Fondazione FONAMA fonama@fonama.org Tel. 335250742
 

Traduzioni a cura di Natale Marzari

Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza  e  la gravità di quella malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.    Natale Marzari

Citopatie mitocondriali: L'ABC

Restamparlied con il permesso of

Bruce H. Cohen, MD

Cleveland Clinic Foundation

Staff, Department of Neurology

giugno 2000

Obiettivi

  1. 1. Review sulle basic biochimiche of metabolismo ossidativo
  2. 2. Describe mitocondriali molecolare genetiche e biochimiche dei disturbi mitocondriali
  3. 3. Acquisire le informazioni necessarie per riconoscere il paziente a rischio per una citopatia mitocondriale
  4. 4. Assess which paziente necessita referral per ulteriore valutazione
  5. 5. Organizzare a care plan
  6. 6. Package comprende: Primer (Biologia, Genetica e Vista generale of Evaluation, Details of Evaluation Guidelines, Primer per Management)

Introduzione:

  1. • Heterogeneous gruppo dei disturbi
  2. • primario difetto è a deficit di energia output
  3. • I difetti genetici sono dovuti ad alterazione delle funzioni degli enzimi mitocondriali, dovute a mutazioni sia del DNA nucleare (nDNA) che del DNA mitocondriale (mtDNA)
  4. • diagnosi è sintomi e solitamente deve essere confermata con esami di laboratorio

Pediatric Case Reports:

  1. 1. 1982 DF era nata a termine e had no problemi fino a che she was 4 mesi when it was trovata she was anemica durante un valutazione per febbre. She had molteplici courses of antibiotici per UTIs e otiti media. She sviluppato a picture of overwhelming sepsis e her acido lattico was elevati at 12 mM. She successivamente went on avere a cronici anemia sideroblastica, insufficienza pancreatica, disfunzione cardiaca, perdita di udito, ptosi, miopatia e degenerazione retinica. Lei morì all'età dif 15 per insufficienza cardiaca. Her mtDNA mostrava la tipica delezione che si vede nella sindrome di Kearn Sayre.
  2. 2. 1984 CP era nato a termine pesando 1900 gm dopo un uncomplicated gravidanza, labor e delivery. He had lievi dismorfiche caratteristiche, associato con the fact he was SGA, con rocker bottom feet, piccoli upturned nose e epicanthal folds. He was notato essere ipotonico alla nascita e at 19 ore di vita had his primo attacco epilettico. His ad un primo esame mostrava a acidosi metabolica con a acido lattico of 6 mM, con a rapporto lattato/piruvato of 10:1. Gli attacchi epilettici continued e he was trasferito to our ospedale. Over the next numerosi giorni his acidosi peggiorava, e fluidi of D10+ ½ Normal bicarbonate were usati to attempt to corretta his acidosi. Gli acidi organici urinari mostrava enorme lattato escrezione. A tentative diagnosi of carenza di piruvato deidrogenasi was made, e the fluidi were cambiati to a D2.5 soluzione con amino acidi e intralipidi. Within ore, the acidosi reversed e il bambino was estubato 2 giorni later. He was trattata con alto dose B1 e acido lipoico (stimolatori of PDH), come well come con polycitra. He was date a regular infante formula con MCT oil e the acido lattico rimasta nella 4-6 mM range. Lui morì in his sleep at 8 mesi di vita. The E1-α subunit of PDH was assenza. Questo è un X-collegate malattia.

1 Bruce H. Cohen, MD Think Mitochondria 1 UMDF

  1. 3. 1984 A 7 giorno old boy was trasferito to our ospedale per jaundice. He era nato a termine senza problemi. He began regular infante feeds e ate will inizialmente. He became jaundice at 3 giorni di vita e was placed under bililights. He became increasingly lethargic e sviluppato diarrhea. He was placed in un incubatrice per ipotermia, despite bundling him in blankets. He continued to bottle feed, despite his increasing letargia. His bilirubina was come alto come 15 con about 50% conjugated. On arrival the trasporto team checked his urine per reducing substances (positive) e glucosio (negative). A tentative diagnosi of galactosemia was made e successivamente confermata. He was trattata con IV glucosio e prophylactic antibiotici per a few giorni e recovered. He was started on a soy-basato formula e did well fino a che 3 settimane di vita when he sviluppato e. coli. sepsis. Ancora oggi (1999) he è alive e a parte from learning problemi, doing well on a lactose libero diet.
  2. 4. 1984 Una 5 settimane old ragazza was vista nella emergency room per disidratazione. She era nato a termine pesando 3100 grammi e had been a poor feeder dato discharge. She had non guadagnati any weight by her due-settimane pediatric visit e al momento sulle ER visit had weighed 2800 grammi. She was thought essere 5-10% dehydrated. A sepsis work up was condotto nella ER e antibiotici started. Her iniziale bloods tests mostrava glucosio of 46, Na 148, CO2 15, Cl 113, K 4, BUN 1, WBC 2.0, Hb 8.8, Plts 49K. Prima a bed was disponibili a ammoniaca was drawn (2200 mg/dl) e acidi organici (huge proprionic acid peak).
  3. 5. 1987 SC era nato pesando 3250 gm a termine a seguito a normali gravidanza, labor e delivery. A rapid respiratori rate was notato on il primo giorno di vita e iniziale laboratori mostrava un anion gap of 22. A sepsis work-up was initiated e antibiotici begun. The iniziale acido lattico was 20 mM (normali < 2.0 mM). The bambino was ventilated e bicarbonate was begun. The bambino was trasferito to our ospedale dove the lattato aumentata to 60 mM over the next few giorni, con a lattato to pyuvate ratio of 40:1, e il bambino died on giorno 3 di vita. Fegato tessuto was analyzed e there was no COX (complesso IV) attività presente.
  4. 6. Circa 1990 A 3 settimane-old infante was admitted to a Cleveland ospedale con e. coli. sepsis e meningitis. He risposto to antibiotici e was discharged. Over the next numerosi anni he was admitted repeatedly per vomiting, disidratazione e presumed sepsis. During a legal review, a positive State infante screening test was trovata nella dottore’s files, positive per galactosemia.
  5. 7. 1998 A infante ragazza era nato at CCF a seguito a normali gravidanza, labor e delivery. She era molto ipotonico alla nascita e was trasferito to Metro per respiratori supporto. She underwent a biopsia muscolare procedure, which mostrava giant mitocondri anomali. Dopo discharge, she returned to CCF per ongoing neurologic care. The successivi biopsia muscolare determinata the etiology essere a complesso III ETC carenza.
  6. 8. 1999 A 12 settimane old was admitted to CCF con intrattabile attacchi epilettici. She had been sani alla nascita ma sviluppato attacchi epilettici in il primo month di vita. Her iniziale laboratorio work-up mostrava a peak of 3-OH isobutyric acid.

Adult Case Reports:

1. R.L. 71 anno old man con repeated ER visits e hospitalizations dovuta a alterata stato mentale. The valutazione determinata a cirrhotic fegato e it was assumed his alterazione in stato mentale was dovuta a alcohol ingestion, despite ethanol livelli of zero. He was trattata con IV fluidi e seemed essere in his normali state all'interno ore. During one ER visit, the neurologia consult was a resident che just rotated off pediatric neurologia e condotto a mini-metabolici valutazione nella ER (elevati NH3, muscoli CK e acido lattico e no chetoni). Dx: Long-catena acylCoA dehydrogenase carenza. Comments: La LCAD è il primo passo nella beta-ossidazione sequenziale deif grassi a lunga catena (dietary o stored). Con LCAD carenza, one cannot rely on grassi per energia. R.L. relied on his wife to cook his meals, e when she died, R.L was on his own per il primo time in his life. He began skipping meals, e se the fasts were abbastanza lungo, glicogeno stores were depleted e he was not able to generate energia from fat stores. Hypoglycemic hypoketonuria è una importante clue to detecting disturbi of fat metabolismo. Interviews con the famiglia indicated che R.L. mai consumed più than a glass of red wine al giorno. He ha risposto to a diet molto

2 Bruce H. Cohen, MD

UMDF 2 Think Mitochondria

 

low in grassi, con frequent meals (compresi bedtime snacks) alto in complesso carboidrati. Integratori include levo-carnitina e multivitamins.

2. S.K. un uomo di 57 anni came from India per valutazione of his difetto di conduzione cardiaca. His famiglia storia è significanti per his madre dying at a young age di una cardiomiopatia, e che his brothers hanno somiglianti problemi to his. He was the president di una successful business in India. Come a young man he was diagnosticate con calcifying pancreatitis, e had been on replacement digestive enzimi per anni. He ha had numerosi admissiones per non-chirurgico intestino ostruzione e ha had numerosi exploratory laporatomies, the etiology was mai determinata. Over the last 15 anni he lost 75 pounds, e sviluppato aching in his limbs. In Gennaio 1996 he was admitted per a ictus, e a cardiac valutazione determinata he was in A-fib. He was placed on Coumadin. He was readmitted per a ictus numerosi mesi later, e was di nuovo trovata essere in A-fib. His neurologo e cardiologi referred him to CCF cardiologia per placement di una pacemaker. In Ottobre 1996, dopo a 24 hour journey, he visited our cardiologia department, e was told che a pacemaker was non indicated. Mentre resting nella waiting room, provare to gather l'energia to walk back to the hotel, he collapsed. He spent the next due settimane in a stupor nella NICU, e di nuovo, another ictus was detected, associato con his A-fib. The paziente was trovata avere un elevati lattato, ammoniaca e CK (MM). La polarografia rivelarono diminuita ossidazione di substrati che donate reducing equivulants to complesso I e beta-ossidazione. Un valutazione determinata che he had a carenza in carnitina palmitoyl transferase II attività. Treatment was started e included a low fat diet con frequent meals rich in complesso carboidrati, associato con levo-carnitina, CoQ10 e altre vitamine. He ha had no ulteriore eventi dato his hospitalization in Ottobre 1996. Comments: In order per dei mitocondri to burn grassi, the libero acidi grassi must primo enter the mitocondriali inner membrane. CPT I catalizza the conversion sulle activated libero FA (acetil CoA) + carnitina to the acilcarnitina. A carnitina traslocasi scambios the acilcarnitina across the inner membrane per a carnitina libera molecule. CPT II catalizza the conversion sulle acilcarnitina to the acil-CoA e carnitina libera. The acil-CoA can poi enter the beta-ossidazione spiral. CPT II carenza solitamente risultati in intolleranza all'esercizio, muscolo crampi e affaticamento in young adulti, ma è anche conosciuto to cause un cardiomiopatia precoce.

3. P.L. è a 40 anno old donna con "CFS". She sia stato evaluated by dozens of CCF doctors e seems avere secondari gain issues. Dopo a chirurgico procedure she did non recover normalmente from anestesia, e rimasta apnic per 30 minuti, e was referred per valutazione. Un estese valutazione di laboratorio was non di aiuto. Una biopsia muscolare was condotto e dimostrarono lievi mitocondriali proliferazione e lievi anormalità in catena di trasporto degli elettroni attività. E' non clear se she does o non ha a genuine disturbo.

Catastrophic Presentations of Metaboliche Malattia nella Newborn

  1. • nonspecific Trovaing
  2. • letargia, irritability, hyperactivity
  3. • insufficienza to feed well
  4. • ipotermia o febbre
  5. • cianosi
  6. • attacchi epilettici
  7. • vomiting
  8. • RTA
  9. • jaundice (early e/o prolonged)
  10. • diarrhea o abdominal distension

Breve differentiial Diagnosi

3 Bruce H. Cohen, MD Think Mitochondria 3 UMDF

  1. • organic acidemias: MSUD, propionic, isovaleric, methylmalonic, altri
  2. • urea acid cycle difetti: carbamyl fosfato synthetase carenza, OTC, citrullinemia, argininosuccinic aciduria
  3. • carbohydrate disturbi: galactosemia, hereditary fructose intolleranza
  4. • aminoacidopathies: homocystinuria, tyrosinemia, non chetotica hyperglycinemia
  5. • endocrinopatie: "CAH, congenital diabete"

Exam

  1. • odor
  2. • neurologic: tone, level of alertness, DTRs
  3. • general: dismorfiche caratteristiche

Lab Evaluation

  1. • glucosio, glucosio, glucosio
  2. • elettroliti, calcolare il gap anionico
  3. • CBC (look per low counts)
  4. • BUN (low BUN indicano insufficienza of urea acid cycle, either primario o secondari)
  5. • Lattato, piruvato, e L/P ratio
  6. • ⇑ lattato con L/P 10-20 indicano a disturbo del piruvato metabolismo tipo il PDH carenza
  7. • ⇑ lattato con L/P of > 20 indicano a disturbo della fosforilazione ossidativa
  8. • Ammonia
  9. • CK
  10. • Biotinidase level (solitamente cause problemi dopo 6 mesi)
  11. • VLCFA (neonatal peroxisomal disturbi)
  12. • Amino Acids (sangue e urine)
  13. • Organic Acids (quantitative)
  14. • Acyl carnitines (sangue e urine)
  15. • Biopsia cutanea per EM e fibroblasti culture
  16. • Il muscolo biopsia

Treatment

Supportive e varia according to diagnosi

Presentation ciadelle malattie mitocondriali negli adulti

Molto più variegata che in bambini, più complicati to diagnosi a causa adulti hanno acquisiti altre malattie

  1. • Childhood malattie mitocondriali ad insorgenza
  2. • Il muscolo: new muscolo debolezza, crampi
  3. • Cervello: cefalee, ictus o episodi di simil-ictus, demenza, presentazione simile alla MS
  4. • Endocrine: diabete (~5% of DM in Grande Britain può essere dovuta a the mtDNA 3243 mutazione)
  5. • Cardiac: cardiomiopatia precoce, difetti di conduzione cardiaca (associazione of LHON con WPW, ecc).
  6. • Sistemico: simil-CFS malessere

Breve differentiial Diagnosi:

4 Bruce H. Cohen, MD UMDF 4 Think Mitochondria

primario malattia endocrina

vitamina carenza: B12

homocystinuria e associate disturbi

primario muscolo malattia: polimiosite, distrofina associate glicoproteiniche muscolare distrofie

"sindrome da affaticamento cronico"

autoimmune disturbi

glicogeno storage disturbi

depression e disturbi psicosomatici collegati

altre disturbi neurodegenerativi (MS, ALS, HD, combined sistemi degeneration)

History of Mitocondriali Malattie:

  1. • 1962 Luft descrisse il primo caso di una eutiroidea donna con estremo ipermetabolismo e gigantic mitocondri in muscolo
  2. • 1962 Milton Shy descrisse mitocondriali proliferazione in miopatici pazienti
  3. • 1962 W. King Engel applies histochemical tecniche to muscolo, uses colorazione tricromica di Gomori modificata
  4. • 1975 L.P. Rowland lumper/splitter dibattito regarding KSS/oftalmoplegia progressiva
  5. • 1975 Koenigsberger describe un caso of MELAS
  6. • 1981 MtDNA genome mapped
  7. • 1982 Rowland e Fukuhara presente independent papers regarding KSS e MERRF
  8. • 1984 MERRF, MELAS, KSS paper in Ann Neurol by Pavlakas, Phillips, DiMauro, DeVivo e Rowland
  9. • 1985 Carnitina palmitoltrasferasi (CPT) carenza descritti by DiMauro
  10. • 1991 Biochemical e molecolare analisi becomes commercially disponibili
  11. • 1995 Review articoli appear in maggiore medica journals

Quando To Suspect Mitocondriali Dysfunction:

C'è no one identificante caratteristica di malattia mitocondriale. I pazienti can combinazioni of problemi whose insorgenza può avvenire from prima birth to late adulto life. Le malattie mitocondriali deve essere considerata nella differentiial diagnosi when ci sono questo inspiegata caratteristiche, specialmente when questo occur in combinazione
.

  1. • Encefalopatia

Gli attacchi epilettici

Sviluppo Delay o La regressione (compresi early e late-insorgenza demenza)

Miocloni

Movement Disorders (distonia, discinesie, corea, ecc.)

Complicated Cefalea

Ictus

  1. • Neuropatia
  2. • Difetti di conduzione cardiaca o Cardiomiopatia
  3. • Hearing Deficits
  4. • Short Stature
  5. • Disorders of Extraoccular muscoli compresi ptosi, acquisiti strabismus e oftalmoplegia
  6. • Il diabete
  7. • Renal tubular malattia
  8. • Visual Loss (retinite)

5 Bruce H. Cohen, MD Think Mitochondria 5 UMDF

  1. • L'acidosi lattica, which può essere lievi

Ultrastructure e Function

  1. • mitocondri sono intracellular double-membrane organelli
  2. • role è to generate ATP (the universal currency o fuel)
  3. • Defects include:

1. mitocondriali trasporto

2. substrate utilization

3. ciclo dell'acido citrico

4. ossidativo-fosforilazione coupling

5. catena respiratoria difetti

  1. • From a molecolare "point of view" the difetti di questi genes include:

1. difetti in transcription, translation o post-transitional processing of mitocondriali proteine coded per by nuclear genes (Complesso II , PDH, o CPT-II carenza)

2. difetti in mtDNA genes (compresi protein, rRNA o tRNA)

3. difetti of codificata dal nucleo fattori che modulate mtDNA genes

4. Defects in non-protein parti dei mitocondri (CoQ10 carenza, prosthetic gruppi, Menkes)

Il DNA mitocondriale

  1. • Circular gene
  2. • 16,569 paia di basi (esattamente)....questo sono numbered 1 to 16,569
  3. • Heavy e Light strand, ogni con its own origin of replication
  4. • All coding sequences sono contiguous (no introns)
  5. • Ogni mitocondri contiene 2 to 10 copies sulle mtDNA
  6. • Ogni cell can centinaia dei mitocondri
  7. • mtDNA mutates 6 - 17 times faster than DNA nucleare
  8. • The solo non-coding region è a 1 kB region which contiene the origin of replication sulle H strand e the promoters per the L e H strand transcription
  9. • The mitocondriali genetica code differs from the universal code....pertanto the mitocondriali protein synthesis relies on nuclear codificata transcriptional e translations fattori con tRNA e rRNA derived from mitocondriali genes
  10. • mit genes: 13 protein-encoding genes

7 subunità per NADH deidrogenasi (complesso I) [25 total subunità]

3 subunità of citocromo ossidasi (COX) (complesso IV) [13 subunità]

2 subunità of ATP synthetase (complesso V) [12 subunità]

apocytochrome b (complesso III) [9-10 subunità]

  1. • syn genes: protein-synthesis genes

2 rRNA (12 e 16s)

22 tRNAs

Genetica of mtDNA

During fertilization lo sperma "donates" its DNA nucleare. lo sperma contributes little to no mitocondri e pertanto no mtDNA. perciò, our mitocondriali sono our madre.

  1. • 100s dei mitocondri per cell
  2. • 2 - 10 copies of mtDNA per mitocondri

6 Bruce H. Cohen, MD UMDF 6 Think Mitochondria

  1. • 1000s of mtDNAs contribute to the mitocondriali genotype of ogni cell. Remember che one (o due) copies of nDNA contribute to the genotype di una cell, e eccetto per those malattie con mosaicism, tutti tessuti in nDNA disturbi sono genotypically identiche.
  2. • Heteroplasmy: During mitosis the mitocondriali sono randomly distributed to cellule figlie. perciò se the original cell ha a mixture of differenti mtDNAs (un esempio è the situazione dove un singolo mitocondri ha one mutant mtDNA e 9 wild mtDNAs nella uovo fecondato), the distribution sulle mutant mtDNA will molto ampiamente from cell to cell e organ to organ. cioè: The newly formed mtDNA will be distributed randomly entro the newly formed mitocondri di questi cellule figlie. What ends up happening è che variabile ratios rispetto al normale to mutant mtDNA sono trovata in ogni cell. Poiché of eteroplasmia, il numero of mitocondriali genotypes è enorme. The degree of eteroplasmia possono essere quantitated Se una mtDNA mutazione possono essere detected.
  3. • Homoplasmy: The mtDNA è tutti one tipo all'interno a tessuto....questa è the normali state.
  4. • Threshold expression: All tessuti richiedono ATP to survive. Alcuni tessuti richiedono a greater flux of ATP produzione e utilizatioin, e pertanto richiedono the integrità sulle ox-phos enzima system. Cellular disfunzione will occur se non abbastanza ATP possono essere generated. The tessuti maggiormente colpiti sono those dove c'è little post-birth mitotic attività (which would cause a selezioni bias towards cellule con mitocondri sani), cioè: cervello, tipo I skeletal muscolo, cardiac muscolo, nerve, fegato, proximal tubule sulle kidney. Most tessuti do non richiedono the ox-phos engine to always be functioning at 100%. In fact, most tessuti probabilmente can get by on much meno than 100% attività. perciò, whether o non a tessuto è colpito depends on the metabolici necessita sulle tessuto e the capacità dei mitocondri per andare incontro che need. The phenotypic expression solo becomes evident con a proportion sulle corresponding mtDNA reaches a critical level.
  5. • Phenotype Variability: The segregated mtDNA leads to graded biochimici difetti. Non ogni colpito famiglia member ha lo stesso esatto fenotipo. The difetto genetico può non hanno reached a soglia nella madre, per esempio.
  6. • mtDNA e Invecchiamento: OXPHOX attività declines con l'invecchiamento in muscolo, fegato e cervello. In cuore muscolo, the citocromo c ossidasi attività decreases con l'invecchiamento, apparentemente dovuta a un accumulazione di mutazioni del mtDNA e base substitutions. The extent of danneggiare è tessuto specifica; per esempio nella cervello, the danneggiare seems most grave nei gangli basali, seguite by the cortex. The cervelletto does non accumulate mutazioni del mtDNA come a funzioni of age. OXPHOS difetti sono riportarono in PD, Huntingtons, AD, distonia. E' sconosciuto se OXPHOS attività diminution è la cause of "invecchiamento" (the makers of vitamine want us to think così anyway.)

To complicate matters:

  1. • -ambientali fattori play a role (EtOH e tobacco accelerate the optic nerve danneggiare in Lebers Hereditary Ottica Neuropatia)
  2. • -mutazioni puntiformi può essere patologiche o non-patologiche
  3. • -immunologica fattori may play a role...per esempio c'è un associazione fra MS e LHON in A11778 - positive females....optic nerve danneggiare in LHON può essere immunologically mediated e mtDNA may play a role in MS
  4. • -a specifica fenotipo possono avere molti differenti genotypes associate con it (LHON ha 17 differenti conosciuto mutazioni, alcuni forme of LHON sono più grave di altri e in one form, 28% recover vision

La biochimica sulle Respiratory Chain e fosforilazione ossidativa (OXPHOX)

7 Bruce H. Cohen, MD Think Mitochondria 7 UMDF

  1. • Complesso I: Transfers e- from NADH to coenzima Q.
  2. • Complesso II: Transfers e- from FADH o FMNH to coenzima Q. Succinato deidrogenasi (Krebs cycle) è part sulle complesso. Questo è the solo part sulle catena che è non coded in part by mtDNA, e succinate deidrogenasi carenza è the solo identificate nDNA disturbo causante un OXPHOS disturbo.
  3. • Complesso III (coenzima Q-citocromo c riduttasi): Transfers e- from ridotta CoQ to citocromo c. The apoprotein of citocromo b è a mtDNA coded polypeptide.
  4. • Complesso IV (citocromo c ossidasi o COX): reduces molecolare ossigeno to acqua, using the e- donated from citocromo c.
  5. • Complesso V (ATPase): Converts ADP e Pi to ATP.
  6. • Coenzima Q10 e citocromo c act come shuttles fra complesso I e III e II e III. Coenzima Q10 anche è a potent antiossidante.

Evaluation di una paziente con sospetta malattia mitocondriale:

  1. • History
  2. • Physical Exam
  3. • Lattato, Il piruvato (sangue e CSF)
  4. • Amino Acids (serum, urine e CSF)
  5. • Organic Acids (urine, CSF)
  6. • Carnitine e Acyl Carnitine
  7. • Audiogram
  8. • ECG
  9. • Occhi exam
  10. • Blood per mtDNA (se you know what you sono looking per….search e detect missiones blindly hanno meno di una chance in Trovaing la mutazione)
  11. • Blood per DNA nucleare (limitati disponibilità, solo a few difetti sono state identificate)
  12. • Il muscolo per mtDNA (same come above)
  13. • Il muscolo of analisi OXPHOX (spectrophotometry o polarografia)
  14. • Il muscolo of colorazione immunologica of mtCOX subunità e nCOX subunità
  15. • Fibroblast Culture per analisi OXPHOX

Pearls

  1. 1. Le citopatie mitocondriali sono non one malattia.
  2. 2. Keep in mind che ci sono malattie mitocondriali che sono dovute a ereditate mutazioni (mutazioni nelle linee germinali) e those dovuta a acquisiti mutazioni (somatic mutazioni). Inoltre è ragionevole to think che ci sono those che sono primario (something inherently wrong con mitocondriali funzioni) e those che sono secondari (dei mitocondri è injured come a bystander to another processo).
  3. 3. Non tutti pazienti con citopatie mitocondriali hanno sistemica acidosi lattica. Come a general rule, a parte from certi mtDNA difetti tipo il MELAS, MERRF, e KSS, livelli dell'acido lattico spesso diminuire to normali come il bambino gets older.
  4. 4. A singolo normali sangue o urine lab test does non esclude malattia mitocondriale. Questo è vero per acidi organici, acido lattico, carnitina analisi e amino acid analisi.
  5. 5. Cervello dysmorphology (agenesis sulle corpo calloso, migrational difetti) does non esclude malattia mitocondriale.

8 Bruce H. Cohen, MD UMDF 8 Think Mitochondria

  1. 6. Think di citopatia mitocondriale o altre malattia metabolica nella setting of atipiche materia bianca malattia (atipiche sclerosi multipla, work-up negative leukodystrophy)
  2. 7. Think di citopatia mitocondriale when ci sono a numero of sistemi d'organo involved.
  3. 8. The majority di malattie mitocondriali sono probabilmente non dovuta a mutazioni nel DNA mitocondriale geneome.
  4. 9. E' non impossibile to chart the future di una persone con a citopatia mitocondriale. Those con una alta degree of patologiche mtDNA eteroplasmia do worse, on average, than those con a lessor degree, ma questa è solo valid per populations di pazienti e non possono essere usati to predice what will occur in any one paziente. E' non impossibile to predice the response to vitamine, integratori o diet cambiamenti prima they sono tried. E' non impossibile predice il decorso of siblings o altre primo degree membri della famiglia basato on what happened con il primo famiglia member identificate. Remember the literature che è disponibili early nella descrizione di una particolare malattia (tipo il exists today con citopatie mitocondriali) reflects what happens con the sickest pazienti. Molti di quelli che sono non critically ill hanno escaped detection by doctors, e pertanto molti di quelli people che hanno been diagnosticate con una malattia mitocondriale nella last 5 anni, libero of identifiable mutazioni del mtDNA, possono avere una migliore overall prognosi than what the literature suggests.
  5. 10. Le malattie mitocondriali che impatto on the developing fetus possono causare permanent problemi con cervello sviluppo. During il processo of embryogenesis the cervello cellule 1) undergo rapid cell division, 2) begin migrating to their final destination nella cervello, 3) begin connettendo to ogni altre e 4) myelinate (the materia bianca surrounds parti sulle le cellule nervose). The primo tre processi sono finished prima a baby è born. The quattroth processo begins prima birth e continues fino a che the 40s. Sebbene the cervello continues per sviluppare in alcuni respects dopo birth, alcuni injuries che occur prima birth sono non repairable by normali sviluppo o by farmaci o trattamenti. Per esempio, any malattia metabolica che interferes con processi 1,2 o 3 può causare in inevitable ritardo mentale. These injuries hanno been etichettato mitocondriali embryopathies. Sebbene trattamento may aiuto altre aspetti della disfunzione mitocondriale, the part della malattia che risultati in danneggiare to the non-plastic cervello funzioni will non migliorano. Predicting potenziale miglioramento in bambini under cinque anni of age possono essere difficoltà in alcuni circostanze.
  6. 11. Questo è un evolving field. 20 di anni fa there were fewer identificate pazienti than ci sono people at questa conference. Expect to relearn questa anno’s truth next anno.

9 Bruce H. Cohen, MD Think Mitochondria 9 UMDF

Esami di laboratorio per Disorders of Energy Metabolism

Laboratory esaminazioni è the usual metodo medici go about esaminazione pazienti per disturbi di energia metabolismo (which include disturbi mitocondriali, disturbi della fosforilazione ossidativa e β-ossidazione). Most ospedali non hanno a metabolici laboratorio e pertanto can run solo the most basic tests. Comunque, most ospedali will send specimens to any laboratorio nel paese. Non tutti laboratorio tests sono required per tutti pazienti, e your physician may decide che alcuni di questi tests sono non necessaria. The lists sono authoritative, ma sono meant to serve come a general guide per valutazione. Non tutti disturbi metabolici primarily colpiscono energia metabolismo, ma i sintomi clinici caratteristiche possono sovrapporsi. L'esaminazione per questo metabolici sono elencati in a separate table. C'è no substitute per good sintomi clinici
judgement.

The iniziale valutazione di laboratorio è generalmente usati come a non-invasive screening per inborn errors di energia metabolismo. Se the risultati of questa valutazione sono suggestive di una specifica disturbo, a direct test per la malattia in question può essere able essere condotto. Se the risultati sulle ad un primo esame sono normali e c'è a strong suspicion di una disturbo di una malattia mitocondriale, a più intensive valutazione viene condotta.

The secondari tests sono più invasive (e may include a spinale tap) e a causa alcuni sulle tests may richiedono urine specimens raccolte nel tempo, a bladder catheter può essere required in young bambini. Molti di questi tests richiedono the specimens essere sent to a special laboratorio. Abnormalities trovata on the secondari tests will guide i medici come to the direction di ulteriori esaminazioni. Comunque, come con the iniziale esaminazioni, normali risultati do no eliminate the possibility di una malattia mitocondriale, ma make it meno probabile.

The tertiary tests sono invasive e/o expensive, e may carry con them alcuni rischi, tipo il scompenso metabolico durante un digiuno. Comunque, se i medici strongly sospetta a metabolici malessere, questo tests può essere diagnostici. La biopsia muscolare è a tertiary test, ma è elencati separately a causa è the most complicati e invasive of tutti tests, e in bambini richiede a anestesia generale. Sebbene a biopsia muscolare possono essere condotto at any medica center, molto few centri hanno the capacità to do tutti the esaminazioni necessaria to make a diagnosi. perciò, i medici deve essere molto conscientious in pianificazione prima la biopsia sia fatta.

A lists of tests e centri performing questo tests possono essere trovata at the a seguito web address:

http://biochemgen.ucsd.edu/wbgtests/wbgtests.htm

Primi esami di laboratorio

Test

Tissue*

Comment

Glucose

B

Electrolytes

B

Blood Counts

B

Lattato

B

Deve essere usata una tecnica appropriata, il laccio emostatico deve essere rilasciato prima di raccogliere il sangue

Ammonia

B

Vagliatura metabolica

B,U

The metabolici screen varia fra ospedali, ma may include screening esaminazioni per a varietà dei disturbi come well come urine e sangue amino acid profile, e screening acidi organici esaminazioni

Chetoni

B,U

Most valuable se raccolte al momento of un malessere

* B = sangue, U = Urine

Secondi esami di laboratorio

Test

Tissue*

Comment

Lattato

B,CSF

see above

Il piruvato

B

Una appropriata determinazione del piruvato richiede il campione sia istantaneamente deproteinizzato.

L/P Ratio

B

Il rapporto del lattato sul piruvato possono essere molto di aiuto nella determinazione which tipo of disturbo può essere presente

Amino Acids

B,U, CSF

La raccolta delle urine può essere casuale o temporizzata; e può essere raccolte dopo un pasto o dopo un periodo di digiuno, dipendendo dalla situazione dei sintomi clinici. "L'aminoaciduria generalizzata" può indicare la presenza di una citopatia mitocondriale, come well come altre patologie mediche.

Organic Acids

U, CSF

I campioni deve essere conservati raffreddati o congelato. differenti tecniche, alcuni più sensibili sono usati by certi laboratori. La raccolta delle urine può essere casuale o temporizzata, e può essere raccolte dopo un periodo di digiuno, dipendendo dalla situazione dei sintomi clinici.

Carnitine Analisi

B,U

La maggior parte dei laboratori determine la carnitina libera e carnitina totale. Il frazionamento entro specifica acilcarnitine può essere di aiuto in alcuni situazioni. La raccolta delle urine può essere casuale o temporizzata, e può essere raccolte dopo un periodo di digiuno, dipendendo dalla situazione dei sintomi clinici.

Chetoni

B,U

Il frazionamento of chetoni entro β-idrossibutirrato e acetoacetato può essere di aiuto. Questo esame è di maggior valore se raccolte durante un malessere acuto o dopo un digiuno.

Acidi grassi liberi

B

Mutazioni puntiformi del DNA mitocondriale

B

Se un paziente corrisponde ad uno specifico, ben descritto fenotipo mitocondriale, esaminazioni per specifica, conosciuto mutazioni puntiformi può essere di aiuto a questo stadio.

Southern Blot del DNA mitocondriale

B

Se un paziente corrisponde ad uno specifico, ben descritto fenotipo mitocondriale, esaminazione Southern blot può essere di aiuto a questo stadio.

10 Bruce H. Cohen, MD UMDF 10 Think Mitochondria

* B = sangue, U = Urine, CSF = Liquido cerebro spinale

Terzii esami di laboratorio

Test

Comment

Ripetizione dell'esame

La ripetizione alcuni sulle above elencati tests, talvolta under differenti patologie (tipo il durante un malessere), può essere di aiuto.

Provocative L'esaminazione

Under monitored patologie, solitamente in ospedale, la ripetizione alcuni degli esami di cui sopra dopo un digiuno o dopo un pasto specifico o una infusione intravenosa, può essere di aiuto.

Biopsia cutanea

A cute (anche conosciuta come a fibroblasti) culture possono essere stabilita con la cute ottenuta da una biopsia. Questo possono essere sent per l'esaminazione catena di trasporto degli elettroni attività, β-ossidazione disturbi, come well come per a varietà di altre malattie specifiche.

Mutazioni puntiformi del DNA mitocondriale

Se un paziente corrisponde ad uno specifico, ben descritto fenotipo mitocondriale, esaminazioni per specifica, conosciuto mutazioni puntiformi può essere di aiuto a questo stadio.

Southern Blot del DNA mitocondriale

Se un paziente corrisponde ad uno specifico, ben descritto fenotipo mitocondriale, esaminazione Southern blot può essere di aiuto a questo stadio.

Coenzima Q10

Blood Test

Il muscolo Biopsy

Il tessuto muscolare possono essere usati per tests che possono essere diagnostici, persino when the above tests sono normali. Poiché questa è the most invasive test, the rischi e costi della procedura deve essere weighed against alle probabilità la biopsia possa produrre risultati positivi e i benefici guadagnati by a diagnosi (decisioni sul trattamento , pianificazione famigliare). Prima a biopsia muscolare sia fatta a plan necessita essere arranged per how il muscolo è distributed. Il laboratorio di riferimento deve essere contattato prima la biopsia sia fatta così che preparation of il muscolo sia fatta correttamente. Il muscolo possono essere sent per:

  1. • Routine microscopio ottico compresi colorazione tricromica di Gomori modificata (esaminando per fibre rosse sfilacciate)
  2. • Specifici immunoistochimici (citocromo ossidasi e COX subunità), succinate deidrogenasi, ecc.
  3. • Il microscopio elettronico (utile per vedere the struttura dei mitocondri, esaminazione per accumulazione of eccessiva mitocondri nella regione subsarcolemmale e esaminazione per mitocondriali proliferazione.
  4. • Attività della catena di trasporto degli elettroni (analisi fotometriche), preferable condotte su muscolo fresco ma possono essere fatte su muscolo congelato.
  5. • Attività della fosforilazione ossidativa (consumo di ossigeno), which può determinare l'attività of tutti cinque complessi, stato III e state iv respiration, respiratori controllo ratio e estimate efficienza of coupling of elettrone trasporto e fosforilazione ossidativa. Questo possono essere run on muscolo fresco solo.
  6. • Attività degli enzimi per β-ossidazione disturbi compresi the enzimi sulle β-ossidazione spiral e trasporto della carnitina.
  7. • Determinazione of carnitina e acilcarnitina livelli, Co-Enzyme Q10 livelli.

Altri esami metabolici che possono essere indicati in Certain Situations

Test

Tissue

Malattia(s)

Comment

Acido urico, Creatinine

B,U

Lesch-Nyhan

These pazienti spesso hanno acidosi lattica

Rame, Ceruloplasm

B,U

Menkes Kinky Hair Malattia, Malattia di Wilsons, altre movement disturbi e demenze

Acidi grassi a catena molto lunga

B

Adrenoleucodistrofia e altre disturbi of peroxisomal metabolismo

Enzimi lisosomali

B.U

varietà of storage malattie e leucodistrofie

11 Bruce H. Cohen, MD Think Mitochondria 11 UMDF

L'esaminazione che possono essere necessari in I pazienti con Citopatie mitocondriali

Cervello MRI, MRS

Occhi: Esame retinico, elettroretinogramma

Cuore: ECG e ecocardiogramma

Thyroid Function Eesami (sangue)

Udito: Audiogram o BAEP

Table 1: Problemi Associated con Citopatie mitocondriali

Sistema d'organo

Possibile Problemi

Cervello

sviluppo delays, ritardo mentale, demenza, attacchi epilettici, neuro-psychiatric disturbi, paralisi cerebrale atipica, migraines, ictus

Nervi

debolezza (la quale può essere intermittente), dolore neuropatico, assenza riflessi, gastrointestinale problem (ge riflusso, costipazione, pseudo-ostruzione), svenimenti, assenza o eccessiva sudorazione resulting in regolazione della temperatura problemi

Muscoli

debolezza, hypotonia, crampi, dolore muscolare

Reni

tubulare renale prossimale wasting resulting una perdita di proteine, magnesio, fosforo, calcio e altre elettroliti

Cuore

difetti di conduzione cardiaca (blocchi cardiaci), cardiomiopatia

Fegato

ipoglicemia (low sangue sugar), insufficienza epatica

Occhi

visual loss e blindness

Udito

perdita di udito e sordità

Pancreas

diabete e insufficienza pancreatica esocrina (inability to make digestive enzimi)

Sistemico

insufficienza ad aumentare di peso, short statue, affaticamento, problemi respiratori compresi fame d'aria intermittente

Invasive Evaluation:

Procedure

Advantages

Disvantaggi

Il muscolo Biopsy

-Accurate se positive

-Answers disponibili rapidamente

-Due metodi of analisi usati, consumo di ossigeno e spectrographic

-Can assess entrambe OXPHOS e β-Ossidazione (depends on the lab)

-Extra muscolo possono essere usati per ulteriore specifica esaminazioni tipo il PDH e PC

-Il muscolo will be processed per elettrone microscopio e special stains, le quali sono di aiuto in diagnosi

-Requires un operation e anestesia in most centri

-Expensive

-Risk of anestesia e surgery

-Uno to due inch scar

Biopsia cutanea

-Results accurate se positive

-No anestesia

-Procedure in dermatologist’s office

-Less expensive

-Eesami per disturbi of PHD e PC (altre disturbi che cause acidosi lattica)

-Scar è meno than ¼ inch

-Results can take 1-3 mesi

-Se the fibroblasti culture fails o becomes infected, the tests non possono essere done, which delays the answer per a few più mesi

12 Bruce H. Cohen, MD UMDF 12 Think Mitochondria

Treatment:

• Ancora oggi, non c'è cure per questi disturbi.

• scopi per trattamento

• alleviare i sintomi

• rallentare the progression of la malattia

• Effectiveness del trattamento

• varia da paziente a paziente, dipendendo on the esatto disturbo e dalla gravità of il disturbo

• come a general rule pazienti con lievi disturbi tend to respond to trattamento migliore than those con grave disturbi.

• in alcuni circostanze, the trattamento possono essere tollerato specificamente to il paziente, e che trattamento è efficace, mentre in altre circumstance, the trattamento è "empirico", significando che the trattamento makes sense, ma che the beneficio del trattamento è non ovvi o provata essere efficace

• I benefici of Treatment/Effectiveness of Therapies Vary

• trattamento può essere beneficio e notato immediatamente in alcuni disturbi

• beneficio del trattamento may take a few mesi to notice

• beneficio del trattamento può non essere mai noticed, ma the trattamento può essere efficace in delaying o stopping the progression of la malattia

• alcuni pazienti può non beneficio from terapia

• Key Points to Treatment

• dietary

• vitamine ed integratori

• avoidance of stressful fattori

• These recommendations deve essere tollerato by il paziente’s physician per andare incontro che paziente’s need. Molti di questi terapie sono totally ineffective in alcuni disturbi mitocondriali e would be a waste of time, denaro e sforzo. In alcuni casi, the trattamento poterono essere pericoloso.

Dietetico terapia

Molti pazienti, compresi young bambini o mentalmente danneggiate persone hanno already "self-adjusted" their diet a causa they know what foods their corpo seem to tollerare. The punti sotto sono non meant essere suggested terapie per tutti pazienti con OXPHOS disturbi, e alcuni sulle punti sono pericoloso per pazienti con altre disturbi (4b poterono essere lethal in carenza di piruvato deidrogenasi per esempio). Do non make any di questi dietary cambiamenti senza consulting a physician. A dietitian experienced in disturbi metabolici può essere di aiuto.

1. Avoiding digiuno è perhaps the most importante part del trattamento. Questo significa evitare prolonged periodi senza un pasto (persino un notturno "fast" from 8 pm to 8 am può essere pericoloso in alcuni pazienti). Questo significa anche che alcuni pazienti should non intentionally try to loose weight. In alcuni pazienti un unintende fast resulting from un malessere che causa vomiting o loss of appetite (like the flu) deve essere hospitalized per assicurare continuous nutrition (glucosio via flebo per esempio).

2. Piccoli pasti frequenti può essere migliore than a tipica 3-meal-a-giorno routine per alcuni pazienti.

3. A snack prima bedtime può essere di aiuto in alcuni pazienti. Questo snack non deve essere mainly "sugar", like a candy bar, jello o sweetened cereal. E' solitamente best se the snack consiste di una complesso carbohydrate. Cornstarch è the best complesso carbohydrate, ma questo non è molto tasty. C'è a cornstarch bar chiamata ZBar which è non bad. Theoretically, the best snack would be a homemade low-sugar rice pudding thickened con a lot of cornstarch. Se you come

13 Bruce H. Cohen, MD Think Mitochondria 13 UMDF

up con a tasty recipe, let la UMDF know. Pasta, bread e butter, unsweetened cereal (oatmeal) o a sandwich sono accettabili.

4a. In pazienti con complesso I carenza, the addition of extra fat (grassi include added oil, butter, e margarine, come well come altre "fatty foods") to the diet should teoricamente risultato in più produzione di energia. Questo è a causa il metabolismo di proteine e carbohydrate produce elettroni che must flow attraverso complesso I, which è obviously non working appropriatamente in complesso I carenza, ma grassi produce elettroni che in addition to flowing attraverso complesso I, anche produce elettroni che can flow attraverso complesso II (bypassing complesso I). Perciò, se complessi II, III, IV e V sono working appropriatamente, grassi deve essere slightly più efficace in producendo energia. A piccoli sintomi clinici
study yielded mixed risultati, con alcuni pazienti improving ed altri non.

4b. In alcuni pazienti con OXPHOS disturbi, reducing fat può essere di aiuto. Questo comprende reducing added oil, butter, e margarine, e cutting down on cheese e fatty meats. Questo recommendation è non meant to avoid grassi alinsieme. A difetto nella OXPHOS can create un "energia backup", come the catena respiratoria cannot handle the flow of elettroni coming entro it. Questo backup può causare nella formation of eccesso libero grassi acidi (grassi waiting essere burned), which can veleno the enzima (adenosine nucleotide traslocasi) che scambios the low-energia ADP located all'esterno dei mitocondri per the alto-energia ATP formed at complesso V. Se you take the approccio of limitanti grassi, extra sforzo necessita essere made di aumentare the total carbohydrate (nella form of complesso carboidrati) nella diet.

4c.. In alcuni pazienti (see #4a e #4b above), adding fat nella form of medium catena triglycerides (MCT), può essere di aiuto. Medium catena triglycerides of 8 to 10 carbons long sono easier to metabolize (turn entro energia) than the longer catena triglycerides (those con 12-18 carbons) a causa they do non richiedono carnitina essere trasportate entro dei mitocondri. MCT Oil è mainly made of 8 e 10 carbon triglycerides e questa tipo of oil does non occur in nature, ma è made from coconut oil. MCT Oil è made by the baby formula company Mead-Johnson. It comes in quart bottles, disponibili by prescription e runs about $70 a quart. It possono essere added like oil over pasta e rice. You can cook con it, ma questa è a light oil e burns easily. The special rules sono explained in a recipe book che you can request from the pharmacist. Depending on the situazione, a paziente may beneficio from a few teaspoons to a few tablespoons al giorno. Ci sono oils sold in health food stores chiamata "MCT Oil" o "medium catena triglyceride oil". Molti di questi contain unprocessed coconut oil, which è a 12 carbon triglyceride che richiede carnitina per entry entro dei mitocondri. Questo would be a waste of denaro. Unless c'è a certified analisi on the label, stay away from questo prodotti e stick con the Mead-Johnson brand.

5. Iron generate radicali liberi under certi patologie, which è specialmente bad in malattie mitocondriali a causa the radicali liberi injure DNA mitocondriale e "poke holes" in dei mitocondri, facendo a bad problem worse. perciò, ferro è teoricamente harmful in eccesso. C'è no need to give supplemental ferro in vitamine, nor è there a ragione to eat foods rich in ferro, tipo il extra red meat, per the scopo of eating foods rich in ferro. Questo does non mean che the persone should non eat red meat, specialmente se they enjoy it. C'è no ragione to take vitamine con added ferro. In aggiunta, vitamina C enhances the assorbimento of ferro from the intestini, e vitamina C non deve essere date around un pasto rich in ferro. Questo è importante ricordare a causa alcuni esperti feel che vitamina C è a good antiossidante, e anche può essere di aiuto in alcuni disturbi of OXPHOS.

Vitamine e cofattori

Vitamine e cofattori sono compounds che sono required in order per the chemical reazioni, which make energia, to run efficiently. By definition, a cofattori può essere fatta by the corpo, mentre a vitamina cannot, e pertanto deve essere eaten. Per la maggior parte delle persone, a regular diet contiene tutti the vitamine one could probabilmente need e their bodies può fare come much di qualche specifica cofattori che it necessita. Per those con disturbi mitocondriali, added vitamine e cofattori can

14 Bruce H. Cohen, MD UMDF 14 Think Mitochondria

be utile. The use of supplemental vitamine e cofattori è controversial in che non ci sono provata benefici to alcuni di questi terapie. Per disturbi of OXPHOS, coenzima Q10 è considerata come a generalmente accettata efficace terapia, sebbene it può non ultimately be efficace per un individual paziente. Altri trattamenti sono provata terapia è specifica disturbi, ma in altre disturbi non possono essere considerata come "provata e efficace" ma still può essere di aiuto. Alcuni trattamenti should solo be undertaken under the specifica guidance of your physician. Per specifica informazioni about the controversy, come it relates to your o your bambino’s situazione, ask your physician. Most di questi vitamine possono essere purchased from molti sources, compresi the drugstore.

The sources elencati sotto hanno been trovata essere fairly priced (spesso significantly meno than the drugstore) e sell molto alto quality prodotti. These supplemental compounds can serve due funzioni:

-POSSIBLY ENHANCE ENZIMA FUNCTION AND RESULT IN IMPROVED EFFICIENCY OF ENERGIA GENERATION

-SERVE AS ANTIOXIDANTS, WHICH MAY SLOW THE PROGRESSION OF THE MALATTIA

Table 2: Vitamine e Integratori That possono essere di aiuto

Table 2a: Suggested to most della mia pazienti

Integratore

Gamma delle dosi

Patient Dose

CoQ10

5 – 15 mg/kg/giorno

levo-carnitina (Carnitor)

Variabile, starting dose of 30 mg/kg/giorno, tipica max 100 mg/kg/giorno

Riboflavina (B2)

50-100+ mg al giorno

Table 2b: Second Tier Integratori

Integratore

Gamma delle dosi

Patient Dose

Acetyl-L-Carnitina

250 – 1000 mg per giorno

Tiamina (B1)

50-100 mg al giorno

Riboflavina (B2)

50-100+ mg al giorno

Nicotinamide (B3)

50-100 mg al giorno

Vitamina E

200-400 IU; 1 - 3 volte al giorno

Vitamina C

100-500 mg; 1 - 3 volte al giorno

Acido lipoico (α-lipoate)

60-200 mg; 3 volte al giorno

Selenio

25-50 microgrammi al giorno

β-carotene

10,000 IU; ogni altre giorno to daily

Biotina

2.5 – 10 mg al giorno

Acido folico

1 – 10 mg al giorno

Table 3: Farmaci, Minerals, Vitamine, Substrates che possono essere di aiuto (solo essere usati under a medici direction)

Integratore

Gamma delle dosi

Your Dose

Calcio

Variabile

Magnesio

Variabile

Fosforo

Variabile

Vitamina K3

5 - 30 mg per giorno (1-800-266-9583)

Succinato

6 gm per giorno

Creatine

5 gm bid dopo carico iniziale (adulti)

Uridina

To be determinata

Citrati

variabile

Prednisone

variabile

15 Bruce H. Cohen, MD Think Mitochondria 15 UMDF

Avoidance of Physiologic "Stress"

Physiologic stress sono external fattori che può causare in peggiorando the metabolici situazione, which può causare in temporary, o in talvolta, permanent peggiorando sulle condition. E' impossibile to avoid tutti fisiologico stressful patologie, così one should non attempt to do così. Comunque, recognizing what può essere stressful per a pazienti allows one to adjust the lifestyle. Molti pazienti e their parents hanno already identificate questo stresses, despite non knowing why the stresses were importante, e avoid them.

• Cold Stress è estremamente importante. Thermal regolazione (temperature controllo) è non always normali in persone con malattie mitocondriali e esposizione al freddo can risultato in grave heat loss e trigger un energia crisis. Quando going out entro the freddo, tutti esposto corpo parti deve essere covered, e esposizione to estremo freddo be avoided per anything più than a short period. Over bundling possono essere a problem too (vedere sotto).

• Heat Stress possono essere a problem in alcuni people. Questo è specialmente vero di quelli con un inability to sweat normalmente. Heat exhaustion e heat ictus può avvenire on hot giorni. Un esempio di una tipica scenario per questa situazione would be a bambino would seems to "wilt" in situazioni like hot classrooms, mentre le altre students funzioni normalmente. Light clothing è importante. I pazienti should avoid direct sunlight on hot giorni e stay indoors se è too warm all'esterno. Un air conditioned environment può essere necessarie.

• Starvation….see above about digiuno

• Lack of sleep può essere probabilmente be harmful.

• Individual distinctive stresses

Avoidance of Toxins

• Alcohol sia stato conosciuto to hasten the progression of alcuni patologie.

• Cigarette smoke, probabilmente dovuta a the carbon monoxide è conosciuta to hasten the progression of alcuni patologie. Remember che carbon monoxide kills by inhibiting complesso IV sulle OXPHOS catena. Se c'è already a disfunzione of OXPHOS, why make it worse. Cigarette smoke will make it worse.

• MSG (monosodium glutamato) ha per anni been conosciuto to cause cefalee headaches in otherwise sani persone, e may trigger questo eventi in suscettibili people con malattie mitocondriali. MSG è frequentemente added to Chinese (e altre Asian) foods, e è anche trovata in alto livelli in dried e canned soups. Read the label e avoid MSG.

16 Bruce H. Cohen, MD UMDF 16 Think Mitochondria

Mitocondriali Evaluation Worksheet

Name:

# DOB

Test

Laboratory

Date

Results

CK

Lattato

Il piruvato

L/P Ratio

Ammonia

Free T4, TSH

Electrolytes

Glucose

Chetoni; urine

Chetoni; sangue

Amino Acids; sangue

state:

Amino Acids; urine

state:

Organic Acids

state:

Carnitine; urine

state:

Carnitine; sangue

state:

Acylglycines

ECG

Cardiac Echo

Occhi Exam

ERG

MRI

Audiogram

BAEP

Molecular Genetica

Blood

Southern Blot

Point Le mutazioni

Skin EM

Fibroblast Culture

Fibroblast Studies

Il muscolo Histology

Il muscolo EM

Mito Yield

Il muscolo OXPHOS

17 Bruce H. Cohen, MD Think Mitochondria 17 UMDF

Bibliografia

Mainstream Journals:

1. Sokol RJ. Expanding spettro dei disturbi mitocondriali. J Peds 1996;128:597-9.

2. Johns DR. Il DNA mitocondriale e malattia. NEJM 1995;333:638-44.

3. Munnich A ed altri Clinical presentazione dei disturbi mitocondriali in fanciullezza. J Inher Metab Dis 1996;19:521-527.

Lay Press:

4. Wallace DC. Scientifico American. Agosto 1997.

Expanding Spectrum entro Invecchiamento e Common Degenerative Malattie (Alzeheimers, Parkinsons, ecc.)

5. Beal MF, ed altri Do difetti in mitocondriali energia metabolismo underlie the patologia of neurodegenerative malattie? Treds Neurosci 1993;16:125-131.

6. Wallace DC. Mitocondriali genetiche: a paradigm per invecchiamento e degenerative malattie? Science 1992;256:628-632.

What è next?!

7. Priller J ed altri Frataxin gene of Friedreich’s Ataxia è targeted to mitocondri. Ann Neurol 1997;42:265-269.

Best Vista generale of Subject:

8. Shoffner JM, Wallace DC. fosforilazione ossidativa malattie e DNA mitocondriale mutazioni: diagnosi e trattamento. Annu Rev Nutr 1994;14:535-568.

18 Bruce H. Cohen, MD UMDF 18 Think Mitochondria

Alla pagina originale

Contatore visite