Punti chiave:

• Virtualmente tutti i sistemi endocrini possono essere colpiti da una delle sindromi delle malattie mitocondriali. Le ghiandole endocrine sono pesantemente dipendenti dall'ATP per l'energia, di conseguenza la disfunzione mitocondriale può ridurre grandemente la capacità di secernere ormoni o mantenere una normale regolazione controllata.
• I mitocondri sono sede di numerosi percorsi metabolici compreso il ciclo dell'acido tricarbossilico, la biosintesi di lipidi e colesterolo, e la β-ossidazione degli acidi grassi, i quali sono critici nella manutenzione del gradiente del calcio citosolico libero che serve come importante percorso nella secrezione ormonale ¹.
• La diagnosi implica il riconoscimento dei sintomi endocrini associati con le malattie mitocondriali ed una attenta sorveglianza delle carenze ormonali.
• La gestione è focalizzata su appropriati trattamenti per ri-stabilire l'omeostasi metabolica, cioè, insulina per iperglicemia.

Specifici disturbi endocrini:
Insufficiente secrezione di insulina e resistenza (diabete mellito di tipo 1 e di tipo 2 ):

• I sintomi iniziali possono includere iperglicemia, chetoacidosi, o perdita di peso come nel diabete mellito di “Tipo 1” con carenza di insulina (DM). Altri pazienti possono presentare un DM in gestazione progredente verso DM insulino o non insulino-dipendente. In alternativa, i pazienti possono essere inizialmente insulino-resistenti come nel DM di “Tipo 2”, talvolta progredente verso insulino-dipendenza ². La seconda è stata descritta nel DM con sordità ereditato maternamente dovuto alla mutazione (MELAS) 3243 nel mtDNA (vedi Tabella 1).
• Nelle cellule β pancreatiche, l'alterazione del rapporto ATP:ADP dovuto alla compromissione della sintesi di ATP mitocondriale può diminuire la capacità delle cellule di secernere insulina alle concentrazioni fisiologiche del glucosio. Il  “sensore del glucosio” è inattivato, provocando una compromissione della tolleranza al glucosio o una iperglicemia franca e il diabete mellito ³.
• Altri meccanismi di secrezione di insulina ridotta possono coinvolgere la sovra-produzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS) dentro le cellule β pancreatiche ⁴. L'eccessiva presenza di ROS può compromettere ulteriormente la produzione di ATP mitocondriale e stimolare l'apoptosi delle cellule β  ⁵.  Le cellule β pancreatiche sono ad aumentato rischio di ROS a causa della bassa espressione degli enzimi antiossidanti e della alta richiesta di energia ossidativa ⁶.
• Anche l'azione dell'insulina sui muscoli scheletrici è sotto l'influenza della produzione di ATP mitocondriale e della β-ossidazione degli acidi grassi liberi. Il metabolismo mitocondriale compromesso, e l'aumento delle ROS intracellulari, e elevati acidi grassi liberi possono inibire il segnale dei recettori dell'insulina, provocando una diminuzione dell'apporto e della utilizzazione del glucosio da parte dei muscoli scheletrici ^7,8.

Funzione ipotalamica e pituitaria compromessa:

• Alle malattie mitocondriali sono comunemente associate una bassa statura, scarso aumento di peso o crescita insufficiente. Per esempio, una bassa statura è stato documentata nel 38% dei pazienti con la sindrome di Kearns-Sayre (KSS) ⁹. La disfunzione ipotalamica piuttosto che quella pituitaria può derivare da una inadeguata secrezione dell'ormone della crescita (GH). La maggioranza dei soggetti non mostrano una risposta sufficiente del GH all'esame stimolativo e dimostrano un rapporto aumentato della crescita lineare con l'integrazione di GH  ¹⁰.
• L'ipogonadismo provoca una immaturità genitale, amenorrea e il ritardo della pubertà è tipicamente secondario alla diminuita secrezione di gonadotropine dall'asse pituitario-ipotalamico. Similmente al GH, ci sono fiorenti risposte LH e FSH all'esame stimolativo ¹¹. Comunque, l'insufficienza primaria gonadiale  è stata trovata in alcuni disturbi mitocondriali, come nella sindrome di Wolfram maschile (riferimento alla Tabella 1). Questi soggetti hanno un diminuito volume testicolare e gonadotropine elevate a dispetto del normale progredire attraverso la pubertà. ¹²
• La posteriore disfunzione pituitaria si manifesta nel diabete centrale insipido e una diminuita secrezione di vasopressina , come si vede nella sindrome di Wolfram ¹³. Una inadeguata vasopressina, aumentata urinazione, ipernatremia, e disidratazione possono diventare complicazioni che mettono in pericolo di vita.

Funzione adrenale compromessa:

• L'insufficienza adrenale completa o parziale può essere associata con sindromi da delezione del DNA mitocondriale, come le sindromi di Pearson e Kearns Sayre (KSS). ¹⁴ I soggetti possono presentare crisi tipo morbo di Addison da mancanza di sale con una aumentata pigmentazione cutanea da ACTH elevati, perdita di peso, e ipotensione, talvolta associate con sordità e DM. Agli esami di laboratorio si trovano iponatremia, iperpotassiemia, acidosi, diminuzione di glicocorticoidi e mineralcorticoidi. La compromissione della produzione di ATP mitocondriale è la più probabile spiegazione per la diminuita capacità di produzione dell'ormone adrenocorticale ¹⁵.

Funzione tiroidea e paratiroidea:

• L'ipotiroidismo può essere associate con MELAS o la KSS. Comunque, poiché la disfunzione tiroidea è comune nella popolazione generale, esso deve essere routinariamente preso in considerazione nelle persone  con ogni forma di disfunzione mitocondriale .
• L'ipoparatiroidismo e l'ipocalcemia possono presentarsi con parestesia e spasmo carpopedale o, più gravemente, con convulsioni e rigidità. L'esaminazione biochimica dimostra ipocalcemia, iperfosfatemia, e un ormone paratiroideo serico inappropriatamente basso. Quando è associato con la KSS e sordità, l'ipoparatiroidismo si manifesta quasi esclusivamente durante la fanciullezza e può precedere i segni miopatici o neurologici ¹⁶.

La diagnosi delle manifestazioni endocrine nelle sindromi delle malattie mitocondriali:

• La consapevolezza dell'aumento del rischio di carenze endocrine è cruciale nella prevenzione della morbilità e della mortalità.
• Le manifestazioni della disfunzione endocrina possono essere il segno della presenza o l'unico segno del processo di malattia mitocondriale. Per esempio, si è stimato che il 0,5-2,8% del diabete mellito può essere di eziologia mitocondriale ^2,17.

Gestione e trattamento dei disturbi endocrini delle sindromi mitocondriali:

• E' consigliato il consulto con un endocrinologo familiare con la gestione della particolare carenza ormonale.
• Durante un malessere o un sforzo catabolico aumentato, la disfunzione endocrina può essere accentuata  e può richiedere una terapia più intensiva.
• Il trattamento di una particolare manifestazione endocrina (per es., il diabete mellito) non è qualitativamente differente da quello che si usa in persone che non hanno sottostante disturbo mitocondriale . Il riferimento alle fonti standard di endocrinologia è appropriato per ulteriori dettagli.
• Gli integratori nutrizionali come la carnitina, il coenzima Q₁₀, e le vitamine comunemente usati non sono controindicati in combinazione con la tradizionale terapia di rimpiazzamento ormonale, sebbene fino ad oggi ci sia una penuria di prove cliniche obiettive sul beneficio di tali integratori ^18,19.

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