I mitocondri sono responsabili della generazione di energia in tutte le cellule del corpo ad eccezione dei globuli rossi maturi nel sangue. Le vitamine ed i cofattori sono le sostanze chimiche che o accelerano le reazioni metaboliche o partecipano a passi critici nel metabolismo. Le vitamine non vengono fabbricate all'interno del corpo umano e perciò devono essere assunte con il cibo, mentre i cofattori sono prodotti all'interno del corpo umano. Alcuni esempi di vitamine includono la vitamina C, l'acido folico, e la biotina. Il coenzima Q₁₀ e la levocarnitina sono due esempi di cofattori.

Le reazioni biochimiche che sono necessarie per il metabolismo energetico, e  le vitamine ed i  cofattori necessari per gli enzimi specifici alla funzione, sono stati descritti decine di anni prima che  l'importanza delle malattie umane basate sulla disfunzione di queste reazioni enzimatiche fosse stato stimato. Non appena i medici iniziarono scoprendo le malattie mitocondriali, le vitamine ed i cofattori iniziarono ad essere usati con la speranza che alcuni pazienti potessero avere "disturbi rispondenti alla vitamina". Per lo scopo di questa discussione, con il termine “integratori” ci si riferirà sia alle vitamine che ai cofattori usati nella terapia dei pazienti con disturbi mitocondriali. Lo scopo di questo elaborato è introdurre il lettore al risultato voluto nell'uso degli integratori, descrivere gli aspetti basilari della progettazione della sperimentazione clinica, sottolineare l'importanza di una sperimentazione clinica appropriatamente progettata, introdurre i concetti della Medicina basata su prove, la forza delle evidenze, la forza delle raccomandazioni, per spiegare le ragioni per cui le sperimentazioni cliniche sono difficili da condurre in pazienti con malattie mitocondriali, e affrontare la realtà che - fino a che noi abbiamo prove adeguate - il senso comune ha la guida nell'uso degli integratori nel trattamento delle malattie mitocondriali. E' al di fuori dello scopo di questo articolo fare una qualche raccomandazione come quali vitamine ed integratori sono efficaci.

 LOGICA DELLA TERAPIA A BASE DI VITAMINE E COFATTORI

 Ci sono obiettivi sia a  breve termine (produzione di ATP migliorata) che a lungo termine (produzione di radicali liberi ridotta) della terapia a base di vitamine e cofattori. La logica della terapia a base di vitamine e cofattori negli esseri umani è basata su studi enzimatici in vivo, in culture cellulari o sistemi di porzioni di  tessuto, e - in alcuni casi – sulla risposta dei pazienti alla terapia. Il principio logico più comunemente accettato per l'uso delle vitamine e cofattori è stimolare gli enzimi scarsamente  funzionanti nei percorsi energetici. Se efficace, l'integrazione di vitamina dovrebbe migliorare la funzione enzimatica subito dopo l'inizio della  terapia, sebbene cofattori come la levocarnitina ed il coenzima Q₁₀ possano richiedere settimane o mesi per raggiungere appropriati livelli di concentrazione all'interno dei mitocondri. Oltre a stimolare la funzione enzimatica, alcuni integratori possono anche agire come  carburanti energetico alternativi, o per bypassare i blocchi biochimici all'interno della catena respiratoria. Altri integratori possono lavorare da spazzini degli acidi grassi tossici liberi, delle molecole di acil-CoA, degli acidi organici, o dei radicali liberi in eccesso. Comunque, gli effetti benefici o la riduzione di radicali liberi può richiedere mesi di integrazione.

E' sperabile che l'incremento della produzione di ATP e la riduzione produzione di radicali liberi  causerà un miglioramento clinico, o almeno la stabilizzazione dei sintomi o segni. Per ogni sistema d'organo, l'obiettivo della terapia può essere ulteriormente delineato. Per esempio, una efficace terapia mitocondriale può migliorare le funzioni cerebrali con la riduzione degli attacchi epilettici, migliorando la capacità di concentrazione, migliorando le funzioni intellettuali, la prevenzione degli ictus, riducendo i movimenti anormali, o alleviando le cefalee. Questo concetto di di molteplici effetti benefici differisce dalla più convenzionale terapia. Per esempio, se qualcuno ha un cancro ad un polmone il singolo obiettivo della terapia è la riduzione del tumore (il miglioramento della funzione polmonare è di piccolo beneficio se il tumore non si riduce). Nelle sperimentazioni cliniche per le malattie mitocondriali, ci sono molti obiettivi. Sfortunatamente, la misurazione di tutti questi obiettivi è impossibile per i costi proibitivi e le limitazioni della statistica.

LE SFIDE DELLE SPERIMENTAZIONI -BASATE SU PROVE- DI TRATTAMENTO CON INTEGRATORI MITOCONDRIALI

Per decidere se un intervento terapeutico è efficace, deve essere provato su esseri umani ed i risultati devono essere attentamente analizzati per definire il beneficio rispetto alla tossicità. Il processo dello sviluppo di un farmaco (prendendo un medicamento dal laboratorio attraverso le sperimentazioni cliniche fino alla vendita sul mercato) può prendere anni. La maggior parte delle vitamine e cofattori sono visionate dalle agenzie di controllo degli Stati Uniti come “cibo” e perciò non richiedono molti dei passi necessari per un nuovo farmaco. Senza riguardo quindi, alla determinazione della loro vera efficacia,  mentre gli integratori necessiterebbero di essere testati con gli stessi criteri necessari per portare nuovi farmaci sul mercato. La ragione per cui questo non avviene è economica. Le sperimentazioni cliniche possono costare centinaia di migliaia di dollari (o più), che sono giustificabili per farmaci che possono far fare ad una azienda miliardi di dollari. Gli integratori non hanno diritti di brevetto e costano centesimi a pillola. Non ci sono incentivi finanziari per sperimentare questi integratori.

       Comitato di revisione istituzionale - Institutional Review Board (IRB) 

Nel passato, molti studi medici erano progettati ed implementati senza una formale rassegna delle loro basi scientifiche o considerazioni etiche. Ci sono stati numerosi ben-documentati studi medici che sono risultati un imbarazzo per il sistema medico del nostro paese. Fortunatamente, al giorno d'oggi, essenzialmente ogni ospedale e centro di trattamento negli USA conducente sperimentazione sugli esseri umani ha un Comitato di revisione istituzionale, composto da medici, avvocati, membri laici ed esperti di etica. Il compito del IRB è quello di revisionare la sperimentazione del trattamento sia per quanto riguarda le basi scientifiche che le considerazioni etiche, come pure monitorare il procedere dello studio. In questi ultimi anni, gli IRB hanno anche sottoposto a controllo i “conflitti di interesse” fra i medici e le aziende che stanno progettando e implementando questi studi. Lo scopo di questo aspetto è assicurarsi che ogni conflitto di interesse (solitamente monetario) sia identificato ed esposto chiaramente ad ogni pazienti entrante nello studio. Sebbene i comitati IRB funzionino indipendentemente ed alcuni hanno standard più rigidi, nel corso dell'ultimo decennio l'attività degli IRB  è diventata più standardizzata.

Essa è ora diventata uno standard nazionale che ogni ricercatore che intenda riportare i risultati di un trattamento deve rivolgersi al IRB e accettare che lo studio sia approvato e monitorato da quel IRB. Infatti, alcuni IRB stanno ora richiedendo ai ricercatori di rivolgersi per l'approvazione del IRB persino eseguire una rassegna retrospettiva di dati (riguardanti risultati di trattamenti condotti in passato) in considerazione di futuri pubblicazioni. Certamente tutte le nuove sperimentazioni terapeutiche richiedono approvazione del IRB.

      Protocollo dello studio

Le sperimentazioni terapeutiche richiedono un formale protocollo dello studio. Questo protocollo  includeranno una introduzione al problema che si sta studiando, le basi scientifiche del trattamento proposto, informazioni sul trattamento, e - se il trattamento è un medicamento (o un alimento come una vitamina) - informazioni di fondo su questa sostanza, comprese ogni tipo di informazioni sulla sua tossicità. Per farmaci che non sono mai stati sperimentati sugli esseri umani, i dati sugli animali sono necessari. Il protocollo di studio definirà l'esatto metodo del trattamento, e le esatte misurazioni della risposta e della tossicità. Ci deve essere una sezione statistica che definisca, usando una analisi matematica, se il risultato dello studio è significante o non. Infine, il protocollo dello studio include una copia del documento “consenso informato”.

          Consenso informato

I pazienti sono reclutati allo studio attraverso diversi mezzi. Il paziente (o i genitori) possono aver sentito dello studio attraverso il passaparola, o trovandolo su internet (il www.clinicaltrials.gov  è un sito web governativo che fornisce informazioni sulle sperimentazioni terapeutiche), o essere stato detto loro dal loro dottore. Il consenso informato è un documento scritto in un inglese semplice che spiega la logica dello studio e la conduzione dello studio. Il documento spiega tutti gli aspetti del trattamento e gli esami medici ai quali il paziente dovrà sottoporsi per partecipare allo studio. Se c'è un qualche costo connesso allo studio, deve pure essere riportato nel documento. Sono elencati tutti i possibili effetti collaterali. C'è un numero di telefono da chiamare 24 ore al giorno se c'è un qualche problema. In una dichiarazione specifica, i pazienti dichiarano che essi possono recedere dallo studio in ogni momento senza conseguenze (intendendo che il dottore non sarà  “risentito” nei loro confronti né che il dottore negherà loro un futuro trattamento a causa del loro ritiro dallo studio). In un'altra dichiarazione specifica, i pazienti sottoscriveranno che la loro partecipazione è volontaria. Questo documento è sottoscritto dal paziente, da un genitore se il paziente è un minore (o da entrambi se il paziente è in grado di capire lo studio), e da un testimone. Al paziente è data una copia del consenso informato.

PROGETTAZIONE DELLE SPERIMENTAZIONI CLINICHE

Se noi sapessimo quali farmaci o integratori siano efficaci nelle malattia mitocondriale, non ci sarebbe bisogno di sperimentazioni terapeutiche (o queste non sarebbero una necessità per la UMDF). Questo non è il caso. Ci sono molti tipi di sperimentazioni cliniche, che sono esposte per sommi capi alla fine di questo documento. Ci può essere una certa sovrapposizione nella precisione su quale tipo di progettazione può essere assegnata ad un particolare studio. Molti IRB richiedono ora il coinvolgimento di un biostatistico nella progettazione di uno studio così che i risultati, se positivi o negativi, possano essere stabiliti con un certo grado di certezza se possibile. Per l'interpretazione dei risultati di una certa sperimentazione, la progettazione della sperimentazione deve essere scientificamente sondata o i risultati sono inutilizzabili. Non è facile progettare una buona sperimentazione, e persino gli scienziati più esperti possono non andare d'accordo sulla progettazione.

MEDICINA BASATA SULLE PROVE (EBM)

E' molto ragionevole per i pazienti aspettarsi che i trattamenti loro prescritti dovrebbero avere un ragionevole grado di efficacia e sicurezza. Sfortunatamente, i problemi con efficacia e sicurezza sono troppo complessi per essere chiariti dai risultati di un singolo studio, persino quando è appropriatamente progettato. In molti casi, la letteratura medica riporta risultati controversi. L'obiettivo della EBM è interpretare i risultati dell'intera letteratura medica, compresi quelli riportanti un singolo caso, ma attribuendo un valore extra agli studi grandi ed appropriatamente progettati, che spesso implica lo studio di 1000 articoli, selezionando tutti i risultati, e redigendo un singolo manoscritto che riassume le informazioni in un modo imparziale. Qualche volta, questi rapporti si concludono in "Linee guida  pratiche", e possono cambiare l'intero approccio alla cura dei pazienti. Uno eccellente fonte di queste linee guida è su www.guidelines.gov , ma non ci si deve aspettare di trovare molto sulla medicina mitocondriale, poiché il campo è nuovo e non c'è abbastanza letteratura a questo proposito per formare delle linee guida. Il termine “meta-analisi” si riferisce ad una raccolta statistica di tutti i risultati all'interno di sperimentazioni di trattamenti similari, ma raramente identici, per una particolare malattia o condizione. Una meta- analisi non aggiunge nuovi dati alla letteratura, li raccoglie solo tutti insieme usando metodi statistici.

I rapporti EBM, persino quelli che esaminano un centinaia di pubblicazioni mediche, solitamente possono solo fare poche affermazioni dichiarative. Ciascuna dichiarazione include due indicatori chiave che informano il lettore sulla forza del prove usata per raggiungere la conclusione e la forza delle raccomandazioni enunciate. La forza delle prove (SOE) è stimata A, B, o C, essendo A il grado maggiore e C il più debole. Un grado SOE di C non significa necessariamente che l'affermazione dichiarativa è scorretta, solo che la prova non è molto forte. La forza della raccomandazione è stimata I, IIa, IIb o III. Le tabelle SOE e SOR sono ricavate da dati governativi e sono elencate alla fine di queste documento.

           L'interpretazione di SOE e SOR

 In un mondo perfetto, i trattamenti delle malattie avverrebbero solo con prescrizioni Categoria A / Classe I ma noi non viviamo in un mondo perfetto. Per la maggior parte delle terapie a base di vitamine e cofattori per le malattie mitocondriali la gamma SOE/SOR va da C IIb a B IIa, con la maggioranza probabilmente rientranti nella categoria  C IIa (sebbene le opinioni possono differire). Per esempio, dipendendo da come uno interpreta la letteratura, l'uso del Coenzima Q₁₀ porta una Categoria B SOE, basato su molto pochi studi, e un SOR di IIb, data la sua mancanza di seri effetti collaterali. Comunque, numerose studi, la cui progettazione può essere considerata viziata secondo gli standard attuali, indicano che il coenzimaQ₁₀ è di nessun beneficio. A questo punto, la dose ottimale di coenzima Q₁₀ è lontana dall'essere stabilita, non lo è la durata del trattamento per quelli che mostrano (o non mostrano) una risposta clinica dopo un certo periodo di tempo. Ci sono integratori, come la vitamina K3 e il succinato, la cui efficacia è stata basata su un pugno di pazienti e mai verificata in una qualche sperimentazione controllata. Un “problema” con la Categoria C SOE è che essa non differenzia fra "opinione di consenso” e “opinione di esperti”. In molti casi, un consenso di esperti può essere più di guida che l'opinione di un esperto, sebbene la guida sia differente dalla prova.

SPERIMENTAZIONI CLINICHE NELLE MALATTIE MITOCONDRIALI – GLI OSTACOLI

Ci sono numerose importante ragioni per cui le sperimentazioni cliniche sono difficili nelle malattie mitocondriali.

1. Non stiamo trattando di una malattia. Ci sono più di 200 differenti mutazioni patogene nel mtDNA e centinaia di mutazioni coinvolgenti più di una dozzina di geni del DNA nucleare rivolti al mitocondriale, con altro a seguito.
2. Sebbene la UMDF intenda promuovere l'idea che le Malattie Mitocondriali non sono malattie rare, quando vengono comparate con maggiori cause di malattia come il cancro o la malattia cardiaca, esse sono nei fatti molto meno comuni. Inoltre, come precisato al punto 1 sopra, ci sono più di 100 malattie mitocondriali catalogate. Il reclutamento di pazienti per una sperimentazione clinica è difficile a causa della relativa rarità dei disturbi mitocondriali, e persino più difficili a causa della estrema rarità degli specifici disturbi mitocondriali.
3. Il concetto che un genotipo causa un fenotipo non va tenuto per vero con disturbi del DNA mitocondriale. Per esempio, il complesso dei sintomi è altamente variabile in molti disturbi del mtDNA, con insorgenza imprevedibile e decorso clinico. Per le persone con la mutazione A3243G , la più comune causa della MELAS, il decorso può essere lieve in alcuni membri della famiglia e devastante in altri. Alcune di queste variabilità possono essere dovute al grado di eteroplasmia della mutazione ma ci possono essere fattori confondenti, compresi i modificanti effetti di altri geni. La valutazione delle misure dei risultati quando i pazienti entranti nella sperimentazione possono essere a stadi differenti del loro malessere è problematico. Nel più studiato gene del DNA nucleare che causa la malattia mitocondriale, il gene POLG, ci sono più di 100 mutazioni identificate che causano numerose presentazioni cliniche molto differenti. Le mutazioni in questo gene possono causare una PEO autosomica dominante, una PEO autosomica recessiva, una PEO con o senza altri problemi neurologici, l'ampio spettro della sindrome neuropatia-atassia, e la sindrome di Alpers. L'età di manifestazione per le malattie POLG spazia da poche settimane della vita a 70 e più anni di vita, ed alcuni dei disturbi sono rapidamente fatali mentre altri causano sintomi relativamente lievi.
4. Ci sono fluttuazioni dei sintomi con prolungati ed imprevedibili periodi di inattività della malattia.
5. Non c'è accordo sui paradigmi per diagnosticare i disturbi mitocondriali, e questo rappresenta un problema critico nello sviluppo di un approccio razionale nell'accertamento della risposta ad una qualche terapia. Molti studi sono progettati per assicurarsi che, qualunque risultato venga raggiunto, nessuno domanderà se tutte le persone nello studio avevano una malattia mitocondriale.
6. La scelta dei criteri di ammissione può escludere molti pazienti. Persino se una sperimentazione clinica è progettata per testare un farmaco su una malattia genetica, la progettazione dello studio potrebbe individuare molti criteri di ammissione differenti. Per esempio, uno studio può consentire la partecipazione senza riguardo alla gravità del malessere, richiedendo solo che la persona abbia la mutazione. Un altro studio può limitare l'entrata solo a persone che non solo hanno la mutazione ma hanno anche alcune caratteristiche cliniche. Pazienti messi in ruolo all'interno di uno studio senza un criterio rigido è una bancarotta sia  medicalmente che moralmente. La progettazione di questi criteri è stata difficile, in parte perché è difficili diagnosticare molti pazienti con certezza. (Questo problema non esiste con il cancro ad un polmone, per esempio).
7. Considerazioni sui viaggi: A causa della complessità del condurre una sperimentazione clinica, la maggior parte delle sperimentazioni sono condotte in uno centro medico, o in pochi centri medici. Comunque, i pazienti che sono eleggibili per lo studio possono vivere ovunque nel paese. Il viaggio e i costi logistici sono comuni ragioni per cui i pazienti scelgono di non entrare in una sperimentazione clinica. L'uso di volontari privati che trasportino a spoletta i pazienti e le loro famiglie è stato di grande aiuto, ma non risolve il costo degli hotel, del tempo di assenza dal lavoro, o dell'impatto sull'attività giorno dopo giorno della famiglia. Qualche volta il costo del trasporto è inserito nella progettazione dello studio, così che i viaggi aerei ed il soggiorno sono coperti e la famiglia ha minimizzato i costi di tasca propria. Nella maggior parte dei casi, questo non è semplicemente possibile.
8. La scelta della appropriata valutazione dei risultati e gli approcci statistici sono un grande ostacolo. Il numero delle valutazioni dei risultati deve essere sufficiente per offrire la migliore possibilità di ottenere un risultato significativo, ma non così grande da rendere lo studio troppo costoso .
9. Non è questione di quanto sia semplice la progettazione dello studio, le sperimentazioni cliniche costano denaro. Il lavoro burocratico richiesto persino per semplici studi comporta sia una gestione certificata dei dati medici, che una infermiera professionista. Questo per questioni di sicurezza, e di mandati normativi (sia dell'ospedale che statali) chiedono una stretta attenzione ai dettagli. Come un esempio di questo costo, è stimato che un manager per la gestione dei dati a tempo pieno è necessario per ogni 25-50 pazienti allo studio. Facendo una valutazione in termini di stipendio e e benefici aggiuntivi, questo significa che i costi amministrativi (lavoro burocratico) di uno studio possono costare fra i $1.000-$2.000 per paziente. Se la sperimentazione clinica implica un medicamento, molte volte le compagnie che sono proprietarie del brevetto pagheranno la maggior parte o tutti i costi dello studio. Comunque, per le vitamine ed i cofattori, non ci sono proprietari di brevetto, e pertanto le aziende potranno (solo) fornire il trattamento per i partecipanti allo studio libero senza costi. Se i ricercatori non trovano fondi di finanziamento o altri supporti finanziari, il costo dello studio ricade sulla istituzione medica o sul paziente.
10. I fattori emotivi giocano un ruolo enorme nella valutazione della sperimentazione clinica. E' critico ricordare che “SE” noi sapessimo il risultato, non ci sarebbero ragioni per condurre la sperimentazione clinica. Per esempio, se un paziente è stato in un gruppo trattato con vitamine, e deve essere tolto dalla programmazione di quelle vitamine per partecipare alla sperimentazione, c'è una ragionevole probabilità che il paziente o la famiglia non saranno d'accordo di partecipare, specialmente se essi dovranno pagare l'integratore di tasca propria. Se il processo di randomizzazione non sembra “ragionevole”, come nel caso della semplice randomizzazione fra trattamento e placebo, allora il paziente potrebbe non essere d'accordo di partecipare all'utilizzo di una progettazione scambiata che ha aiutato qualche volta a questo proposito). E' un onere dei ricercatori valutare questo problema nella progettazione di una sperimentazione così che se sia  il risultato della sperimentazione significherà qualcosa, e sia il costo della conduzione della sperimentazione sarà ragionevole, allora il paziente o  la famiglia  accetterà la progettazione senza la sensazione non necessaria di gravame connessa con la loro decisione di partecipare. Ci sono stati molte eccellenti sperimentazioni cliniche nella medicina che non sono state completate perché la randomizzazione dello studio, sebbene appropriata per rispondere al problema, era stata percepita ingiusta dai pazienti e dai medici di famiglia, così che insufficienti pazienti scelsero di partecipare.

LA EBM DEVE AVERE UN RUOLO NELLA SPERIMENTAZIONE SUI TRATTAMENTI DELLE MALATTIE MITOCONDRIALI?

La semplice risposta a questa domanda è si…e no. Il problema guardandolo dal punto di vista dei medici di famiglia che si prendono cura delle persone con malattie mitocondriali è che ci sono inadeguati trattamenti per queste malattie. Non ci sono diritti di brevetto per nessuna delle vitamine e cofattori, e con rare eccezioni, le aziende farmaceutiche non hanno incentivi finanziari finanziare gli studi clinici. Semplici sperimentazioni cliniche possono costare più di $250.000, e senza la protezione del brevetto, nessuna delle centinaia aziende produttrici di vitamine trarrebbe beneficio dal risultato positivo di uno studio. Sarebbe di molto aiuto sapere quale dose di coenzima Q₁₀ sia ottimale, quali segni e sintomi causati dalle malattie mitocondriali potrebbero migliorare con la terapia, e in quali specifiche malattie esso deve essere usato  di routine. Le sperimentazioni che sono in corso di svolgimento potrebbero rispondere al problema posto e quali sintomi migliorano sebbene questi risultati potrebbero non essere in grado di quantificare il miglioramento. (I dubito che noi arriveremo mai ad un SOE pari ad A, e a meno che gli studi siano un fallimento totale il SOR è improbabile sia IIb o III). I non penso che noi daremo risposte alla maggior parte delle altre vitamine e integratori. Il costo finanziario e la durata del tempo necessario per eseguire una buona sperimentazione clinica di ogni vitamina e cofattori separatamente non è ragionevole. Il costo della esaminazione di tutte le differenti combinazioni che uno potrebbe prendere è persino più alto. Per molte delle vitamine, la decisione se usare uno vitamina o no non è un problema enorme. La riboflavina, per esempio, ha alcune limitate prove di efficacia (C  – IIa), specialmente nella cefalea. Essa costa centesimi al giorno, non ha effetti collaterali pericolosi, e, lasciando a parte il suo gusto e odore, è ben tollerata. Una sperimentazione di “n di 1”  per un singolo paziente sembra proprio ragionevole, almeno per un certo periodo. Per altri integratori, come il coenzima Q10, una famiglia può spendere migliaia di dollari all'anno e queste persone meritano una prova di una qualche efficacia. Uno degli obiettivi della EBM è aiutare in ciò, ma non ci saranno risposte immediate alla maggior parte delle nostre domande.

Uno delle domande poste più comunemente è “quali vitamine e quali cofattori dovrei prendere”. Se  uno guarda la letteratura medica, allora la risposta alla domanda è piuttosto complicata.
A tutt'oggi uno dei migliori studi clinici suggerisce che la combinazione di coenzima Q₁₀, acido alfa lipoico, e creatina monoidrato consegue alcuni modesti ma reali miglioramenti in alcune misurazioni degli effetti. In questo studio,  vennero usati solo dosaggi modesti di coenzima Q₁₀, e non incluse altri “popolari” integratori come la levocarnitina e la riboflavina (vitamina B2). Sebbene questi fattori non fossero in nessun modo una criticità dello studio, è ragionevole porsi la domanda (ma irragionevole aspettarsi una risposta) se incrementare la dose di coenzima Q₁₀, e/o aggiungere levocarnitina, e/o aggiungere riboflavina causerebbe persino un migliore risultato. Dato il costo di esecuzione di questo studio, non è probabile che potremo avere una III fase della sperimentazione usando la iniziale terapia come un trattamento comparato in un modo randomizzato con un trattamento “potenziato”. Noi semplicemente dobbiamo accettare i risultati di questo studio ben-designato per quel che sembrano e aspettare per un altro studio nel futuro. L'uso di cocktails di vitamine implica l'uso di molti integratori (a questo proposito, io raccomando fino a 15 integratori) come parte del trattamento.
Questi cocktails sono stati usati ampiamente negli ultimi due decenni per trattare pazienti con malattie mitocondriali. Il SOE/SOR per questa pratica è C – IIa o C – IIb, ma è basato su piccoli dati per diversi di questi integratori e su ipotesi teoriche per altri. Non ci sono state sperimentazioni cliniche rigorose rivolte alla efficacia di queste molti integratori. Sebbene non c'è un serio pericolo nell'uso di questi integratori, numerosi fattori mi hanno fatto riconsiderare questa pratica. Molti degli integratori sono costosi. Se un medico di famiglia suggerisce che un trattamento può essere di aiuto, la famiglia solitamente farà in modo di assicurare al bambino il trattamento, a dispetto dell'onere  finanziario ed emotivo. Questo spesso ha come risultato il rincorrere da parte dei genitori per tutta la casa del bambino l'intero giorno. La riboflavina, per esempio ha un sapore tremendo e a meno che una bambino possa deglutire una capsula o ha un sondino per l'alimentazione, non è pratica da usare nella maggioranza delle circostanze. Una volta che programma di un trattamento è partito, diventa emotivamente difficili fermarlo, persino se la sua efficacia non è ovvia. Per queste ragioni io ho, sulla base della mia personale esperienza, nel corso dell'ultimo decennio, ridotto il numero degli integratori raccomandato (SOE è al livello C; “opinione degli esperti”). E' importante ricordare che la mia scelta per i miei pazienti è basato su prove da un numero limitato di pubblicazioni e sulla mia  esperienza nel corso del tempo. Non è un'opinione basata su sperimentazioni cliniche ben-designate su grandi numeri  --- esse non sono state ancora condotte.

Ci sono alcune ragionevoli obiezioni to richiedono EBM per tutte le decisioni di trattamento. La carenza di adeguate prove di una efficacia di un trattamento non è la stessa che la mancanza di beneficio. Per queste ragioni, l'uso di un integratore che non è costoso e privo di effetti collaterali può essere ragionevole, persino se non c'è prova della sua efficacia. Questo argomento comunque è un pendio scivoloso, e sia il medico di famiglia che il paziente possono essere portati avanti con il numero degli integratori. E' anche problematico per gli integratori costosi, o se la raccomandazione di usare un integratore è basato su un potenziale conflitto di interessi. Un'altra ragione per cui EBM può essere ingannevole è che EBM si applica alle popolazioni di pazienti e non può prevedere la risposta in un singolo paziente. Per queste ragioni, persino se uno studio mostra risultati insignificanti, può essere ragionevole provare l'integratore in un dato paziente. La decisione di usare un integratore sarebbe facile se sapessimo che il 75% delle persone rispondono, o solo 1 su 10,000 risponde. Ma cosa fare se 2 su 100 pazienti mostrano reali miglioramenti in uno risultato delle  misure? La decisione da usare l'integratore devono essere presa tenendo presenti i con costi, le sconvenienze e la sicurezza. Poiché le malattie malattia mitocondriali sono poco studiate per le ragioni sopra riportate, non c'è altra scelta che l'usare ‘giudizio ragionevole’ nel prendere queste decisioni.

Possiamo sperare che il mercato porterà allo sviluppo di nuovi farmaci per le malattie mitocondriali. L'industria farmaceutica sta attivamente perseguendo trattamenti per disturbi che sperabilmente saranno di beneficio a coloro che hanno disturbi mitocondriali, e numerose compagnie stanno sviluppando farmaci con prestazioni specificatamente per disturbi mitocondriali. Sperabilmente queste corporazioni parteciperanno al finanziamento di sperimentazioni cliniche appropriatamente designate per poter trovare efficaci trattamenti e offrire questi trattamenti a coloro che sono affetti. Fino che queste sperimentazioni ben-designate non verranno condotte non possiamo veramente aspettarci che le EBM ci siano di guida, ma non è probabile che riusciremo ad adeguare le EBM a prendere decisioni su tutti i trattamenti.

SOMMARIO

L'uso delle vitamine e dei cofattori per il trattamento delle malattie mitocondriali è stato parte dei piani terapeutici sin da quando le malattie mitocondriali sono state identificate. Le vitamine ed i cofattori sono stati sperimentati perché “era buon senso farlo” sulla base di considerazioni teoriche. Nel tempo, sono sono stati condotti studi clinici coinvolgenti integratori ma sono stati risolti molto pochi problemi. Se si vogliono sviluppare trattamenti, è necessario condurre sperimentazioni cliniche terapeutiche appropriatamente designate. Capire i differenti tipi di sperimentazioni, e come interpretare i risultati è essenziale se si vogliono capire i potenziali benefici e le limitazioni di queste terapie. L'uso della medicina basata su prove, specialmente l'interpretazione della “forza delle prove” e della “forza delle raccomandazioni,” aggiunge chiarezza al problema del efficacia del trattamento . Le malattie mitocondriali sono malattie prive di adeguati trattamenti, e noi non possiamo allontanarci dai principi scientifici quando prescriviamo una terapia. Comunque, Quando le prove non esistono, saranno le emozioni (da parte del dottore, del paziente o genitori del paziente) a guidare spesso le decisioni sul trattamento. Capire quali decisioni sono basate sulle emozioni, quali sono basate su ipotesi teoriche, e quali sono basate su prove scientifiche è tutto parte della relazione fra il paziente ed i suoi dottori.

AGGIUNTA

     A. Tipi di sperimentazioni cliniche
     B. Categorie medicina basata sulle prove

A. Tipi di sperimentazioni cliniche
             Sperimentazioni prive di controllo

            Rapporto su un caso singolo

Un rapporto su un caso è un rapporto medico che descrive il malessere di un singolo paziente, talvolta comprende i risultati di un trattamento. I rapporti di casi singoli stanno diventando meno comuni nella letteratura medica perché l'esperienza su un paziente non può necessariamente essere allargata ad altri pazienti con lo stesso malessere. La terminologia medica per il riportare il miglioramento clinico in un rapporto su un caso è il termine “n di 1” (il termine n è usato per indicare il numero dei pazienti in uno studio). Il termine serie di casi è usato per descrivere i risultati in pochi pazienti. I termini rapporto di caso e di serie di casi possono fornire informazioni utili riferite a sperimentazioni cliniche controllate, ma raramente possono essere usati per documentare l'efficacia di un qualche farmaco o trattamento. Una ragione che ha limitato l'utilità delle sperimentazioni non controllate è che i casi di rapporti negativi (il confronto con il non uso dei farmaci) e delle serie di casi negative non sono quasi mai pubblicati. E' possibile che 100 pazienti siano stati trattati da 100 dottori con la “sostanza X” senza beneficio, ma se alla fine un paziente rispondesse --- il suo miglioramento verrebbe pubblicato.

            Sperimentazione retrospettiva

In uno studio retrospettivo, il ricercatore rivede i dati di un gruppo dei pazienti trattati con un farmaco (o terapia) nel passato e relaziona il risultato. Le pubblicazioni riguardanti sperimentazioni retrospettive stanno diventando meno comuni e sono spesso affidate ai medici più giovani. Gli studi retrospettivi richiedono che il ricercatore passare al vaglio una lista di pazienti che sono stati sottoposti ad una terapia, ma la lista può essere incompleta, nel qual caso i risultati della sperimentazione retrospettiva non possono essere validi. Il tentare di venir fuori con una lista di pazienti trattati in passato è difficile, ed il cercare di ottenere informazioni mediche dalle loro cartelle cliniche può avere come risultato punti mancanti di dati. inoltre, senza una formale progettazione della sperimentazione, i pazienti solitamente ricevevano similare, ma non identica terapia. Le sperimentazioni retrospettive sono soggette a distorsioni, significando che il dottore trattante può avere scelto pazienti malati più gravemente (o meno gravemente) da sottoporre a questa terapia (da contrapporre ad una terapia alternativa). Questa distorsione può rappresentare il fattore più grande per cui i risultati provenienti da sperimentazioni retrospettive devono essere visti con estrema cautela. I risultati di sperimentazioni retrospettive non possono essere usati come prova assoluta, e come gli studi di un caso e di serie di casi, possono solo suggerire quali trattamenti devono essere studiati con una sperimentazione controllata.

          Sperimentazioni controllate

          Sperimentazione pilota

In alcune circostanze un ricercatore può avere una “buon idea” per un trattamento, ma non ha adeguati finanziamenti per  eseguire una sperimentazione grande abbastanza che possa avere valore statistico. Idee per sperimentazioni pilota possono derivare dalla osservazione del miglioramento della condizione clinica di un paziente dopo un nuovo trattamento con un farmaco (o vitamina) non studiato. Il termine medico per relazionare su un paziente è  “rapporto su un caso ” (vedi sopra). In questa situazione, il ricercatore può progettare una “sperimentazione pilota” il cui scopo è quello di raccogliere abbastanza dati su diversi pazienti (solitamente meno di 10) sull'uso di un trattamento standard. Se i risultati sono positivi, potrà seguire uno studio più largo. Le sperimentazioni pilota richiedono la piena approvazione del IRB, come pure  del modulo di consenso. Tutti i pazienti sono arruolati e trattati solo DOPO  che il progetto è stato disegnato ed approvato, ed ai ricercatori non è consentito di riportare dei pazienti trattati prima dell'approvazione della sperimentazione da parte del IRB. I risultati delle sperimentazioni pilota solitamente non hanno valore statistico. Le sperimentazioni pilota coinvolgenti vitamine e integratori sono rare oggi, e la maggior parte dei cofattori e vitamine usate per trattare malattie mitocondriali sono stati sottoposti a formali o informali sperimentazioni pilota. I risultati di una sperimentazione pilota non dovrebbero essere considerati poco importanti, solo presi nella giusta luce del piccole numero dei pazienti trattati.

          Sperimentazione fase I

Una  sperimentazione fase I è solitamente la prima sperimentazione umana condotta con un nuovo medicamento. Lo scopo di una sperimentazione fase I è quello di determinare la tossicità del farmaco e la sua sicurezza. Queste sperimentazioni sono solitamente condotte su persone che stanno morendo di una malattia (come il cancro) ma che è prevedibile vivranno abbastanza a lungo per determinare gli effetti tossici del medicamento. In aggiunta alla tossicità del farmaco, viene determinata la gamma del dosaggio e le cinetiche del farmaco (con che rapidità il corpo può rimuovere il farmaco). La maggior parte degli studi fase I sono progettati per trattare un gruppo (coorte) di pazienti (tipicamente 3-5) ad un dosaggio molto basso, e, se questo è ben tollerato, trattare le prossime coorti dei pazienti a dosi sequenzialmente più alte, fino a che viene raggiunta la tossicità. Le sperimentazioni fase I non sono progettate per determinare l'efficacia del medicamento, sebbene in alcune circostanze un paziente può migliorare. In realtà, e questo è specialmente vero nelle sperimentazioni di trattamenti del cancro, i pazienti arruolati in queste sperimentazioni hanno le malattie ad uno stadio talmente avanzato che le loro possibilità di un miglioramento a lungo termine sono remote. Le sperimentazioni fase I non sono comuni nei disturbi mitocondriali.

          Sperimentazione fase II

Una volta che sia stato determinato il regime di dosaggio ottimale, la tappa successiva nello sviluppo del farmaco è lo studio fase II. In alcune circostanze, il trattamento è così sicuro (o così dannoso) che i ricercatori progettano sperimentazioni che sono combinazioni di sperimentazioni fase I e fase II. Le sperimentazioni fase II tratteranno una popolazione mirata, nella quale i pazienti sono il più similari possibile (vedi discussione sotto), con una dose di medicamento e focalizzandosi sulla sicurezza e sui primi segni di efficacia. In generale, le sperimentazioni fase II sono "a carte scoperte", significando che dottori e pazienti sapranno che essi stanno ricevendo il farmaco. Tutte le sperimentazioni fase II hanno almeno una misura di risultato, che determina almeno un grado di efficacia. E' critico capire questo aspetto di una sperimentazione fase II. Per esempio, in una sperimentazione rivolta all'efficacia di una terapia contro il cancro per pazienti con tumori al cervello, questa misura del risultato potrebbe essere: time a (di?) crescita radiografica; tempo alla morte; percentuale dei pazienti mostranti fino ad un 25% di riduzione del tumore; riduzione in un sintomo del tumore. Tutte queste misure di risultato sono valide, e la loro scelta è basato su cosa i ricercatori pensano possa essere la migliore misura della efficacia del medicamento. Comunque, la misura del risultato deve essere definita prima dello studio e non cambiata  dopo che lo studio è cominciato. Per esempio, se la misura del risultato per una terapia mitocondriale è il miglioramento della funzione intestinale, e dopo l'entrata di 5 pazienti voi osservate che 3 dei 5 hanno anche un miglioramento riguardo agli attacchi epilettici (sebbene voi non avevate non previsto un sistema per misurare il miglioramento degli attacchi epilettici), voi non potete “tornare indietro” e aggiungere questa nuova misura di risultato senza ridisegnare lo studio. Per semplici misure osservazionali (come il  guadagno di peso o miglioramento degli attacchi epilettici) il costo per tenere sotto controllo queste misure di risultato è piccolo. Per la valutazione del miglioramento della forza o del miglioramento cognitivo, i costi finanziari sono più grandi. Per studi richiedenti la ripetute biopsie muscolari (solo per fare un esempio) il costo può essere enorme. Costa denaro raccogliere le misure dei risultati e più misurazioni di risultati si includono, più pazienti necessiteranno allo studio per determinare se il medicamento è efficace (questo non è intuitivo a meno che non siate un matematico). Per dei pazienti con una malattia mitocondriale, la misura del risultato potrebbe essere la riduzione del lattato a riposo, la riduzione degli attacchi epilettici, la percentuale dei pazienti mostranti un guadagno di peso di più del 10%, il miglioramento della funzione cardiaca, il miglioramento nella forza della presa, cambiamento nel danno da radicali liberi come misurato dalle sostanze trovate nelle urine, e così via. E' importante ricordare che ogni misura di risultato ha un costo finanziario e che più risultati sono inclusi, più pazienti sono necessari per determinare la significatività dei risultati. Chiaramente la scelta delle misure dei risultati dello studio è critica, perché impatta sui tempi e sui costi finanziari dello studio. Nelle sperimentazioni fase II, vengono scelte molto poche misure di risultato perché i risultati sono quasi mai definitivi nella prova di efficacia, ma solitamente definiranno quei farmaci che sono meritevole di futuri studio (ci sono molto pochi "colpi grossi" nelle sperimentazioni cliniche). In alcuni sperimentazioni fase II, ci può essere a gruppo di controllo costituito solitamente da persone sane per essere comparato con il gruppo di studio. Questo può aiutarci ad identificare se il miglioramento è specifico per i pazienti mitocondriali, o se la tossicità è differente nei due gruppi.

          Sperimentazione fase III

Le sperimentazioni fase III sono generalmente studi randomizzati e a doppio cieco tendenti a valutare sia la sicurezza che l'efficacia nella popolazione bersaglio. “Randomizzato” significa che i pazienti saranno trattati in uno di due (o uno di tre) modi, come determinato da un programma di computer random. “Doppio cieco” significa che né il dottore né il paziente sa quale trattamento sta venendo somministrato. In alcuni circostanze, una metà dei pazienti viene trattati con placebo (una pillola di zucchero) o ad una dose del medicamento molto bassa. Poiché ai pazienti non piace l'idea di essere sotto placebo, molti studi o randomizzano i pazienti a due differenti dosi dello stesso trattamento o - più comunemente - si realizza una progettazione incrociata. Negli studi incrociati, i pazienti che sono inizialmente randomizzati per ricevere il trattamento verranno più tardi “incrociati” per ricevere il placebo, mentre quelli sotto placebo verranno incrociati per avere il trattamento. La progettazione incrociata è chiaramente più costosa (occorre siano ripetute le misure di risultato e lo studio ha una durata doppia) ma gli ovvi vantaggi sono che è più accettabile per i pazienti (e loro dottori!) e ogni paziente può servire come controllo di se stesso. Nelle sperimentazioni fase III, le misure di risultato sono scelte molto attentamente a causa dei costi e della necessità di incrementare i numeri dei pazienti per ciascuna ulteriore misura di risultato. L'analisi statistica è anche critica nelle sperimentazioni fase III.

          Fase IV della sperimentazione

Queste sono sperimentazioni post-vendita per sorveglianza, sicurezza e talvolta per nuove indicazioni. Queste non sono state  parte finora dello sviluppo di un farmaco per disturbi mitocondriali.

B. CATEGORIE PER La Medicina basata sulla forza delle prove

                    Categoria A - basati su dati derivati da:

- Meta-analisi di sperimentazioni controllate randomizzate con concordanza fra le direzioni ed i  livelli dei risultati fra studi individuali.
- Multipli, ben fatte sperimentazioni cliniche randomizzate coinvolgenti grandi numeri di pazienti con concordanza nel risultato.

                    Categoria B – basati su dati derivati da:

- Meta-analisi di sperimentazioni cliniche randomizzate controllate con conclusioni conflittuali riguardo alle direzioni ed ai
livelli dei risultati fra gli studi individuali.
- Sperimentazioni controllate randomizzate che coinvolsero piccoli numeri di pazienti o avevano imperfezioni metodologicamente significative (per es., pregiudizio, tasso di abbandono, analisi viziate, ecc.).

- Studi non-randomizzati (per es., studi coorte, studi di casi controllati, studi osservazionali).

                    Categoria C - basati su dati derivati da:

- Opinione o consenso di esperto
- Rapporti di casi o serie di casi

          La forza della raccomandazione

Classe I - Raccomandato
Il dato trattamento o esame è stato dimostrato essere utile, ed è indicato in tutti i casi.
Una raccomandazione di Classe I deve essere riservata per esami o trattamenti per i quali c'è concordanza vicina all'universalità sulla loro appropriatezza. Questo livello di raccomandazione deve essere applicato agli esami o trattamenti per i quali c'è una grande concordanza, alta-qualità delle prove che dimostra la loro utilità.
Un esempio di una raccomandazione di Classe I è l'uso dell'aspirina, nella cura dei pazienti con un attacco di cuore acuto. In rare circostanze, una raccomandazione di Classe I può essere applicata a esami o trattamenti per i quali preoccupazioni etiche precludono l'esecuzione di studi controllati randomizzati. Un esempio di un tale trattamento è l'uso dell'ossigeno nella cura dei pazienti con attacco di cuore acuto, o per il non addetto ai lavori, l'uso di un paracadute quando ci si butta dall'aereo.

Classe IIa - Raccomandato, nella maggioranza dei casi
Il dato trattamento o esame è generalmente considerato essere utile, ed è indicato nella maggioranza, ma non in tutti i casi. Una raccomandazione di Classe IIa dovrebbe essere applicata a esami o trattamenti di dimostrato beneficio per i quali il peso delle prove, l'ampiezza del beneficio, o  del livello di concordanza è minore di quello di una raccomandazione di Classe I.

Classe IIb - Raccomandato, in alcuni casi
Il dato trattamento o esame non è generalmente considerata essere utile. Può essere indicato in alcuni, ma non nella maggior parte dei casi. Una raccomandazione di Classe A deve essere applicata a esami o trattamenti di incerto o piccolo beneficio. Per tali esami o trattamenti il peso delle prove, l'ampiezza del beneficio, o del livello di concordanza è meno di quello di una raccomandazione di Classe IIa. In generale, esami o trattamenti di Classe IIb non sono indicati; comunque, essi possono essere appropriati nella cura di un dato paziente in considerazione delle specifiche di quel caso di paziente.

Classe III - Non raccomandato
Il dato trattamento o esame è stato provato essere dannoso, e deve essere evitato in tutti i casi.
Una raccomandazione di Classe III deve essere riservata per esami o trattamenti per i quali c'è vicina all'universalità sulla loro mancanza di beneficio o sulla loro potenziale causa di danno. Questo livello della raccomandazione deve essere applicato a trattamenti per i quali c'è una grande concordanza, alta-qualità delle prove che dimostra la loro mancanza di utilità o provano la loro potenziale causa di danno. Un esempio di raccomandazione di Classe III sarebbe non usare la penicillina in un paziente con una storia di allergia alla penicillina. Comunque, è improbabile che questo problema sia mai stato studiato in una sperimentazione clinica controllata (Io non sono stato in grado di identificare un tale tipo di  sperimentazione) così il SOE per il suo SOR sarebbe categoria B (studio osservazionale).