Fondazione FONAMA fonama@fonama.org Tel. 335250742  

Traduzioni a cura di Natale Marzari

Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza  e  la gravità di quella malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale ancora mi perseguita.    Natale Marzari


 

 

     
 

MITO 101 - Neurologia generale

 
   

Michio Hirano, MD

Associate Professor of Neurology
Columbia University Medical Center
New York, NY 10032

 

 

 

 

 

Neurologia generale

Punti chiave
  • Sebbene la maggior parte delle malattie mitocondriali siano multisistemiche, la disfunzione neurologica è spesso la caratteristica clinica più preminente .
  • Le comuni manifestazioni neurologiche comprendono: gli attacchi epilettici, le cefalee simili ad emicranie, la demenza, i disturbi del movimento, la perdita di visione, la perdita di udito neurosensoria , l'ictus in persone giovani, la neuropatia periferica, e la miopatia 1, 2.
  • La perdita di visione può essere dovuta alla neuropatia ottica, a retinopatia, o a lesioni cerebrali 3.
  • Fra gli infanti, la sindrome di Leigh è il più frequente disturbo mitocondriale ed è caratterizzata da regressione psicomotoria e lesioni cerebrali colpenti i gangli basali e il tronco cerebrale.
  • Le sindromi neurologiche mitocondriali che possono essere diagnosticate clinicamente comprendono: l'encefalomiopatia mitocondriale , l'acidosi lattica ed episodi di simil-ictus (MELAS); l'epilessia mioclonica e fibre rosse sfilacciate (MERRF); la neuropatia, l'atassia, la retinite pigmentosa (NARP); la sindrome di Kearns-Sayre (KSS); la sindrome di Alpers; e la encefalomiopatia neurogastrointestinale mitocondriale (MNGIE) (Tabella)4, 5.
  • Sebbene ci siano pochi trattamenti per le malattie mitocondriali, la terapia sintomatica (come i farmaci anticonvulsivi) è importante 6, 7.

Indagine clinica sul sistema nervoso

  • I pazienti con una malattia mitocondriale spesso riportano molteplici sintomi neurologici; perciò, l'esaminazione clinica deve avere come obiettivo le strutture anatomiche colpite.
  • L'esaminazione neurologica è essenziale per passare al vaglio le disfunzioni cognitive, l'atassia e altri disturbi del movimento, neuropatie craniali, la miopatia, e la neuropatia periferica.
  • Gli elettroencefalogrammi (EEG) devono essere condotti in pazienti con attacchi epilettici manifesti o sospetti (vedi la sezione Epilessia)8.
  • Le imaging del cervello a risonanza magnetica (MRI) rivelano tipicamente atrofia non-specifica, ma anche diverse  anormalità specifiche delle malattie mitocondriali quali: le necrosi subacute del gangli basali della sindrome di Leigh; le calcificazioni dei gangli basali; gli ictus atipici della MELAS; e la leucoencefalopatia diffusa della MNGIE o difetti primari della catena respiratoria 9-11 (vedere Figure in fondo). Le lesioni simil-ictus della MELAS sono tipicamente rilevate come regioni con segnali T2 o FLAIR aumentati, le quali non si conformano ai territori dei grandi vasi e possono colpire ogni regione degli emisferi cerebrali (particolarmente la corteccia occipitale)12. Le lesioni acute simil-ictus hanno un segnale imaging a diffusione pesata aumentato (DWI) con normale o aumentato coefficiente apparente di diffusione (ADC), il quale contrasta con l'aumentato DWI e la diminuzione dei segnali ADC osservati tipicamente negli ictus ischemici 13. Nei pazienti con atassia cerebellare, la MRI del cervello può mostrare l'atrofia cerebellare 14.
  • La risonanza magnetica spettroscopica del cervello (MRS) è utile per vagliare gli innalzamenti anormali dell'acido lattico nel liquido cerebrospinale ventricolare o nel parenchima cerebrale nei pazienti con encefalopatie mitocondriali 15. In alcuni pazienti con malattie mitocondriali, il picco del lattato può essere normale (cioè irrintracciabile).
  • L'esaminazione oftalmologica compresa l'esaminazione dell'acuità visiva, e la fundoscopia sono importanti per vagliare per la neuropatia ottica e la retinopatia pigmentosa . L'esame del campo visivo può rivelare tagli del campo dovuti a lesioni cerebrali o scotoma centrale e centrocecale causato da neuropatia ottica. (Vedi la sezione Oftalmologia).
  • L'audiogramma e possibilmente altri esami auditivi specializzati sono importanti per valutare la perdita di udito neurosensoria (Vedi la sezione Audiologia).
  • La disfagia deve essere esaminata con gli studi sulla deglutizione del bario con la video fluoroscopia.
  • La miopatia agli arti può essere valutata con la elettromiografia (EMG), la quale rivela bassa ampiezza e breve durata delle unità motorie e reclutamento precoce.
  • Nei pazienti con neuropatia periferica, gli studi di conduzione nervosa e l'elettromiografia (NCS/EMG) rivelano tipicamente segni di assonopatia, ma, in pazienti con la MNGIE, gli NCS mostrano tipicamente neuropatia demielinizzante.
  • Gli esami del sangue devono includere: i livelli di lattato e piruvato (preferibilmente da campioni arteriosi o venosi raccolti senza un laccio emostatico) e la creatina chinasi serica (CK) quando c'è un sospetto di miopatia.
  • In pazienti con uno del fenotipi ben definiti di malattia mitocondriale ad ereditarietà materna (per es. MELAS, MERRF, NARP, o LHON), lo screening per le mutazioni nel mtDNA nel sangue spesso rivela la mutazione causativa.
  • Per pazienti con il sospetto di avere una malattia mitocondriale, ma non conformi ad una sindrome ben caratterizzata, può essere molto informativa una biopsia muscolare per l'istologia, la biochimica degli enzimi della catena respiratoria, e l'esaminazione molecolare genetica. Inoltre, la biopsia muscolare è generalmente necessaria per identificare delezioni singole o delezioni multiple del mtDNA o per diagnosticare la forma miopatica della sindrome da deplezione nel mtDNA.

Caratteristiche cliniche della disfunzione neurologica nelle malattie mitocondriali

  • Le comuni manifestazioni del sistema nervoso centrale comprendono: gli attacchi epilettici, la demenza, gli ictus, i disturbi del movimento (particolarmente i miocloni), la perdita di visione o di udito, e l'atassia cerebellare.
  • Gli attacchi epilettici sono frequenti nelle malattie mitocondriali e sono solitamente parzialmente complessi. L'epilessia mioclonica è una caratteristica definente della MERRF, tipicamente colpente gli arti, e può interferire con le normali attività volontarie.
  • La demenza può essere dovuta ai ricorrenti ictus nella MELAS o a encefalopatia progressiva.
  • I disturbi del movimento, particolarmente i miocloni e l'atassia, sono comuni. I miocloni colpiscono tipicamente gli arti e occasionalmente interferiscono con i normali movimenti volontari. L'atassia cerebellare è una preminente caratteristica della MERRF e delle carenze del coenzima Q10 ed è solitamente associata con preminente atrofia cerebellare alla MRI. La neuropatia atassica sensoria si ha nei pazienti con mutazioni della gamma polimerasi. (Vedi la sezione Disturbi del movimento)
  • Il marchio clinico della MELAS, gli episodi di simil-ictus tipicamente avvengono prima dei 40 anni di età.
  • La perdita di visione può essere dovuta alla neuropatia ottica, alla retinopatia pigmentosa , o a anormalità cerebrali (particolarmente le lesioni simil-ictus nella MELAS). Sebbene il danno nella visione possa essere la sola manifestazione clinica nei pazienti con la neuropatia ottica ereditaria di Leber (LHON) o l'atrofia ottica autosomica dominante (DOA) dovuta alla mutazione OPA1, essa è comunemente parte dei disturbi mitocondriali multisistemici come la MELAS o la sindrome di Kearns Sayre . (Vedi la sezione Oftalmologia)
  • La perdita di udito neurosensoria è comune nelle malattie mitocondriali ed è frequentemente parte di un disturbo multisistemico complesso (sordità sindromica) o meno comunemente isolato (non-sindromica). (Vedi la sezione Audiologia)
  • La miopatia è comune e può colpire: i muscoli extraoculari causando ptosi e oftalmoparesi, i
    muscoli orofaringei portando a disartria e disfagia, i muscoli respiratori producendo fiato corto, o i muscoli degli arti manifestandosi come intolleranza all'esercizio e debolezza prossimale degli arti.

Gestione della disfunzione neurologica nelle malattie mitocondriali

  • Il trattamento sintomatico dei deficit neurologici è importante nelle malattie mitocondriali.
  • Gli attacchi epilettici solitamente rispondono alle convenzionali terapie con anti-convulsivanti (Vedi la sezione Epilessia). L'acido valproico deve essere evitato particolarmente nei pazienti con la  sindrome di Alpers poiché il farmaco può precipitare una epatopatia fatale 16. Se prescritta, l'integrazione con L-carnitina è consigliata per minimizzare il rischio di carenza secondaria di carnitina.
  • Gli integratori nutrizionali che sono comunemente consigliati comprendono: il CoQ10, la L-carnitina, gli antiossidanti (l'acido alfa lipoico, l'idebenone, le vitamine C ed E, il beta-carotene), e la creatina monoidrato 6 (Vedi Nutrizione sezione). Dosi alte di CoQ10 sono particolarmente importanti in pazienti con carenze di CoQ10 17.
  • L'esercizio aerobico inverte il deperimento nei pazienti con una miopatia mitocondriale e non sembra essere dannoso 18.
  • I sostegni o i tiranti palpebrali sono spesso di aiuto nei pazienti con grave ptosi. (Vedi la sezione Oftalmologia)
  • Gli ausili uditivi (L'amplificazione binaurale o gli impianti cocleari) possono migliorare la perdita di udito neurosensoria . (Vedi la sezione Audiologia)

Riconoscimenti
Il Dr. Hirano è sostenuto dai finanziamenti della NIH (R01 HD0578543-01), della MDA, e della Marriott
Mitochondrial Disorders Clinical Research Fund (MMDCRF)


Legenda delle figure:
Imaging a risonanza magnetica del cervello pesata su T2 (MRI) di pazienti con LS (immagini superiori), encefalomiopatia mitocondriale , acidosi lattica, e episodi di simil-ictus (MELAS) (immagine inferiore a sinistra), e encefalomiopatia neurogastrointestinale mitocondriale (MNGIE) (immagine inferiore a destra). Le MRI del cervello dei pazienti con LS rivelano un aumento del segnale pesato su T2 nel putamen (immagine superiore a sinistra) e nei nuclei lenticolari posteriori (immagine superiore a destra). La MRI di un paziente con la MELAS rivela una lesione acuta nel lobo occipitale sinistro colpente primariamente la corteccia (panel inferiore sinistro). La MRI di un paziente con la MNGIE dimostra un diffuso aumento del segnale T2 nella materia bianca (panel inferiore a destra).




 


 

Tabella 1. Manifestazioni neurologiche nelle malattie mitocondriali.

Malattia

Caratteristiche cliniche principali

Difetto molecolare

Ereditarietà

Esami diagnostici consigliati

Sindrome di Leigh

Regressione psicomotoria +/-ptosi, oftalmoparesi, retinopatia, attacchi epilettici, atassia, neuropatia periferica, cardiomiopatia, insufficienza epatica

Nucleare o mtDNA

M o AR

MRI del cervello; acido lattico nel sangue, CSF, o entrambi; biopsia muscolare; screening focalizzato sulle mutazioni sulla base dei difetti negli enzimi della catena respiratoria

Sindrome di Kearns Sayre (KSS)

Debolezza muscolare extraoculare, retinopatia pigmentosa , e insorgenza prima dell'età di 20 anni, più almeno una delle seguenti: blocco di conduzione cardiaca, atassia, CSF proteine >100 mg/dl

delezione nel mtDNA

S

ECG; acido lattico nel sangue, CSF, o entrambi;
esaminazione oftalmologica ; audiogramma;
biopsia muscolare

Oftalmoplegia esterna progressiva cronica (CPEO)

Debolezza extraoculare muscolare (ptosi, oftalmoparesi), +/- disfagia, debolezza prossimale degli arti

delezione nel mtDNA o mutazione puntiforme.

S o M

ECG; acido lattico nel sangue, CSF, o entrambi; esaminazione oftalmologica ; audiogramma; se sporadica, biopsia muscolare; se ereditata maternamente, screening della mutazione del mtDNA nel sangue

Encefalomiopatia mitocondriale
acidosi lattica e episodi di simil-ictus (MELAS)

Episodi di simil-ictus, attacchi epilettici, demenza, +/- perdita di udito, retinopatia, diabete mellito, cardiomiopatia, dismotilità gastrointestinale

mtDNA 3243A>G o
altre mutazioni nel mtDNA

M

MRI del cervello; acido lattico nel sangue; audiogramma; se ereditata maternamente , screening della mutazione del mtDNA nel sangue; esaminazione cardiaca

Epilessia mioclonica, fibre rosse sfilacciate (MERRF)

Miocloni, epilessia, atassia, miopatia, +/- encefalopatia, lipomi, neuropatia periferica, atrofia ottica, diabete

mtDNA 8344A>G o
altri mutazioni nel mtDNA

M

MRI del cervello; acido lattico nel sangue; audiometria; se ereditata maternamente, screening della mutazione del mtDNA nel sangue

Neuropatia, atassia, retinite pigmentosa (NARP)

Neuropatia periferica, atassia, retinite pigmentosa

mtDNA 8993T>G o altre mutazioni nel mtDNA

 

M

MRI del cervello; acido lattico nel sangue; EMG/NCS;
esaminazione oftalmologica; screening della mutazione del mtDNA nel sangue

Neuropatia ottica ereditaria di Leber
(LHON)

Perdita di visione subacuta solitamente unilaterale seguita da perdita di visione nel secondo occhio settimane o mesi dopo. Teleangectasia peripapillaria. Ereditarietà materna, principalmente colpente uomini giovani

mtDNA 11778G>A,
3460G>A, 14484T>C

M

Esaminazione oftalmologica; ECG; screening della mutazione del mtDNA nel sangue

Sordità associata a aminoglicosidi o perdita di udito non-sindromica

Perdita di udito neurosensoria, ereditarietà materna

mtDNA 1555A>G

M

Audiogramma e altri esami auditivi; screening della mutazione del mtDNA nel sangue

PEO autosomica dominante con
delezioni multiple del mtDNA

Ptosi, oftalmoparesi

POLG1, PEO1, ANT1,
POLG2

AD

Esaminazione oftalmologica; sequenziazione dei geni POLG1, PEO1, ANT1 e POLG2

PEO autosomica recessiva con
delezioni multiple del mtDNA

Ptosi, oftalmoparesi

POLG1

AR

Esaminazione oftalmologica; sequenziazione del gene POLG1

Encefalopatia
neurogastrointestinale mitocondriale
(MNGIE)

Ptosi, oftalmoparesi, neuropatia periferica,
dismotilità gastrointestinale, cachessia, leucoencefalopatia, +/- perdita di udito

TYMP

AR

Esaminazioni oftalmologica e gastrointestinale; NCS/EMG; MRI del cervello; audiogramma; timidina
plasmatica e desossiuridina; attività della timidina fosforilasi buffy coat; sequenziazione del gene TYMP

Deplezione del mtDNA, forma miopatica

Miopatia ad insorgenza Infantile o nella  fanciullezza, acidosi lattica

TK2

AR

NCS/EMG; acido lattico nel sangue; CK serico; biopsia muscolare; EEG; sequenziazione del gene TK2

Deplezione del mtDNA, forma epatica o epatocerebrale (compresa la
sindrome di Alpers)

Epatopatia ad insorgenza infantile o nella fanciullezza e encefalopatia,
acidosi lattica

DGUOK, SUCLA2,
MPV17, POLG1,
SUCLG1

AR

Acido lattico nel sangue; panel enzimi epatici; EEG;
DGUOK, SUCLA2, SULG1, sequenziazione del gene POLG1

Atrofia ottica autosomica dominante
o Atrofia ottica autosomica dominante con perdita di udito, e CPEO

Atrofia ottica lentamente progressiva +/- perdita di udito neurosensoria , ptosi, e oftalmoparesi

OPA1

AD

Esaminazione oftalmologica; audiogramma, sequenziazione del gene  OPA1
 

sindrome Mohr-Tranebjaerg

Distonia, cecità corticale, delusioni paranoidee.

TIMM8A

XLR

Esaminazione oftalmologica; audiogramma; sequenziazione del gene  TIMM8A


Abbreviazioni: AD = autosomico dominante, AR = autosomico recessiva, CPEO = oftalmoplegia esterna progressiva cronica, CSF =
liquido cerebrospinale, ECG = elettrocardiogramma, EEG = elettroencefalogramma, M = ereditarietà materna, XLR = recessiva collegata a X

Riferimenti
  1. Hays AP, Oskoui M, Tanji K, Kaufmann P, Bonilla E. Mitochondrial neurology II: myopathies and
    peripheral neuropathies. In: DiMauro S, Hirano M, Schon EA, eds. Mitochondrial Medicine. Oxon, UK: Informa Healthcare; 2006:27-44.
  2. Hirano M, Kaufmann P, De Vivo DC, Tanji K. Mitochondrial Neurology I: encephalopathies. In:
    DiMauro S, Hirano M, Schon EA, eds. Mitochondrial Medicine. London: Informa Healthcare;
    2006:27-44.
  3. Carelli V, Barboni P, Sadun AA. Mitochondrial ophthalmology. In: DiMauro S, Hirano M, Schon EA, eds. Mitochondrial Medicine. Oxon, UK: Informa Healthcare; 2006:105-42.
  4. DiMauro S, Bonilla E. Mitochondrial disorders due to mutations in the mitochondrial genome. In:
    Rosenberg RN, DiMauro S, Paulson H, Ptacek L, Nestler EJ, eds. The molecular and genetic basis of neurological and psychiatric disease. 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2008:106- 14.
  5. Hirano M. Mitochondrial disorders due to mutations in the nuclear genome. In: Rosenberg RN,
    DiMauro S, Paulson H, Ptacek L, Nestler EJ, eds. The molecular and genetic basis of neurological and psychiatric disease. 4th Edition ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2008:115-23.
  6. DiMauro S, Hirano M, Schon EA. Approaches to the treatment of mitochondrial diseases. Muscle Nerve 2006;34(3):265-83.
  7. Hirano M, Kunz WS, DiMauro S. Mitochondrial diseases. In: Engel J, Aicardi J, Pedley TA, Moshe S, eds. Epilepsy: A comprehensive textbook. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkens; 2007:2621-30.
  8. Canafoglia L, Franceschetti S, Antozzi C, et al. Epileptic phenotypes associated with mitochondrial disorders. Neurology 2001;56(10):1340-6.
  9. de Lonlay-Debeney P, von Kleist-Retzow JC, Hertz-Pannier L, et al. Cerebral white matter disease in children may be caused by mitochondrial respiratory chain deficiency. J Pediatr 2000;136(2):209-14.
  10.  Bugiani M, Invernizzi F, Alberio S, et al. Clinical and molecular findings in children with complex I
    deficiency. Biochim Biophys Acta 2004;1659(2-3):136-47.
  11. Millar WS, Lignelli A, Hirano M. MRI of five patients with mitochondrial neurogastrointestinal
    encephalomyopathy. AJR Am J Roentgenol 2004;182(6):1537-41.
  12. Matthews PM, Tampieri D, Berkovic SF, et al. Magnetic resonance imaging shows specific
    abnormalities in the MELAS syndrome. Neurology 1991;41:1043-6.
  13. Yoneda M, Maeda M, Kimura H, Fujii A, Katayama K, Kuriyama M. Vasogenic edema on MELAS: a serial study with diffusion-weighted MR imaging. Neurology 1999;53(9):2182-4.
  14. Lamperti C, Naini A, Hirano M, et al. Cerebellar ataxia and coenzyme Q10 deficiency. Neurology 2003;60(7):1206-8.
  15. Kaufmann P, Shungu DC, Sano MC, et al. Cerebral acidosi lattica correlates with neurological
    impairment in MELAS. Neurology 2004;62(8):1297-302.
  16. McFarland R, Hudson G, Taylor RW, et al. Reversible valproate hepatotoxicity due to mutations inmitochondrial DNA polymerase gamma (POLG1). Arch Dis Child 2008;93(2):151-3.
  17. Quinzii CM, DiMauro S, Hirano M. Human Coenzyme Q10 Deficiency. Neurochem Res 2007;32(4-5):723-7.
  18. Taivassalo T, Gardner JL, Taylor RW, et al. Endurance training and detraining in mitochondrial
    myopathies due to single large-scale mtDNA deletions. Brain 2006;129(Pt 12):3391-401.
     

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