Fondazione FONAMA	fonama@fonama.org	Tel. 335250742
	Traduzioni a cura di Natale Marzari Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza  e  la gravità di quella malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale ancora mi perseguita.    Natale Marzari

Cardiologia

•  Il cuore è metabolicamente molto attivo, sia in termini di produzione di che di utilizzo. Non deve quindi sorprendere, che la disfunzione cardiaca spesso accompagna le malattie mitocondriali e che diverse malattie cardiache siano associate con specifici difetti mitocondriali.

• Le manifestazioni cardiache includono le aritmie come pure le cardiomiopatie ipertrofiche o dilatative.

• Ci dovrebbe essere un alto indice di sospetto di potenziale coinvolgimento cardiaco in qualsiasi paziente con una diagnosi di citopatia mitocondriale.

• Viceversa, una possibile base mitocondriale dovrebbe essere sospettata in pazienti presentanti una malattia cardiaca inspiegata e isolata, o una storia famigliare o genetica di malattia cardiaca.

• • Il cuore di una persona adulta pesa in media circa 250-300 grammi (7-10 once) e consuma circa 27 ml (1 oncia) di ossigeno al minuto.
  • Per mantenere la contrattilità (sostenere il battito cardiaco), i mitocondri nelle cellule cardiache (miociti) utilizzano l'ossigeno per generare energia (ATP), attraverso il processo della fosforilazione ossidativa.
  • I miociti contengono un alto numero di mitocondri (migliaia per cellula), arrivando a circa il 20-40% del volume della cellula.
  • Nel cuore fetale, il glucosio e il lattato sono le fonti primarie di carburante per la produzione di energia.
  • Dopo la nascita, gli acidi grassi diventano la fonte primaria di energia e il loro metabolismo utilizza circa il 60% dell'ossigeno consumato a riposo e nello stato di digiuno.
  • Il metabolismo del glucosio utilizza circa il 28% dell'ossigeno consumato e quello del lattato circa l'11%.
  • Durante l'esercizio, la dipendenza del cuore dagli acidi grassi per generare energia aumenta, mentre durante una ischemia miocardica (come una angina o un attacco di cuore) il glucosio diventa il carburante principale.
  • In condizione di ipossia (scarsità di ossigeno), dalla demolizione del glucosio a piruvato (attraverso la glicolisi) si ha la formazione di lattato invece dell'acetil-CoA, il quale dovrebbe normalmente entrare nel ciclo dell'acido citrico.
  • Dalla glicolisi anaerobica si ha la produzione di due sole molecole di ATP, invece delle 36 molecole generate attraverso il processo della fosforilazione ossidativa (nelle normali condizioni aerobiche).
  • Un cuore che si contragga normalmente pompa sangue ossigenato contenente nutrienti e metaboliti per soddisfare la richiesta metabolica e di energia degli altri organi.

• L'interazione fra la malattia mitocondriale e la malattia cardiaca può essere considerata a due livelli. Il cuore potrebbe essere stato coinvolto come componente di una citopatia mitocondriale multisistemica o potrebbe essere il principale o persino il solo organo coinvolto.

• Le cardiopatie mitocondriali possono manifestarsi come alterazioni strutturali, come le cardiomiopatie ipertrofica o dilatativa o come un disturbo della frequenza e/o del ritmo cardiaco, o come blocco cardiaco.

• Le manifestazioni cliniche comprendono l'insufficienza cardiaca, una ridotta tolleranza all'esercizio, o la morte. La disfunzione cardiaca può anche dare origine all'insufficienza di altri organi.

• La frequenza della cardiomiopatia nei bambini con una malattia mitocondriale è approssimativamente del 20-25%.^1,2

• Le citopatie mitocondriali ben conosciute con un distinto coinvolgimento cardiaco includono:livello 2
  • La sindrome di Kearns-Sayre (KSS), la quale può causare un blocco cardiaco di terzo grado;

  • La neuropatia ottica ereditaria di Leber (LHON), la quale è spesso accompagnata dalla sindrome di Wolff-Parkinson-White (WPW) (un aberrante difetto di conduzione cardiaca);

  • L'epilessia mioclonica con fibre rosse sfilacciate (MERRF), encefalomiopatia mitocondriale con acidosi lattica e episodi di simil-ictus (MELAS)³, o la
  • Sindrome di Barth, la quale tipicamente causa una cardiomiopatia con assenza di compattazione del ventricolo sinistro ^{4 .}

• In alcune situazioni, ci potrebbe essere più di una manifestazione della malattia cardiaca in una specifica sindrome: per esempio, il prolungamento dell'intervallo His-ventricolare (H-V) o la  cardiomiopatia dilatativa possono essere visti nella sindrome di Kearns-Sayre in aggiunta al “classico” blocco cardiaco. ⁵

• Le cardiopatie mitocondriali potrebbero essere accompagnate da alterazioni del numero dei mitocondri, della loro conformazione e funzione e possono essere primarie o secondarie.

• Le cardiomiopatie primarie sono dovute a mutazioni o nel DNA mitocondriale (mtDNA) o nel DNA nucleare (nDNA). Ad eccezione delle 13 subunità codificate dal mtDNA, tutti gli altri componenti dei complessi della catena respiratoria sono codificati dal nDNA.

• Una citopatia mitocondriale è secondaria quando l'insulto primario colpisce la funzione mitocondriale o indirettamente o attraverso il danneggiamento del genoma mitocondriale. Per esempio, i mitocondriale proliferano nei miociti come conseguenza di una delezione nel mtDNA inducente la generazione di radicali liberi attraverso la fosforilazione ossidativa alterata nel tessuto cardiaco ischemico(tessuto cardiaco che non riceve sangue a sufficienza). Un altro esempio è la sindrome da deplezione del mtDNA che può derivare da certune terapie farmacologiche, come la terapia con zidovudina (AZT) per l'HIV/AIDS.

• L'atassia di Friedreich è un disturbo genetico multisistemico (in questo caso dovuto ad una ripetizione trinucleotidica) che causa accumulazione di ferro nei miociti cardiaci. Il risultato è la cardiomiopatia ipertrofica .

• La sindrome di Barth forse richiede una speciale menzione. Sebbene questo sia un disturbo sistemico, il coinvolgimento cardiaco è una caratteristica chiave ed è qualcosa di specifico dovuto alla cardiomiopatia da mancata compattazione o spongiforme. La sindrome di Barth è un disturbo collegato al cromosoma X dovuto ad una mutazione nel gene G4.5 codificante la proteina tafazzina. La bassa statura e la neutropenia ciclica sono altre caratteristiche associate. Si possono avere anche aritmie.

• Difetti del DNA mitocondriale:
  • l difetti nel DNA mitocondriale causano meno del tre percento delle cardiomiopatie dilatative ed una percentuale persino più piccola delle ipertrofiche.
  • Le cardiomiopatie collegate al mtDNA solitamente derivano da mutazioni che colpiscono gli RNA di trasferimento (tRNA). ⁶
  • Alcune rare mutazioni coinvolgono l'RNA ribosomale (rRNA). ⁷
  • Rare cause di cardiomiopatia da mtDNA sono mutazioni missenso nel citocromo b. ⁸
  • Una relazione recente descrive una sindrome apparentemente cardiaco-specifica da deplezione del DNA mitocondriale, un problema solitamente associato con malattie muscolari o epatiche. ⁹

• Difetti nel DNA nucleare
  • Il DNA nucleare (nDNA) codifica molte proteine coinvolte nelle funzioni mitocondriali, inclusa la replicazione del mtDNA ed i fattori di trascrizione, le proteine delle membrane, e le subunità dei complessi della catena respiratoria di trasporto degli elettroni.
  • E' probabile che i difetti nel nDNA siano causa più comune di disturbi cardiaci rispetto ai difetti del mtDNA.
  • Numerosi difetti nel nDNA possono causare una cardiomiopatia ipertrofica a precoce insorgenza colpendo il complesso I (mutazioni codificanti le subunità per la NADH deidrogenasi ubichinone flavoproteina - NDUF -),¹⁰ il complesso IV (mutazioni dei geni SCO2 o COX15 coinvolti nell'assemblaggio del complesso IV),^11,12 o la proteina del traslocatore del nucleotide adenina (ANT1) la quale è stata dimostrata nei modelli di topo. ⁶ Sono implicate anche le subunità nucleari del complesso III. ¹³
  • Le mutazioni provocanti carenze negli enzimi nel percorso della beta-ossidazione nel metabolismo dei lipidi (per es. VLCAD, LCAD, MCAD e SCAD) e nel trasporto della carnitina spesso causano cardiomiopatie. In questo caso, in aggiunta alla ridotta produzione di energia, anche l'accumulazione degli acidi grassi è tossica per i miociti cardiaci.
  • I difetti nella proteina trifunzionale mitocondriale (MTP), un altro componente del percorso della beta-ossidazione, possono provocare una cardiomiopatia dilatativa.

• Le manifestazioni cliniche del coinvolgimento cardiaco nelle malattie mitocondriali possono essere o  cardiopatie “pure” o, più comunemente, parte di citopatie mitocondriali multi-sistemiche che possono includere , la bassa statura, la perdita di udito neurosensoria, il diabete mellito, le neuropatie periferiche, e molti altri sintomi e segni.

• Le manifestazioni cardiache sono simili a quelle causate da qualsiasi altra condizione medica o cardiaca primaria..

• Ci sono tre grandi gruppi clinici – asintomatiche, aritmie, e cardiomiopatie.
  1. Asintomatiche – la disfunzione cardiaca viene scoperta come parte di un esaminazione di screening su un paziente con una malattia mitocondriale, o viene trovata in un membro asintomatico della famiglia.
  2. Aritmie
     • a. Sintomi: palpitazioni - tachicardia, bradicardia, o ritmo cardiaco irregolare, sincope o pre-sincope, vertigini, pallore, fiato corto, dolore toracico o morte improvvisa. 
     • b. Segni: Polso con ritmo irregolare, pallore, e/o sudorazione.
  3. Insufficienza cardiaca congestiva
     • a. Sintomi:
       • i. Aritmia (come sopra)
       • ii. Fiato corto, dispnea da sforzo, ortopnea, facile affaticabilità.
       • iii. Incapacità a crescere, perdita di appetito
       • iv. Rigonfiamento dei piedi e delle caviglie
       • v. Tosse cronica
     • b. Segni: Polso con ritmo irregolare, perdita di peso o alternativamente eccessivo aumento di peso, elevata pressione venosa giugulare, edema, epatomegalia, scostamento dell'apice cardiaco, e/o mormorio.

• Esaminazione:
  1. Clinica
  2. Creatina chinasi frazionata (CK): un innalzamento della frazione MM può indicare una sottostante concomitante miopatia scheletrica fornendo un indizio aggiuntivo per una possibile citopatia mitocondriale (o altro disturbo neuromuscolare genetico primario).
  3. Indagini speciali: varieranno a seconda della natura del problema sottostante sospettato, ma comprenderanno –
     • a. Elettrocardiogramma (ECG) – dovrebbe essere fatto a tutti i pazienti
     • b. Ecocardiogramma (Eco) – dovrebbe essere fatto a tutti i pazienti
     • c. Raggi X al torace
     • d. Monitoraggio Holter
     • e. Esame da sforzo
     • f. Tomografia computerizzata (CT) al torace, imaging scansione o risonanza magnetica cardiaca (MRI)
     • g. Scansione nucleare cardiaca - ventricolografia con radionuclidi (RNV) o scansione ad acquisizione a griglia multipla (MUGA)
     • h. Cateterizzazione cardiaca
     • i. Studi elettrofisiologici (EPS) potrebbero essere necessari per ulteriori esaminazioni di alcuni casi di aritmie
  4. Biopsia cardiaca: in circostanze selezionate, la biopsia cardiaca potrebbe essere utile per la diagnosi di una cardiomiopatia mitocondriale. Il microscopio elettronico può identificare anormalità nel numero, conformazione o dimensione dei mitocondri.
  5. Lo screening dei membri della famiglia: i parenti di primo grado del caso indice dovrebbero essere vagliati con ECG ed ecocardiogramma per il potenziale coinvolgimento subclinico . Questo dovrebbe includere le femmine portatrici nel caso di ereditarietà collegata a X e i parenti in linea materna se si sospettano mutazioni nel mtDNA.

• Il trattamento della malattia cardiaca non è correlato alla sua possibile natura mitocondriale, ed è diretto verso la sottostante eziologia e sintomi.
  1. Aritmie: le opzioni di trattamento varieranno sulla base del tipo di aritmia ma possono includere-
     • a. Farmacologici: farmaci anti-aritmici
     • b. Defibrillazione o cardioversione
     • c. Ablazione con radiofrequenze

     • d. Pacemaker

     • e. Implanto di un dispositivo di defibrillazione cardiovertertore (ICD)
  2. Le opzioni per il trattamento della insufficienza cardiaca congestiva  variano ma possono includere –
     • a. Limitazione all'assunzione di sodio
     • b. Farmacologici: farmaci anti-aritmici, diuretici, beta-bloccanti, inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE), e/o bloccanti i recettori dell'angiotensina (ARB)
     • c. Trapianto cardiaco

Riferimenti:

1. Darin N, Oldfors A, Moslemi AR, et al. The incidence of mitochondrial encephalomyopathies in childhood: clinical features, morphological, biochemical and DNA abnormalities. Annals of Neurology 2001;49:377-383.

2. Holmgren D, Wahlander H, Eriksson BO, et al. Cardiomyopathy in children with mitochondrial disease. Clinical course and cardiological findings. European Heart Journal 2003;24:280-288.

3. Vydt TCG, de Coo RFM, Soliman OII et al. Cardiac involvement in adults with m.3243A>G MELAS gene mutation. American Journal of cardiology 2007;99:264-269.

4. Spencer CT, Bryant RM, Day J et al. Cardiac and Clinical Phenotype in Barth Syndrome. Pediatrics 2006;118:e337-e345.

5. Young TJ, Shah AK, Lee MH, Hayes DL. Kearns-Sayre Syndrome: A Case Report and Review of Cardiovascular Complications. PACE 2005;28:454-457.

6. Brega A, Narula J, Arbustini E. Functional, structural and genetic mitochondrial abnormalities in myocardial disease. Journal of Nuclear Cardiology 2001; 89-97.

7. Santorelli FM, Tanji K, Manta P, et al. Maternally inherited cardiomyopathy: an atypical presentation of the mtDNA 12S rRNA gene A1555G mutation. American Journal of Human Genetics 1999;64:295-300.

8. Marín-García J, Goldenthal MJ. Understanding the impact of Mitochondrial defects in cardiovascular disease: A review. Journal of Cardiac Failure 2002;8:347-361.

9. Santorelli FM, Gagliardi MG, Dionisi-Vici C, et al. Hypertrophic cardiomyopathy and mtDNA depletion. Successful treatment with heart transplantation. Neuromuscular Disorders 2002;12:56-59.

10. Bėnit P, Beugnot R, Chretien D, et al. Mutant NDUFV2 subunit of mitochondrial complex 1 causes early onset hypertrophic cardiomyopathy and encephalopathy. Human Mutation 2003;21:582-586.

11. Paoadopoulou LC, Sue CM, Davidson MM, et al. Fatal infantile cardioencephalomyopathy with COX deficiency and mutations in SCO2, a COX assembly gene. Nature Genetics 1999;23:333-337.10. Bėnit P, Beugnot R, Chretien D, et al. Mutant NDUFV2 subunit of mitocondriale

12. Antonicka H, Mattman A, Carlson CG, et al. Mutations in COX15 produce a defect in the mitochondrial heme biosynthetic pathway, causing early-onset fatal hypertrophic cardiomyopathy. American Journal Human Genetics 2003;72:101-114.

13. Mourmans J, Wendel U, Bentlage HACM, et al. Clinical heterogeneity in respiratory chain complex III deficiency in childhood. Journal of Neurological Sciences 1997;149:111-117.