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Traduzioni a cura di Natale Marzari

Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza  e  la gravità di quella malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale ancora mi perseguita.    Natale Marzari


 

 

     
 

MITO 101 - Epilessia e attacchi parossistici

  
   

Russell P. Saneto, DO, PhD
Division of Pediatric Neurology, Children’s Hospital e Regional Medical
Center/University of Washington, Seattle, Washington

  

 

 

 

Address correspondence to:

Russell P. Saneto, DO, PhD
Division of Pediatric Neurology
Children’s Hospital e Regional Medical Center
4800 Sand Point Way NE
Seattle, WA 98105
Email: russ.saneto@seattlechildrens.org

 

 

Epilessia e attacchi parossistici

Punti chiave
  • L'epilessia è molto comune nei pazienti con una malattia mitocondriale, specialmente in quelli che hanno difetti della catena di trasporto degli elettroni.
    • Presi insieme, più del 50% hanno l'epilessia.
  • Sebbene la maggior parte dei pazienti abbia molteplici tipi di attacchi epilettici, la più comune semiologia di attacco epilettico è la mioclonia e gli attacchi epilettici mioclonici.
  • Nei pazienti con una malattia mitocondriale sono state trovate molteplici sindromi epilettiche .
    • Le più comuni sindromi epilettiche sono gli spasmi infantili o sindrome di West negli infanti e l'epilessia grave con foci di picchi indipendenti multifocali in bambini e adolescenti.
  • La maggior parte degli attacchi epilettici rimane refrattaria ai farmaci anti-epilettici e all'impianto di uno stimolatore del nervo vago.
    • L'acido valproico deve essere usato con estrema cautela poiché può indurre insufficienza epatica in alcuni pazienti con uno specifico tipo di malattia mitocondriale.

Malattia mitocondriale e frequenza dell'epilessia

  • L'epilessia è relativamente comune nei pazienti con una malattia mitocondriale.
    Numerose studi hanno mostrato che molto più del 50% hanno l'epilessia. 1, 2 Nella nostra popolazione di pazienti, circa il 50% (76 su 130 casi) dei bambini con carenze della catena di trasporto degli elettroni ha l'epilessia. Gli attacchi epilettici si sono presentati fra i 2 e i 6 anni, con una media sui 3 anni.
  • L'epilessia può presentarsi ad ogni età,3 comunque la precoce insorgenza sembra essere comune nei pazienti con disturbi della catena di trasporto degli elettroni .
    •

    Epilessia ed eventi parossistici

  • Gli attacchi epilettici sono definiti come eventi clinici transitori che sono causati da una anormale ed eccessiva attività elettrica dentro una popolazione di neuroni cerebrali.
  • Le manifestazioni cliniche non sono sempre eventi positivi. Molti attacchi epilettici sono caratterizzati da fenomeni negativi, come la perdita di coscienza, di tono muscolare, o del linguaggio. Comunque, un attacco epilettico provoca sempre alterazioni dell'elettroencefalogramma (EEG), all'opposto di altri tipi di attacchi parossistici .
  • I pazienti con una malattia mitocondriale possono avere una varietà di movimenti parossistici che possono confondere la diagnosi.
  • Un paziente con nuova insorgenza di attacchi epilettici richiede una completa esaminazione EEG per verificare se gli eventi sono attacchi epilettici e quali appropriate medicamenti siano necessari.
    •

    La malattia mitocondriale e le sindromi epilettiche

  • Abbiamo trovato che la più comune forma di epilessia in bambini con difetti della catena di trasporto degli elettroni è l'epilessia grave con foci di picchi indipendenti multifocali (SE-MISF).
  • La SE-MISF è caratterizzata da attacchi epilettici intrattabili di vario tipo, grave ritardo nello sviluppo, e da un modello di EEG a picchi indipendenti multifocali su uno sfondo rallentato. 4, 5, 6  Nella nostra serie, 42 su 67 pazienti con difetti della catena di trasporto degli elettroni sono stati classificati come aventi la SE-MISF. In un altro studio, 9 su 17 bambini ma solo 1 adulto aveva la SE-MISF. In un gruppo dei nostri pazienti mitocondriali (8 su 67) rientrano nella diagnosi di epilessia meno grave con principalmente attacchi epilettici parziali (PE-MISF). 7
  • L'epilessia mioclonica con fibre rosse sfilacciate (MERRF) è una delle “classiche” epilessie miocloniche progressive ed è parte di una tipica sindrome mitocondriale .8, 9, 10  Più dell'80% dei pazienti hanno la mutazione A8344G del mtDNA .11 Come regola, i pazienti hanno un normale sviluppo iniziale, con insorgenza della malattia in una gamma di età dai 3 anni all'età adulta. I pazienti normalmente presentano le caratteristiche canoniche dei miocloni, attacchi epilettici generalizzati (mioclonica), atassia, e fibre rosse sfilacciate nei muscoli, ma spesso hanno altri sintomi.
  • La sindrome di West o spasmi infantili consiste nella triade del modello di ipsaritmia all'EEG, spasmi epilettici, e ritardo o deteriorazione evolutivi. 12 E' stato dimostrato che alcuni infanti con mutazioni del mtDNA, carenze della catena di trasporto degli elettroni o carenze della piruvato deidrogenasi hanno la sindrome di West. 13, 14, 15 Nella nostra serie, 12 su 67 o il 18% dei pazienti con difetti della catena di trasporto degli elettroni ed epilessia presentavano la sindrome di West.
  • Altre sindromi epilettiche si vedono raramente. Sono stati riportati quattro pazienti con sindrome di Lennox-Gaustaut. 15 Comunque, questo è probabilmente infrequente dato che nessuno dei nostri 67 pazienti e nessuno dei 31 pazienti descritti da Canafoglia ed al. 3 avevano questa sindrome. Ci sono anche isolati rapporti della sindrome di Ohtahara con la sindrome di Leigh e Landau-Kleffner in un paziente con un difetto nella catena di trasporto degli elettroni. 12,15
    •

    Tipi di attacchi epilettici

  • La maggior parte dei pazienti mitocondriali hanno più di un tipo di attacchi epilettici. Nella nostra serie, i tipi più comuni erano gli attacchi epilettici mioclonici e i miocloni segmentali.
  • Pressoché tutti i pazienti hanno avuto altri tipi di attacchi epilettici, comprese le assenza atipiche, spasmi epilettici, o brevi attacchi epilettici tonici. Altri tipi di attacchi epilettici comunemente riportati sono versivi, posturali, e secondariamente tonico-clonici generalizzati. 12, 15
  • Escludendo i pazienti con la MERRF, la pura epilessia generalizzata è rara. Canafoglia ed al. 3 riportano di solo due pazienti con la pura generalizzata, e nella nostra serie solo 12 su 67 avevano attacchi epilettici generalizzati predominanti.
  • L'epilessia parziale continua (EPC) consiste in regolari o irregolari scatti muscolari clonici colpenti una limitata parte del corpo che durano almeno 1 ora. 16  Visti maggiormente nella corticale fissata (cioè, malformazione dello sviluppo corticale) o nella lesione progressiva (cioè, encefaliti di Rasmussen).17, 18 Comunque, i pazienti con una malattia mitocondriale possono manifestare una EPC. Sono stati riportati rapporti di casi di pazienti con la sindrome di Leigh, difetti della catena di trasporto degli elettroni, la MERRF, e miopatia mitocondriale, encefalopatia, acidosi lattica, e episodi di simil-ictus (MELAS). 19, 20, 21,22  Improbabili altre malattie mitocondriali; una alta percentuale di pazienti con la sindrome di Alpers presentano EPC. 23
    •

    Trattamento

  • Nella nostra serie, la risposta ai farmaci anti-epilettici (AED) è immancabilmente scarsa in pazienti con la SE-MISF. Sebbene la risposta agli AED sia qualcosa meglio in pazienti con i PE-MISF e attacchi epilettici generalizzati, la maggior parte delle pazienti rimane refrattaria agli AED.
  • In uno studio, la dieta chetogena produce liberazione dagli attacchi epilettici in 6 su 14 pazienti con difetti della catena di trasporto degli elettroni,15 ma abbiamo avuto la stessa risposta in solo 1 su 8 pazienti. Non è chiaro perché alcuni pazienti rispondono alla dieta ed altri no.
  • Una modalità non farmacologica, la stimolazione del nervo vago (VNS) non ha avuto effetto sugli attacchi epilettici mioclonici in 5 pazienti. 24 Sebbene questo era un piccolo studio; esso suggerisce chiaramente che lo VNS può non essere efficace nel controllo degli attacchi epilettici mioclonici in bambini con difetti del trasporto degli elettroni.
  • L'uso di sodio valproato (VPA) merita una speciale menzione. Ci sono numerosi rapporti descriventi deteriorazione acuta neurologica ed epatica con l'esposizione a VPA sia in bambini che in adulti aventi mutazioni nella gamma polimerasi 1 (POLG). 23, 25, 26, 27 I pazienti portanti la mutazione in POLG indicativa della sindrome di Alpers, hanno un alto rischio di
    insufficienza epatica se esposti al VPA. 23, 25 Noi abbiamo notato encefalopatia acuta con peggioramento della frequenza degli attacchi epilettici in alcuni pazienti senza la mutazione POLG e i difetti della catena di trasporto degli elettroni. Sono stati descritti numerosi casi di un raro disturbo della non iperammonema, deterioramento mentale reversibile con pseudoatrofia cerebrale in bambini epilettici esposti al VPA. 28 I meccanismi sottostanti non sono stati capiti completamente.
    •  livello 1

     

     

    Riferimenti

    1. 1. Scaglia R, Tolbin JA, Craigen WJ, et al. Clinical spectrum, morbidity, and mortality in 113 pediatric patients with mitochondrial disease. Pediatrics 2004;114:925-31.
    2. Debray F-G, Lambert M, Chevalier I, et al. Long-term outcome and clinical spectrum of 73 patients with mitochondrial diseases. J Pediatr 2007;119:722-33.
    3. Canafoglia L, Franceschetti S, Antozzi C, et al. Epileptic phenotypes associated with mitochondrial disorders. Neurology 2001;56:1340-6.
    4. Noriega-Sanchez A, Markand ON. Clinical and electroencephalographic correlation of independente multifocal spike discharges. Neurology 1976;26:667-72.
    5. Blume WT. Clinical and electroencephalographic correlates of the multiple independente spike foci pattern in children. Ann Neurol 1978;4:541-3.
    6. Yamatogi Y, Ohtahara S. Severe epilepsy with multifocal independente spike foci. J Clin Neurophys 2000;20:442-8.
    7. Mizukawa M. Severe epilepsy with multiple independente spike foci; a clinical and electroencephalographic study. J Jpn Epi Soc 1992;10:76-87.
    8. Fukuhara N, Tokiguchi S, Shirakawa K, Taubaki T. Myoclonus epilepsy associated with ragged red fibers (mitochondrial abnormalities): disease entity or a syndrome? Light and electron-microscopic studies of two cases and review of the literature. J Neurol Sci 1980;47:117-33.
    9. Berkovic SF, Cochius J, Andermann E, Andermann F. Progressive myoclonus epilepsies: clinical and genetic aspects. Epilepsia 1993;34:S19-30.
    10. DiMauro S, Davidzon G. Mitochondrial DNA and disease. Ann Med 2005;37:222- 32.
    11. Shoffner JM, Lott MT, Lezza AM, et al. Myoclonic epilepsy and ragged red fibers disease (MERRF) is associated with a mitochondrial DNA tRNA(lys) mutation. Cell 1990;61:931-7.
    12. Dulac O, Tixhorn I. Infantile spasms and West syndrome. In: Epileptic syndromes in infanzia, childhood, and adolescence. Roger J, Bureau M, Dravet Ch, Genton P, Tassinari CA, and Wolf P (eds). Third edition, John Libby, United Kingdom 2002;47-64.
    13. Saneto RP, Kotagal P, Cohen BH, Hoppel CL. Treatment and outcome of four patients with mitochondrial cytopathy and infantile spasms. Epilepsia 2001;42(Suppl):174.
    14. Sadlier LG, Connolly MB, Applegarth D, et al. Spasms in children with definite and probable mitochondrial disease. Eur J Neurol 2004;11:103-10.
    15. Kang H-C, Lee Y-M, Kim HD, et al. Safe and effective use of the ketogenic diet in children with epilepsy and mitochondrial respiratory chain complex defects. Eplepsia 2007;48:82-88.
    16. Thomas JE, Reagan TJ, Klass DW. Epilepsia partialis continua, a review of 32 cases. Arch Neurol 1977;34:266-75.
    17. Bancaud J, Bonis A, Talairach J, et al. Syndrome de Kojewnikow et acces somato-moteurs (etude clinique, EEG, EMG et SEEG). Encephale 1970;50:302- 438.
    18. Dulac O, Dravet C, Plouin P, et al. Aspects nosologiques des epilepsies partielles continues chez l’enfant. Arch Fr Pediatr 1983;40:697-704.
    19. Elia M, Antonino Musumeci S, Ferri R, et al. Leigh syndrome and partial deficit of cytochrome c oxidase associated with epilepsia partialis continua. Brain & Devel 1996;18:207-11.
    20. Saneto RP, Cohen BH, Hoppel CL. Epilepsia partialis continua associated with mitochondrial electron transport chain dysfunction. Ann Neurol 2002;52(Suppl):S150.
    21. Ribacoba R, Salas-Puig J, Gonzalez C, Astudillo A. Characteristics of status epilepticus in MELAS. Analysis of four cases. Neurologia 2006;21:1-11.
    22. Sinha S, Satishchandra P. Epilepsia partialis continua over the last 14 years: experience from a tertiary care center from south India. Epilepsy Res 2007;74:55-9.
    23. Tzoulis C, Engelsen BA, Telstad W, et al. The spectrum of clinical disease caused by the A467T and W748S POLG mutations: a study of 26 cases. Brain 2006;129:1685-92.
    24. Arthur TM, Saneto RP, Sotero de Menzes MA, et al. Vagus nerve stimulation in children with mitochondrial electron transport chain deficiencies. Mitochondrion 2007;7:279-83.
    25. Nguyen KV, Ostergaard E, Ravn SH, et al. POLG mutations in Alpers syndrome. Neurology 2005;65:1493-5.
    26. Hudson G, Chinnery PF. Mitochondrial DNA polymerase-γ and human disease. Human Mol Genet 2005;15:R244-52.
    27. Horvath R, Hudson G, Ferrari G, et al. Phenotypic spectrum associated with mutations of the mitochondrial polymerase γ gene. Brain 2006;129:1674-84.
    28. Galimberti CA, Diegoli M, Sartori I, et al. Brain pseudoatrophy and mental regression on valproate and a mitochondrial DNA mutation. Neurology 2006; 67;1715-7.

     
     

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