali

• Le comuni manifestazioni del sistema nervoso centrale comprendono: gli attacchi epilettici, la demenza, gli ictus, i disturbi del movimento (particolarmente i miocloni), la perdita di visione o di udito, e l'atassia cerebellare.
• Gli attacchi epilettici sono frequenti nelle malattie mitocondriali e sono solitamente parzialmente complessi. L'epilessia mioclonica è una caratteristica definente della MERRF, tipicamente colpente gli arti, e può interferire con le normali attività volontarie.
• La demenza può essere dovuta ai ricorrenti ictus nella MELAS o a encefalopatia progressiva.
• I disturbi del movimento, particolarmente i miocloni e l'atassia, sono comuni. I miocloni colpiscono tipicamente gli arti e occasionalmente interferiscono con i normali movimenti volontari. L'atassia cerebellare è una preminente caratteristica della MERRF e delle carenze del coenzima Q₁₀ ed è solitamente associata con preminente atrofia cerebellare alla MRI. La neuropatia atassica sensoria si ha nei pazienti con mutazioni della gamma polimerasi. (Vedi la sezione Disturbi del movimento)
• Il marchio clinico della MELAS, gli episodi di simil-ictus tipicamente avvengono prima dei 40 anni di età.
• La perdita di visione può essere dovuta alla neuropatia ottica, alla retinopatia pigmentosa , o a anormalità cerebrali (particolarmente le lesioni simil-ictus nella MELAS). Sebbene il danno nella visione possa essere la sola manifestazione clinica nei pazienti con la neuropatia ottica ereditaria di Leber (LHON) o l'atrofia ottica autosomica dominante (DOA) dovuta alla mutazione OPA1, essa è comunemente parte dei disturbi mitocondriali multisistemici come la MELAS o la sindrome di Kearns Sayre . (Vedi la sezione Oftalmologia)
• La perdita di udito neurosensoria è comune nelle malattie mitocondriali ed è frequentemente parte di un disturbo multisistemico complesso (sordità sindromica) o meno comunemente isolato (non-sindromica). (Vedi la sezione Audiologia)
• La miopatia è comune e può colpire: i muscoli extraoculari causando ptosi e oftalmoparesi, i
  muscoli orofaringei portando a disartria e disfagia, i muscoli respiratori producendo fiato corto, o i muscoli degli arti manifestandosi come intolleranza all'esercizio e debolezza prossimale degli arti.

Gestione della disfunzione neurologica nelle malattie mitocondriali

• Il trattamento sintomatico dei deficit neurologici è importante nelle malattie mitocondriali.
• Gli attacchi epilettici solitamente rispondono alle convenzionali terapie con anti-convulsivanti (Vedi la sezione Epilessia). L'acido valproico deve essere evitato particolarmente nei pazienti con la  sindrome di Alpers poiché il farmaco può precipitare una epatopatia fatale ¹⁶. Se prescritta, l'integrazione con L-carnitina è consigliata per minimizzare il rischio di carenza secondaria di carnitina.
• Gli integratori nutrizionali che sono comunemente consigliati comprendono: il CoQ₁₀, la L-carnitina, gli antiossidanti (l'acido alfa lipoico, l'idebenone, le vitamine C ed E, il beta-carotene), e la creatina monoidrato ⁶ (Vedi Nutrizione sezione). Dosi alte di CoQ₁₀ sono particolarmente importanti in pazienti con carenze di CoQ₁₀ ¹⁷.
• L'esercizio aerobico inverte il deperimento nei pazienti con una miopatia mitocondriale e non sembra essere dannoso ¹⁸.
• I sostegni o i tiranti palpebrali sono spesso di aiuto nei pazienti con grave ptosi. (Vedi la sezione Oftalmologia)
• Gli ausili uditivi (L'amplificazione binaurale o gli impianti cocleari) possono migliorare la perdita di udito neurosensoria . (Vedi la sezione Audiologia)

Riconoscimenti
Il Dr. Hirano è sostenuto dai finanziamenti della NIH (R01 HD0578543-01), della MDA, e della Marriott
Mitochondrial Disorders Clinical Research Fund (MMDCRF)