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Think
Mitocondri

UNITED MITOCHONDRIAL DISEASE FOUNDATION

	Afew anni ago, I had l'opportunità to speak to un gruppo of genitori e dottori circa l'obiettivo del UMDF. Afterwards, uno dei dottori approached me e wanted sapere what medica sfondo I had qualifying me to discuss the approcci necessarie per raggiungere a cure. He realmente got my attention quando he said, “You volunteers sono tutti alike.” I detto him I consider myself a donkey non a volontari. A donkey harnessed to a grande wagon. I detto him non to spend ogni time thinking circa the donkey, ma tell the donkey quale è necessaria to trovano a cure per malattie mitocondriali. I detto him I couldn’t sviluppare the complesso formulas per trattamenti e cures e I certamente couldn’t progettazione the dispositivi che dovrebbe esame per la diagnosi ma I could get the esame tubes, the computers, e the nuts e bolts che sarebbe l'essenziale per ricerche. I detto him to load the wagon e don’t worry circa the donkey. When the wagon gets heavy we will trovano altri che will aiuto push e insieme we potrebbero parte del “quest” toward the cure. UMDF è stata pulling che wagon per passato 7 anni e it sure ha gotten bigger e loaded con più requests than we ever expected, ma it hasn’t gotten ogni heavier. Ogni volta we look attorno, we vedi più e più persone pushing. That’s volunteerism! Questo first edition compendium of articoli sulla malattia mitocondriale è stata created come una risultato di molti requests from medici, e famiglie. Speriamo questo compendium di informazioni sarà an aid in incrementare awareness di malattia mitocondriale. UMDF invites you to join us in expanding the field of medicina mitocondriale. Dopo tutte, c'è plenty of room behind, e in, our wagon. Yours toward a cure! Charles A. Mohan, Jr. Chairman, UMDF UMDF Mission To promote ricerche per cures e trattamenti of Mitocondriale Disorders e per fornire supporto to persone affette e famiglie.		Board of Trustees Charles A. Mohan, Jr. - Chairman Mark Fleming - Vice Chairman Stan Davis - Secretary John DiCecco - Treasurer Bruce H. Cohen, M.D. Charles L. Hoppel, M.D. Jennifer Lyman Jane Clarke McManus Nick Rillo Rand Wortman Scientifico Advisory Board Michael J. Bennett, Ph.D., FRCPath, DABCC Gerard T. Berry, M.D. Richard G. Boles, M.D. Salvatore DiMauro, M.D. Carol Greene, M.D. Richard H. Haas, M.B., B.Chir. Richard Kelly, M.D., Ph.D. Douglas S. Kerr, M.D., Ph.D. Nicolas Krawiecki, M.D. Arnold Munnich, M.D., Ph.D. Robert K. Naviaux, Ph.D., M.D. William Nyhan, M.D., Ph.D. Brian Robinson, Ph.D. Eric Schon, Ph.D. John Shoffner, M.D. Eric A. Shoubridge, Ph.D. Keshav Singh, Ph.D. David Thorburn, Ph.D. D.M. Turnbull, M.D., Ph.D. Rajiv R. Varma, M.D. Georgirene Vladutiu, Ph.D. Douglas C. Wallace, Ph.D. Nazionale Office Georgette Demes, Ph.D. Director of Development e Programs Support Staff Betsy Ahearn Jean Bassett Antoinette R. Beasley Robert Bolewitz Doug Beckett Julie Hughes Melinda O’Toole Kara Strittmatter Sandy Turi © The United Malattie mitocondriali Foundation. Tutti i diritti riservati. UMDF’s intent è per mantenere you informed - we ask che you sempre discuss ogni diagnosi, trattamenti, o farmaci con your personal medico. UMDF assumes no liability per ogni informazioni in questo pubblicazioni.

Pensa ai mitocondri

Tabella dei contenuti

Presentation e Gestione of
Mitocondriale malattia
Mitocondriale Citopatie: A Primer 2000,
Bruce Cohen, M.D., Cleveland Clinic Foundation,
Department of Neurology. Provides a rassegna of
basilari biochimica of ossidativa Metabolism,
descrive mitocondriale genetica molecolare e
biochimica of mito malattie, info on riconoscimento
pazienti a rischio, valutazione pazienti per ulteriori
valutazione, e organizing a care plan. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1

Trattamento of Mitocondriale Citopatie,
Deborah Gold M.D., e Bruce H. Cohen, M.D.,
Seminars in Neurology, Volume 21, Number 3, 2001
Summarizes current opzioni di trattamento per pazienti
con malattie mitocondriali. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

Adulti Presentations of Mitocondriale Malattie,
Robert K. Naviaux, M.D., Spring 2000, UMDF
Il bollettino. Reviews alcune del hallmarks delle malattie mitocondriali in adulti, e spiega alcune
del esami che sono necessari per diagnosi. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36

Gestione Strategy per Acute Illness in i pazienti
con Mitocondriale Cytopathy,
Russell Saneto, D.O., e Bruce Cohen, M.D.,
Winter 2000, UMDF Il bollettino. Based on sperimentano
e understanding of alcune del pratici e teorici
implicazioni of how il corpo’s biochimica colpiscono the
bioenergetic health of a paziente mitocondriale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39

Anesthesia e Mitocondriale Citopatie,
Bruce Cohen, M.D., John Shoffner, M.D., e Glenn
DeBoer, M.D., Spring 1998, UMDF Il bollettino .
Outlines alcune aspetti basilari of anestesia e addresses
il problema del special rischi of anestesia in pazienti
con citopatie mitocondriali. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43

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Mitocondri

Tabella dei contenuti

Selected Topics in Mitocondriale Medicine
sindrome di Leigh: Clinical Caratteristiche e
Biochemical e DNA Le anormalità,
David R. Thorburn, Ph.D., Summer 1998, UMDF
Il bollettino. A layman versione of Dr. Thorburn’s 1996
articolo from the Annals of Neurology, volume 39,
pages 343-351. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47

Ictus e Transient Events in Mitocondriale Citopatie,
Bruce Cohen, M.D., Fall 1998, UMDF Il bollettino. Provides
a breve historical rassegna e basics of mitocondriale genetica.
It anche addresses MELAS, ictus outside setting della MELAS
e prevenzione, diagnosi e trattamento. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52

Prenatal La diagnosi of Mitocondriale malattia,
Brian Robinson, Ph.D., Spring 1999, UMDF
Il bollettino. Provides insight on prenatal diagnosi
con dettagliata informazioni divided into discussione of
DNA nucleare difetti e mtDNA codificato difetti. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57

Vomito coclico,
Richard Boles, Spring 2001, UMDF Il bollettino.
Vomito coclico è discusse in questo articolo come uno
tipo of gastrointestinale sintomo incontrati in pazienti
con una malattia mitocondriale. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61

Lab Site Resource (www.geneclinics.org)
UMDF Membership Form

Tabella of Contents
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Mitocondriale Citopatie: A Primer
Mitocondriale Citopatie 2000
Reprinted con permission of
Bruce H. Cohen, MD
Cleveland Clinic Foundation, Staff, Department of Neurology
UMDF Conference, Cleveland, OH, 2000

Objectives
1. Rassegna del basilari biochimica of ossidativa
metabolismo
2. Describe mitocondriale genetica molecolare e
biochimica delle malattie mitocondriali
3. Acquire informazioni necessaria da riconoscere il paziente a rischio per a citopatia mitocondriale
4. Valutare con paziente needs referral per ulteriori
valutazione
5. Organize a care plan
6. Package comprendono: Primer (Biology, genetica
e Vista generale of Evaluation, Details of
Evaluation Linee guida, Primer per Gestione)
Introduction:
• Heterogeneous gruppo di malattie
• La principale difetto è a deficit dell'energia output
• I difetti genetici sono dovuta al alterazione of
funzione mitocondriale enzimatica, dovuta al either
DNA nucleare (nDNA) o DNA mitocondriale
(mtDNA) mutazioni
• diagnosi è clinica e solitamente devono essere confermata
con laboratorio esaminazioni

Pediatrico Case Reports:
1. 1982 DF was born a termine e had no problemi
fino a che she was 4 mesi old quando it was trovati
she was anemic durante an valutazione per febbre. Ha avuto multiple courses of antibiotici per UTIs e
otitis media. She sviluppato a picture of overwhelming
sepsi e her acido lattico was elevati a
12 mM. She successivamente went on to Hanno a
cronica anemia sideroblastica, insufficienza pancreatica,
disfunzione cardiaca, perdita di udito, ptosi, miopatia
e degenerazione retinica
. She died a the età of 15
from cardiaca insufficienza. Her mtDNA mostrato a tipico
deletion visto in Kearn Sayre sindrome.
2. 1984 CP was born a termine avere soppesato 1900 gm
dopo an uncomplicated gravidanza, labor e delivery.
Ha avuto lievi dismorfica caratteristiche, insieme con
the fact he was SGA, con rocker bottom feet,

piccole upturned nose e epicanthal folds. He was
notati di essere hypotonic a birth e a 19 ore della vita had his first dall'attacco epilettico. His iniziale valutazione
mostrato a acidosi metabolica con a acido lattico of 6
mM, con a lattato a piruvato rapporto of 10:1.
Attacchi epilettici continuati e he was trasferiti to our
ospedale. Over the next numerosi giorni his acidosi
peggiorate, e liquidi of D10+ 1⁄2 Normal bicarbonato
were usati to attempt a correggere his acidosi. A
urine organiche acido mostrato enorme lattato
escrezione. A tentative diagnosi di carenza di piruvato deidrogenasi was made, e i liquidi
were cambiata to a D2.5 soluzione con aminoacidi
e intralipids. Within ore, the acidosi reversed
e the bambino was extubated 2 giorni later. He was
trattati con alto dose B1 e lipoic acido (stimulators
of PDH), come pure con polycitra. He was
dati a regolare infante formula con MCT oil e
the acido lattico remained in the 4-6 mM gamma. He
died in his sonno a 8 mesi della vita. The E1-α
subunità of PDH was assenti. Questo è an collegata a X
malattia.

3. 1984 A 7 al giorno old ragazzo was trasferiti to our
ospedale per jaundice. He was born a termine senza
problemi. He inizia regolare infante feeds e ate
ben inizialmente. He became jaundiced a 3 giorni della vita e was collocate sotto bililights. He became
increasingly lethargic e sviluppato diarrea. He
was collocate in an incubator per ipotermia, a dispetto
bundling him in blankets. He continuati to bottle
feed, a dispetto his incrementare lethargy. His bilirubin
was come alto come 15 con circa 50% conjugated. On
arrival the trasporto team checked his urine per
reducing sostanze (positive) e glucosio (negative).
A tentative diagnosi of galactosemia was
made e successivamente confermata. He was trattati
con IV glucosio e profilattico antibiotici per a
few giorni e recovered. He was iniziato on a
soy-basato formula e did ben fino a che 3 settimane della vita quando he sviluppato e. coli. sepsi. At questo time
(1999) he è alive e aside from learning

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problemi, doing ben on a lactose libera dieta.
4. 1984 A 5 week old girl è stato in the emergency
room per disidratazione. She was born a termine
avere soppesato 3100 grammi e had been a scarsa feeder
since discharge. Ha avuto non gained ogni peso by
her due-week pediatrici visit e a the time del
ER visit had weighed 2800 grammi. She was pensarono
di essere 5-10% dehydrated. A sepsi lavoro up was
condotte in the ER e antibiotici iniziato. Her
iniziale bloods esami mostrato glucosio of 46, Na 148,
CO2 15, Cl 113, K 4, BUN 1, WBC 2.0, Hb 8.8,
Plts 49K. Prima a bed was disponibili a ammoniaca
was drawn (2200 mg/dl) e acidi organici (enorme
proprionic acido picco).
5. 1987 SC was born avere soppesato 3250 gm a termine
a seguito a normale gravidanza, labor e delivery.
A rapid respiratoria rate was notati sulla first al giorno
della vita e iniziale labs mostrato an gap anionico of 22.
A sepsi lavoro-up was iniziato e antibiotici
begun. The iniziale acido lattico was 20 mM (normale
< 2.0 mM). Il bambino was ventilated e bicarbonato
was begun. Il bambino was trasferiti to our
ospedale quando the lattato aumentato to 60 mM over
the next few giorni, con a lattato a piruvato rapporto
of 40:1, e the bambino died on al giorno 3 della vita. Fegato
tessuto was analizzati e there was no COX (complesso
IV) attività presenti.
6. Circa 1990 A 3 week-old infante was admitted
to a Cleveland ospedale con e. coli. sepsi e
meningitis. He risponde to antibiotici e was
discharged. Over the next numerosi anni he was
admitted repeatedly per vomito, disidratazione e
presunta sepsi. Durante a legal rassegna, a positive
State infante screening esame was trovati nel dottore’s
files, positive per galactosemia.
7. 1998 An infante girl was born a CCF a seguito
a normale gravidanza, labor e delivery. She
was molto hypotonic a birth e was trasferiti to
Metro per respiratoria supporto. She underwent a
biopsia muscolare procedure, il quale ha mostrato giant
anormale mitocondri. Dopo discharge, she
returned to CCF per con l'andare del tempo neurologici care. The
susseguente biopsia muscolare determinata the eziologia
di essere a complesso III ETC carenza.
8. 1999 A 12 week old was admitted to CCF
con attacchi epilettici intrattabili. Ha avuto been sano a
birth ma sviluppato attacchi epilettici in la prima mese della vita. Her iniziale laboratorio lavoro-up mostrato a picco
of 3-OH isobutyric acido.

Adulti Case Reports:
1. R.L. 71 anni man con ripetuta ER visite
e ospedalizzazioni dovuta al alterata stato mentale.
The valutazione determinata a cirrhotic fegato e it
was assumed his alterazione in stato mentale was dovuta al alcool ingestione, a dispetto ethanol livelli of zero.
He was trattati con liquidi endovena e seemed di essere in
his normale state entro ore. Durante uno ER visit,
the neurologia consult was a resident che just rotated
off pediatrici neurologia e condotte a minimetabolic
valutazione in the ER (elevati NH3,
muscoli CK e acido lattico e no chetoni). Dx:
Long-catena acylCoA deidrogenasi carenza.
Comments: LCAD è la prima step in the sequenziale
beta-ossidazione of long catena grassi (dietetici o stored).
Con LCAD carenza, uno cannot rely on grassi per
energia. R.L. relied on his wife to cook his pasti,
e quando she died, R.L was on his own per la prima
time in his vita. He inizia skipping pasti, e se
the fasts were long abbastanza, glicogeno immagazzinati were
depleto e he was non in grado per generare energia
from grassi immagazzinati. Hypoglycemic hypoketonuria è an
importante indizio to rilevazione malattie dei grassi metabolismo.
Interviews con the famiglie indicata che R.L.
mai consumato più than a glass of rossi wine a
al giorno. Lui ha risponde to a dieta molto basso in grassi,
con frequente pasti (comprendenti bedtime snacks)
alto in complesso carboidrati. Integratori
comprendono levo-carnitina e multivitamins.
2. S.K. 57 anni man came from India per
valutazione del suo cardiaca difetto di conduzione His
famiglie storia è significante per his madre dying a
a giovane età of a cardiomiopatia, e che his
fratelli Hanno similare problemi to his. He was the
president of a successo business in India. Come a
giovane man he was diagnosticata con calcifying
pancreatite, e had been on rimpiazzamento gli enzimi digestivi per anni. Lui ha had numerosi
admissions per non-chirurgico intestino ostruzione e
ha had numerosi exploratory laporatomies, the eziologia
was mai determinata. Over the last 15 anni
he lost 75 pounds, e sviluppato aching in his
arti. In Gennaio 1996 he was admitted per a
ictus, e a cardiaca valutazione determinata he was
in A-fib. He was collocate on Coumadin. He was
readmitted per a ictus numerosi mesi later, e
was di nuovo trovati di essere in A-fib. His neurologist e
cardiologo riferite him to CCF cardiologia per
placement of a pacemaker. In Ottobre 1996, dopo a

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24 hour journey, he visited our cardiologia department,
e was detto che a pacemaker was non
indicata. Mentre resting in the waiting room, cercando
to gather the energia to walk back nel hotel,
he collapsed. He spent the next due settimane in a
stupor in the NICU, e di nuovo, un'altra ictus was
rilevata, insieme con his A-fib. Il paziente was
trovati to Hanno an elevati lattato, ammoniaca e CK
(MM). Polarography revealed diminuita ossidazione
of substrati che donate reducing equivalants to
complesso I e beta ossidazione. An valutazione
determinata che ha avuto a carenza in carnitina
palmitoyl transferase II attività. Trattamento was
iniziato e inclusi a basso grassi dieta con frequente
pasti ricca in complesso carboidrati, insieme con
levo-carnitina, CoQ10 e altro vitamine. Lui ha
had no ulteriori eventi since his ospedalizzazione in
Ottobre 1996. Comments: In order per i mitocondri
to burn grassi, the libera grassi acido deve first
entrare the mitocondriale membrane interne. CPT I
catalyzes the conversion del activated libera FA
(acil CoA) + carnitina nel acilcarnitina. A
carnitina traslocasi scambios the acilcarnitina
across the membrane interne per a libera carnitina
molecule. CPT II catalyzes the conversion del
acilcarnitina nel acil-CoA e libera carnitina.
The acil-CoA can poi entrare the beta-ossidazione
spiral. CPT II carenza solitamente provoca in intolleranza all'esercizio, muscoli cramping e affaticabilità in
giovane adulti, ma è anche conosciuta to cause an precoce
cardiomiopatia.
3. P.L. è a 40 anni woman con “CFS”. She
è stata esaminati by dozens of CCF dottori e
sembri to Hanno secondari gain problemi. Dopo a
chirurgico procedure she did non recover normalmente
da anestesia, e remained apneic per 30
minuti, e was riferite per valutazione. An
ampia laboratorio valutazione was non aiuto. A
biopsia muscolare was condotte e dimostrato
lievi proliferazione mitocondriale e lievi anormalità
in catena di trasporto degli elettroni attività. Non è chiaro se she does o non deve Hanno a genuine
disturbo.
Catastrophic Presentations of Metaboliche malattia
in the Newborn
• non specifica rilevamenti
• lethargy, irritabilità, hyperactivity
• insufficienza to feed ben

• ipotermia o febbre
• cyanosis
• attacchi epilettici
• vomito
• RTA
• jaundice (precoce e/o prolungato)
• diarrea o addominale distension
Brief Differential La diagnosi
• acidemie organiche: MSUD, propionico, isovaleric,
metilmalonica, altri
• urea ciclo dell'acido difetti: carbamyl fosfato sintetasi
carenza, OTC, citrullinemia, argininosuccinic
aciduria
• carboidrati malattie: galactosemia, ereditaria
fruttosio intolleranza
• aminoacidopathies: homocystinuria, tirosinemia,
nonketotic hyperglycinemia
• endocrinopatie: “CAH, congenital diabete”
Exam
• odor
• neurologici: tono, livello of alertness, DTRs
• generale: dismorfica caratteristiche
Lab Evaluation
• glucosio, glucosio, glucosio
• elettroliti, calculate gap anionico
• CBC (look per basso counts)
• BUN (basso BUN indica insufficienza of urea ciclo dell'acido, either primaria o secondari)
• Lattato, piruvato, e L/P rapporto
• ⇑ lattato con L/P 10-20 indica a disturbo del metabolismo del piruvato tali come PDH carenza
• ⇑ lattato con L/P of > 20 indica a disturbo della fosforilazione ossidativa
• Ammonia
• CK
• Biotinidase livello (solitamente causa problemi dopo 6
mesi)
• VLCFA (neonatale parossistici malattie)
• Amino Acids (sangue e urine)
• Organic Acids (quantitative)
• Acyl carnitina (sangue e urine)
• Skin biopsia per EM e fibroblasti culture
• Biopsia muscolare
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Think Mitocondri 3 UMDF

rattamento
(Supportive e varia according to diagnosi)
Presentation of Mitocondriale malattia in Adults
Come varied come nella bambini, più complicata to diagnosi
perché adulti Hanno acquisite altro malattie
• Childhood insorgenza malattie mitocondriali
• Muscle: nuovi debolezza muscolare, cramping
• Cervello: emicranie, ictus o simil-ictus eventi,
demenza, MS-like presentazione
• Endocrine: diabete (~5% of DM in Great Britain
può essere dovuta al the mtDNA 3243 mutazione)
• Cardiac: precoce cardiomiopatia, cardiaca
difetti di conduzione (associazione of LHON con
WPW, ecc).
• Sistemico: CFS-like affezioni
Brief Differential La diagnosi:
primaria endocrine malattia
vitamine carenza: B12
homocystinuria e associati malattie
primaria muscoli malattia: polymyositis,
dystrophin associati glycoprotein distrofie muscolari
“cronica affaticabilità sindrome”
autoimmune malattie
glicogeno storage malattie
depressione e relativo psychosomatic malattie
altro neurodegenerative malattie (MS, ALS, HD,
combinate sistemi degenerazione
)
History of Mitocondriale Malattie:
• 1962 Luft descrive first caso of a euthyroid
woman con estrema hypermetabolism e
gigantic mitocondri in muscoli
• 1962 Milton Shy descrive proliferazione mitocondriale in miopatica pazienti
• 1962 W. King Engel applies istochimiche tecniche
to muscoli, usano modificata Gomori
tricromica stain
• 1975 L.P. Rowland lumper/splitter debate riguardante
KSS/progressive oftalmoplegia
• 1975 Koenigsberger describe a caso della MELAS
T
• 1981 MtDNA genome mapped
• 1982 Rowland e Fukuhara presenti
independente papers riguardante KSS e MERRF
• 1984 MERRF, MELAS, KSS paper in Ann
Neurol by Pavlakas, Phillips, DiMauro, DeVivo
e Rowland

• 1985 Carnitine palmitoyltransferase (CPT) carenza
descritte by DiMauro
• 1991 Biochemical e molecolare analisi
diventa commercialmente disponibili
• 1995 Rassegna articoli appare in maggiore medica
journals
When To Suspect Mitocondriale Disfunzione:
Non ci sono uno identifying caratteristica di malattia mitocondriale. i pazienti può avere combinazioni of
problemi whose insorgenza può avvenire from prima birth
to late adulto vita. Mitocondriale malattie devono essere
considerate in the diagnosi differenziale quando ci sono these inspiegata caratteristiche, specialmente quando
these avvengono in combinazione.
• Encefalopatia
Attacchi epilettici
Developmental Delay o Regression
(comprendenti precoce e late-insorgenza demenza)
Miocloni
Disturbi del movimento (distonia, dyskinesias,
corea, ecc.)
complicato Migraine
Ictus
• Neuropatia
• Cardiac Conduction I difetti o Cardiomiopatia
• Hearing Deficits
• Short Stature
• Disorders of Extraoccular muscoli comprendenti
ptosi, acquisite strabismo e oftalmoplegia
• Diabete
• Renale tubulare malattia
• Visual Loss (retinitis)
• Acidosi lattica, le quali possono essere lievi
Ultrastructure e Function
• mitocondri sono intracellulare doppia-membrane
organelles
• ruolo è per generare ATP (the universal currency o
fuel)
• I difetti comprendono:
1. trasporto mitocondriale
2. substrate utilizzazione
3. ciclo dell'acido citrico
4. ossidativa-fosforilazione coupling
5. difetti della catena respiratoria
• From a molecolare “point of view” the difetti di queste geni comprendono:
1. difetti in trascrizione, translation o

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post-transitional processing di proteine mitocondriali codificate per dai geni nucleari
(Complesso II , PDH, o CPT-II carenza)
2. difetti in mtDNA geni (comprendenti
proteine, rRNA o tRNA)
3. difetti of codificate dal nucleo fattori che
modulate mtDNA geni
4. I difetti in non-proteine parti del
mitocondri (carenza di CoQ10, prosthetic
gruppi, Menkes)
DNA mitocondriale
• Circular gene
• 16,569 base appaia (exactly)....queste sono
numbered 1 to 16,569
• Heavy e Light strand, ogni con la propria
origin of replicazione
• All coding sequences sono contiguous (no introns)
• Ciascuno mitocondri contains 2 to 10 copies del
mtDNA
• Ciascuno cellula può avere centinaia dei mitocondri
• mtDNA mutates 6 - 17 times faster than DNA nucleare
• The solamente non-regione codificante è a 1 kB regione
con contains the origin of replicazione del H
strand e the promoters per the L e H strand
trascrizione
• The mitocondriale genetica code differisce from the
universal code....di conseguenza the la sintesi delle proteine mitocondriali relies on nucleare codificato transcriptional
e translations fattori con tRNA e
rRNA derivata from mitocondriale geni
• mit geni: 13 codificanti proteine geni
7 subunità per NADH deidrogenasi (complesso I)
[25 totale subunità]
3 subunità of citocromo ossidasi (COX)
(complesso IV) [13 subunità]
2 subunità di ATP sintetasi (complesso V) [12
subunità]
apocytochrome b (complesso III) [9-10 subunità]
• syn geni: proteine-sintesi geni
2 rRNA (12 e 16s)
22 tRNAs
genetica del mtDNA
Durante fertilization the sperm “donates” its
DNA nucleare. The sperm contributes piccolo to no
mitocondri e di conseguenza no mtDNA. Pertanto,
our mitocondri sono our mothers.

• 100s dei mitocondri per cellula
• 2 - 10 copies del mtDNA per mitocondri
• 1000s of mtDNAs contribuiscono nel mitocondriale
genotipo di ogni cellula. Remember che uno (o
due) copies of nDNA contribuiscono nel genotipo
of a cellula, e eccetto per those malattie con
mosaicismo, tutti tessuti in nDNA malattie sono
genotypically identici.
• Heteroplasmy: Durante mitosis i mitocondri
sono randomly distributed to figlia cellule.
Pertanto se the originale cellula ha a mixture of differenti
mtDNAs (un esempio è the situazione quando
una singola mitocondri ha uno mtDNA mutante e
9 wild mtDNAs in the fertilized ovum), the distribuzione
del mtDNA mutante will vary ampiamente
from cellula to cellula e organo to organo. cioè: The
newly formed mtDNA sarà distributed randomly
into the newly formed mitocondri di queste
figlia cellule. What ends up happening è che
variabile rapporti of normale to mtDNA mutante sono
trovati in ogni cellula. Siccome of eteroplasmia, il numero of mitocondriale genotypes è enorme.
The grado of eteroplasmia può essere quantitated se
a mtDNA mutazione può essere rilevata.
• Homoplasmy: The mtDNA è tutti uno tipo entro
a tessuto....questo è the normale state.
• Threshold espressione: All tessuti richiedono ATP to
survive. Alcuni tessuti richiedono a la più grande flusso di produzione di ATP e utilizatioin, e di conseguenza
richiedono the integrità del ox-phos enzimi sistema.
Cellular disfunzione will avvengono se non
abbastanza ATP può essere generato. The tessuti più
affetto sono those quando c'è piccolo post-birth
mitotic attività (con dovrebbe cause a selezione
pregiudizio verso cellule con sano mitocondri), cioè:
cervello, tipo I muscoli scheletrici, cardiaca muscoli,
nerve, fegato, tubuli prossimali del reni. La maggior parte
tessuti do non richiedono the ox-phos engine to
sempre be funzionamento a 100%. Infatti, la maggior parte delle tessuti
probabilmente can get by on molto meno than 100%
attività. Pertanto, whether o non a tessuto è
affetto depends sulla metaboliche needs del
tessuto e la capacità del mitocondri a raggiungere
che necessitano. The phenotypic espressione solamente
diventa evidente quando a proporzione del corresponding
mtDNA reaches a critiche livello.
• Phenotype Variability: The segregated mtDNA
porta to graded biochimica difetti. Non ogni
affetto famiglie membro ha lo stesso esatto phe

UMDF
6 Think Mitocondri

notype. The difetto genetico may non Hanno raggiunto
a soglia in the madre, per esempio.
• mtDNA e Invecchiamento: OXPHOX attività declines
con età in muscoli, fegato e cervello. In cuore muscoli,
the citocromo c ossidasi attività decremento
con età, apparentemente dovuta al an accumulazione del mutazioni del mtDNA e base substitutions. The
estesa of danno è tessuto specifico; per esempio nel cervello, the danno sembri più grave in the
gangli basali, seguite by the corteccia. The cervelletto
non deve accumulate mutazioni del mtDNA come una funzione di età. OXPHOS difetti sono riportati
in PD, Huntingtons, AD, distonia. E' sconosciuto
se OXPHOS attività diminution è the cause of
“invecchiamento” (the makers di vitamine want us to think
così anyway.)
To complicate matters:
• -ambientale fattori giocano a ruolo (EtOH e
tobacco accelerate il nervo ottico danno in
Lebers Neuropatia ottica ereditaria)
• -mutazione puntiforme può essere pathologic o non-pathologic
• -immunologica fattori possono giocare a ruolo...per esempio
c'è an associazione fra MS e
LHON in A11778 - positive females....nervo ottico
danno in LHON può essere immunologically
mediated e mtDNA possono giocare a ruolo in MS
• -a specifico fenotipo may Hanno molti differenti
genotypes associati con it (LHON ha 17
differenti conosciuta mutazioni, alcune forme of LHON
sono più grave rispetto ad altri e in uno forma, 28%
recover vision
biochimica del Respiratory Chain e
Oxidative Phosphorylation (OXPHOX)
• Complesso I: Transfers e- from NADH to
coenzima Q.
• Complesso II: Transfers e- from FADH o FMNH
to coenzima Q. Succinato deidrogenasi (Krebs
ciclo) è parte del complesso. Questo è the solamente parte
della catena che non è codificate in parte by mtDNA,
e succinato deidrogenasi carenza è the
solamente identificata nDNA disturbo causando an
disturbo OXPHOS.
• Complesso III (coenzima Q-citocromo c riduttasi):
Transfers e- from ridotti CoQ to
citocromo c. The apoprotein of citocromo b è
a mtDNA codificate polypeptide.

• Complesso IV (citocromo c ossidasi o COX):
riduce molecolare ossigeno to acqua, usando the edonated
from citocromo c.
• Complesso V (ATPasi): Converts ADP e Pi to
ATP.
• Coenzima Q₁₀ e citocromo c agire come shuttles
fra complesso I e III e II e III.
Coenzima Q₁₀ anche è a potent antiossidanti.
Evaluation di un paziente con sospetta
malattia mitocondriale:
• History
• Physical Exam
• Lattato, Piruvato (sangue e CSF)
• Amino Acids (siero, urine e CSF)
• Organic Acids (urine, CSF)
• Carnitine e Acyl Carnitine
• Audiogramma
• ECG
• Eye esame
• Sangue per mtDNA (se you know what you sono
osservando per....search e rivelare missions blindly
Hanno meno of a chance in rilevamenti la mutazione)
• Sangue per DNA nucleare (limitato disponibilità, solamente
a few difetti sono state identificata)
• Muscle per mtDNA (stessa come sopra)
• Muscle of OXPHOX analisi (spettrofotometria
o polarografia)
• Muscle of immunologica colorazione of mtCOX subunità
e nCOX subunità
• Fibroblast Culture per OXPHOS analisi
Pearls
1. Mitocondriale citopatie non sono uno malattia.
2. Keep in mind che ci sono malattie mitocondriali
che sono dovuta al ereditata mutazioni
(germline mutazioni) e those dovuta al acquisite
mutazioni (somatic mutazioni). Inoltre è
ragionevole to think che ci sono those che sono
primaria (something inherently wrong con funzione mitocondriale) e those che sono secondari
(i mitocondri è injured come una bystander to
un'altra processo).
3. Non tutti i pazienti con citopatie mitocondriali
Hanno sistemiche acidosi lattica. Come a generale rule,
aside from alcuni mtDNA difetti tali come
MELAS, MERRF, e KSS, acido lattico livelli
spesso diminuire to normale come the bambino gets older.
4. A singola normale sangue o urine lab esame non deve

Think Mitocondri 7 UMDF

escludere malattia mitocondriale. Questo è vera per
acidi organici, acido lattico, carnitina analisi e
le analisi degli amino acidi.
5. Cervello dysmorphology (agenesi del corpus
callosum, migrational difetti) non deve escludere
malattia mitocondriale.
6. Think of citopatia mitocondriale o altro malattia metabolica in the setting of atipiche materia bianca
malattia (atipiche multiple sclerosi, lavoro-up
negative leucodistrofia)
7. Think of citopatia mitocondriale quando ci sono
a numero of sistemi d'organo coinvolti.
8. La maggioranza delle malattie mitocondriali sono probabilmente
non dovuta al mutazioni in the DNA genoma mitocondriale.
9. It non è possibili to chart the futuro of a persona
con a citopatia mitocondriale. Those con a
alto grado of pathologic mtDNA eteroplasmia
do worse, on average, than those con a lessor
grado, ma questo è solamente valide per popolazioni dei pazienti e non può essere usati predire what will
avvengono in ogni uno paziente. It non è possibili predire the risposte to vitamine, integratori o
dieta cambiamenti prima they sono sperimentato. It non è possibili
predict il decorso of fratelli e sorelle o altro first
grado famiglie membri basato on what happened
con la prima famiglie membro identificata.
Remember la letteratura che è disponibili precoce in
the descrizione di una particolare malattia (tali come
exists today con citopatie mitocondriali)
riflette what happens con the sickest pazienti.
Molti of those che non sono critically ill Hanno
escaped rilevazione by dottori, e di conseguenza
molti of quelle persone che sono state diagnosticata
da una malattia mitocondriale in the last 5 anni,
libera of identificabile mutazioni del mtDNA, may Hanno
a migliore overall prognosi than what la letteratura
suggerisce.
10. Mitocondriale malattie che impatto sulla
sviluppare fetus può causare permanente
problemi
con cervello sviluppo. Durante il processo of
embryogenesis il cervello cellule 1) sottoporsi rapid
cellula division, 2) begin migrating to loro final
destination nel cervello, 3) begin connecting to
ogni altro e 4) myelinate (the materia bianca
surrounds parti del nerve cellule). La prima
tre processi sono finished prima a baby è
born. The quattroth processo begins prima birth e
continui fino a che the 40s. Sebbene il cervello continui

to sviluppare in alcune respects dopo birth,
alcune injuries che avvengono prima birth non sono
repairable by normale sviluppo o by medicamento
o trattamenti. Per esempio, ogni malattia metabolica che interferes con processi 1,2 o 3
may risultato in inevitable ritardo mentale.
These injuries sono state labeled mitocondriale
embryopathies. Sebbene trattamento possano aiutare
altro aspetti di disfunzione mitocondriale, the
parte del affezioni che provoca in danno nel
non-plastic cervello funzioni will non migliora.
Predicting potenziale miglioramento in bambini
sotto five anni di età può essere difficile in alcune
circostanze.
11. Questo è an evolvente field. 20 anni ago there
were fewer identificata pazienti than ci sono persone
a questo conference. Expect to relearn questo
anno’s truth next anno.
Laboratory Evaluation per Disorders of Energy
Metabolism
Laboratory esaminazioni è the usual metodi medici
go circa evaluating pazienti per malattie del metabolismo energetico (i quali comprendono malattie mitocondriali, malattie della fosforilazione ossidativa e β-ossidazione). La maggior parte hospitals do non Hanno a metaboliche laboratorio e di conseguenza can run solamente the
la maggior parte delle basilari esami. Comunque, la maggior parte delle hospitals will send
campioni to ogni laboratorio in the paese. Non tutti
laboratorio esami sono necessari per tutti i pazienti, e
il suo medico may decide che alcune di queste esami
non sono necessarie. The elenca sono authoritative, ma
sono meant to serve come una generale guide per valutazione.
Non tutti metaboliche malattie primariamente affect
metabolismo energetico, ma the caratteristiche cliniche may
sovrapposizione. Testing per these metaboliche malattie sono
elencato in a separate table. Non ci sono substitute per
buon clinica judgement.
The iniziale laboratorio valutazione è generalmente
usati come una non-invasive screening per congeniti errori
del metabolismo energetico. Se the provoca di queste valutazione
sono indicativa di una specifica disturbo, a diretta
esame per the malattia in question può essere in grado di essere
condotte. Se the provoca del iniziale valutazione
sono normale e c'è a forte sospetto di un disturbo
di una malattia mitocondriale, a più intensive
valutazione è condotte.
The secondari esami sono più invasive (e possono includere a spinal tap) e perché alcune del esami

UMDF 8 Think Mitocondri

può richiedere urine campioni raccolti nel corso del tempo, a
vescica catetere può essere necessari in giovane bambini.
Molti di queste esami richiedono the campioni di essere
sent to a special laboratorio. Le anormalità trovati
sulla secondari esami will guide the medico come nel direction di ulteriori esaminazioni. Comunque, come con
la iniziale esaminazioni, normale provoca do non eliminate
la possibilità di una malattia mitocondriale, ma make
it meno probabilmente.
The tertiary esami sono invasive e/o costosi,
e may carry con them alcune rischi, tali come metaboliche
decompensazione durante a fast. Comunque, se
the medico strongly suspects a metaboliche affezioni,
these esami può essere diagnostici. The biopsia muscolare
è a tertiary esame, ma è elencato separatamente perché è
the più complicata e invasive of tutti esami, e
in bambini richiede a generale anestesia. Sebbene
a biopsia muscolare può essere condotte a ogni centro medico, molto poche centri Hanno la capacità to do tutti gli esaminazioni necessarie a fare a diagnosi.
Pertanto, the medico devono essere molto conscientious
in pianificazione prima the biopsia è fatto.
A elenca of esami e centri prestazioni these
esami può essere trovati a the a seguito web address:
http://biochemgen.ucsd.edu/wbgtests/wbgtests.htm
Muscle Biopsy
Il tessuto muscolare può essere usati per esami che può essere
diagnostici, persino quando the sopra esami sono normale.
Siccome questo è the più invasive esame, i rischi e
costi del procedure devono essere weighed contro the
chance the biopsia will yield positive provoca e the
beneficio gained by a diagnosi (trattamento decisioni,
famiglie pianificazione). Prima a biopsia muscolare è fatto a
plan needs di essere arranged per how i muscoli è
distributed. Riferimenti labs devono essere contacted
prima the biopsia è fatto così che preparazione del

muscoli è fatto correttamente. Muscle può essere sent per:
• Routine microscopio ottico comprendenti modificata
Gomori Trichrome stain (checking per sfilacciate rossi
fibre)
• Specific immunohistochemistry (citocromo
ossidasi e COX subunità), succinato
deidrogenasi, ecc.
• microscopia elettronica (utili to view the structure
del mitocondri, valutarne per accumulazione of
eccessivo mitocondri in the subsarcolemma
regione e valutarne per proliferazione mitocondriale .
• Electric Transport Chain Activity (photometric
analisi), preferibile condotte on fresco muscoli
ma può essere fatto on congelato muscoli.
• Oxidative Phosphorylation Activity (ossigeno
apporto), con can determine the attività of tutte
five complessi, state iii e state iv respirazione,
respiratoria control rapporto e estimate efficienza of
coupling of trasporto degli elettroni e fosforilazione ossidativa. Questo può essere run on fresco muscoli
solamente.
• Enzyme attività per β-ossidazione malattie comprendenti the enzimi del β-ossidazione spiral e carnitina trasporto.
• Determination of carnitina e acil- livelli della carnitina, Co-Enzyme Q10 livelli.
Testing That Maggio Be Necessary in i pazienti con
Mitocondriale Citopatie
MRI del cervello, MRS
Eye: Retinica esame, electroretinogram
Cuore: ECG e ecocardiogramma
Thyroid Function Tests (sangue)
Orecchie: Audiogramma o BAEP


iniziale Laboratory Evaluation Test Tissue* Comment Glucose B Elettroliti B Sangue Counts B Lattato B Proper tecnica devono essere usati, laccio emostatico devono essere released prima sangue è sampled Ammonia B Metaboliche Screen B,U The metaboliche screen varia fra hospitals, ma possono includere screening esaminazioni per una varietà di malattie come pure urine e sangue amino acido profile, e screening organiche acido esaminazioni Ketones B,U La maggior parte valuable se raccolti a the time di un affezioni * B = sangue, U = Urine

S
Think Mitocondri 9 UMDF

Secondary Laboratory Evaluation
Test Tissue* Comment
Lattato B,CSF vedi sopra
Piruvato B Proper determinazione of piruvato richiede the campione be instantly deprotinized.
L/P Ratio B Il rapporto del lattato a piruvato può essere molto aiuto in determing con tipo of disturbo
può essere presenti
Amino Acids B,U, CSF Urine collections può essere random o timed; e può essere raccolti dopo un pasto o dopo a
digiuno periodo, dipendendo sulla clinica situazione. “Generalizzata aminoaciduria” possono indicare the presenza di una citopatia mitocondriale, come pure altro medica condizioni.
Organic Acids U, CSF I campioni devono essere kept refrigerati o congelato. Different tecniche, alcune più sensibili
sono usati da alcuni laboratori. Urine collections può essere random o timed, e può essere
raccolti dopo a digiuno periodo, dipendendo sulla clinica situazione.
Carnitine Le analisi B,U La maggior parte laboratori determine the libera carnitina e totale carnitina. Fractionation into
specifico Acilcarnitina può essere aiuto in alcune situazioni. Urine collections può essere
random o timed, e può essere raccolti dopo a digiuno periodo, dipendendo sulla clinica
situazione.
Ketones B,U Fractionation of chetoni into β-hydroxybuterate e acetoacetate può essere aiuto. Questo
esame è più valuable se raccolti durante an acute affezioni o dopo a fast.
Free Fatty Acids B
DNA mitocondriale
Point Le mutazioni
B Se un paziente fits into a specifico, ben-descritte mitocondriale fenotipo, esaminazioni per
specifico, conosciuta mutazione puntiforme può essere aiuto a questo stadio.
DNA mitocondriale
Southern Blot
B Se un paziente fits into a specifico, ben-descritte mitocondriale fenotipo, Southern blot
esaminazioni può essere aiuto a questo stadio.
* B = sangue, U = Urine, CSF = Cerebrali liquido cerebrospinale

Trattamento:
• At questo time, non c'è cure per queste malattie.
• Purposes per trattamento
• alleviate sintomi
• lento down la progressione del malattia
• Effectiveness del trattamento
• varia from paziente to paziente, dipendendo on
l'esatto disturbo e la gravità del
disturbo
• come una generale rule pazienti con lievi malattie
tend to rispondono to trattamento migliore than those
con grave malattie.
• in alcune circostanze, il trattamento può essere
tailored specificamente to il paziente, e che
trattamento è efficace, laddove in altro circumstance,
il trattamento è “emperic”, significando che
il trattamento rendono sense, ma che the beneficio
del trattamento non è ovvia o provato di essere
efficace
• Benefici of Trattamento/Effectiveness of Terapie
• Vary
• trattamento può essere beneficial e notati
immediatamente in alcune malattie
• beneficio del trattamento may take a few mesi to
notice
• beneficio del trattamento may mai be noticed, ma
il trattamento può essere efficace in delaying o
stopping la progressione del malattia
• alcune pazienti may non beneficio from terapia

• Punti chiave to Trattamento
• dietetici
• vitamine e integratori
• avoidance of stressful fattori
• These raccomandazioni devono essere tailored by
il paziente’s medico a raggiungere che paziente’s
necessitano. Molti di queste terapie sono totalmente
inefficace in alcune malattie mitocondriali e
sarebbe a waste di tempo, money e sforzo. In
alcune casi, il trattamento potrebbero dannoso.
Dietary Therapy
Molti pazienti, comprendenti giovane bambini o mentalmente
danneggiato persone Hanno already “auto aggiustato”
loro dieta perché essi sanno quali cibi loro corpo
seem a tollerare. The punti sotto non sono meant di essere consigliati terapie per tutti i pazienti con
OXPHOS malattie, e alcune del punti sono
dannoso per pazienti con altro malattie
(4b potrebbero letale in carenza di piruvato deidrogenasi
per esempio). Non fare ogni di queste
cambiamenti dietetici senza consulting a medico. Un dietologo con esperienza in metaboliche malattie può essere
aiuto.
1. Avoiding digiuno è forse le più importanti
parte del trattamento. Questo significa evitare prolungato
periodi senza un pasto (persino an overnight “fast”
from 8 pm to 8 am può essere dannoso in alcune
pazienti). Questo anche significa che alcune pazienti
non dovrebbero provare intenzionalmente to lose peso. In

T
UMDF 10 Think Mitocondri

Tertiary Laboratory Testing
Test Comment
Repeat Testing Repeating alcune del sopra elencato esami, talvolta sotto differenti condizioni (tali come durante an
affezioni), può essere aiuto.
Provocative Testing Under monitorati condizioni, solitamente in the ospedale, repeating alcune del sopra esami dopo a fast o
dopo a specifico meal o intravenoso infusione, può essere aiuto.
Skin Biopsy A skin (anche conosciuta come una fibroblasti) culture può essere stabiliti con the skin ottenuto da una biopsia.
Questo può essere sent per esaminazioni catena di trasporto degli elettroni attività, β-ossidazione malattie, come pure per una varietà of altro specifico malattie.
DNA mitocondriale Point
Le mutazioni
Se un paziente fits into a specifico, ben-descritte mitocondriale fenotipo, esaminazioni per specifico, conosciuta
mutazione puntiforme può essere aiuto a questo stadio.
DNA mitocondriale
Southern Blot
Se un paziente fits into a specifico, ben-descritte mitocondriale fenotipo, Southern blot esaminazioni può essere
aiuto a questo stadio.
Coenzima Q₁₀ Sangue Test

Altro Metaboliche Tests That Maggio Be Indicated in Alcuni Situations
Test Tissue malattia(s) Comment
Uric Acid, Creatinine B,U Lesch-Nyhan Questi pazienti spesso Hanno acidosi lattica
Rame, Ceruloplasm B,U Menkes Kinky Hair malattia,
Wilsons malattia, altro
movimenti malattie e
dementias
Very Long Chain
Fatty Acids
B Adrenoleukodystrophy e altro
malattie of perossisomici
metabolismo
Lysozomal enzimi B.U varietà of storage malattie e
leukodystrophies

Tabella 1: Problems Associated con Mitocondriale Citopatie
Organ System Possible Problems
Cervello ritardo nello sviluppo, ritardo mentale, demenza, attacchi epilettici, neuropsichiatrici
disturbi, atipiche paralisi cerebrale, cefalee, ictus
Nervi debolezza (le quali possono essere intermittente), neuropathic dolore, assenti riflessi,
gastrointestinale problema (ge riflusso, costipazione, pseudo-ostruzione),
fainting, assenti o eccessivo sudorazione derivante in temperature regolazione
problemi
Muscoli debolezza, ipotonia, cramping, dolore muscolare
Reni prossimale renale tubulare deterioramento derivante in loss di proteine, magnesium,
phosphorous, calcio e altro elettroliti
Cuore cardiaca difetti di conduzione (blocco cardiaco), cardiomiopatia
Fegato ipoglicemia (poco zucchero nel sangue), insufficienza epatica
Occhi perdita di visione e cecità
Orecchie perdita di udito e sordità
Pancreas diabete e esocrine insufficienza pancreatica (incapacità a fare gli enzimi digestivi)
Sistemico insufficienza to gain peso, short statue, affaticabilità, problemi respiratori
comprendenti intermittente air hunger

alcune pazienti an unintended fast derivanti da
an affezioni che causa vomito o perdita di appetito (come un influenza) devono essere hospitalized to
assicurarsi continua nutrizione (intraveneous glucosio
per esempio).
2. Small frequente pasti può essere migliore than a tipico
3-meal-a-al giorno routine per alcune pazienti.
3. A spuntino prima bedtime può essere aiuto in alcune
pazienti. Questo spuntino non dovrebbero be principalmente
“zucchero”, come dolciumi, gelatine o cereali addolciti. E' solitamente meglio se lo spuntino consiste of a
complesso carboidrati. La farina di mais è the meglio
complesso carboidrati, ma questo non è molto gradevole.
C'è a cornstarch bar chiamati ZBar con non è bad. Teoricamente, lo spuntino migliore sarebbe
a homemade basso-zucchero rice budino thickened
con a lot of cornstarch. Se sei a conoscenza di una ricetta gustosa, let la UMDF know. Pasta, bread
e burro, unsweetened cereal (oatmeal) o a
sandwich sono accettabile.
4a. In pazienti con carenza del complesso I, the aggiunta
of extra grassi (grassi comprendono aggiunto oil, burro, e
margarine, come pure altro “grassi cibi”) nel
dieta should theoretically risultato in più produzione di energia. Questo è perché the metabolismo di proteine e carboidrati provoca elettroni che
deve flow attraverso complesso I, con è obviously
non lavorando appropriatamente in carenza del complesso I,
ma grassi produce elettroni che in aggiunta to
flowing attraverso complesso I, anche provoca elettroni
che can flow attraverso complesso II (bypassing
complesso I). Pertanto, se complessi II, III,
IV e V sono lavorando appropriatamente, grassi devono essere
slightly più efficace in producing energia. A
piccole clinica studio yielded mixed provoca, con
alcune pazienti il miglioramento e altri non.
4b. In alcune pazienti con OXPHOS malattie,
reducing grassi può essere aiuto. Questo comprendono
la riduzione dell'aggiunta di olio, burro, e margarina, e la riduzione dei formaggi e delle carni grasse. Questo raccomandazioni
non è meant to evitare grassi altogether.
A difetto in the OXPHOS can create an
“energia backup”, come la catena respiratoria cannot
handle the flow of elettroni coming into it. Questo
backup may risultato in la formazione of eccesso
libera grassi acidi (grassi waiting di essere burned),
con can poison the enzimi (adenosina
nucleotide traslocasi) che scambios the lowenergy
ADP localizzate outside i mitocondri

per the alto-energia ATP formed a complesso V.
Se you take the approccio of limitando grassi, extra
sforzo needs di essere made per aumentare the totale carboidrati
(in la forma of complesso carboidrati)
nella dieta.
4c.In alcune pazienti (vedi #4a e #4b sopra),
adding grassi in la forma of trigliceridi a media catena
(MCT), può essere aiuto. Medium catena
trigliceridi of 8 to 10 carbons long sono easier
metabolizzare (turn into energia) than the più a lungo
catena trigliceridi (those con 12-18 carbons)
perché they do non richiedono carnitina di essere transported
into i mitocondri. MCT Oil è
principalmente made of 8 e 10 carbon trigliceridi
e questo tipo of oil non deve avvengono in nature, ma
è composta from coconut oil. MCT Oil è composta
by the baby formula compagnie Mead-Johnson. It
comes in quart bottles, disponibili by prescription
e runs circa $70 a quart. It può essere aggiunto like
oil over pasta e rice. You can cook con it,
ma questo è a luce oil e burns facilmente. The special
rules sono spiegata in a recipe book che you
can request from the pharmacist. A seconda sulla situazione, un paziente possono beneficiare da una few
teaspoons to a few tablespoons a al giorno. Ci sono
oils sold in health cibo immagazzinati chiamati “MCT Oil”
o “medium catena triglyceride oil”. Molti di queste contiene unprocessed coconut oil, con è
a 12 carbon triglyceride che richiede carnitina
per entry into i mitocondri. Questo sarebbe a
waste of money. Unless c'è a certified
analisi sulla label, stay away di queste prodotti
e stick con the Mead-Johnson brand.
5. Ferro generates radicali liberi sotto alcuni condizioni,
con è specialmente bad in malattie mitocondriali perché the radicali liberi injure
DNA mitocondriale e “poke holes” nei mitocondri, making a bad problema worse.
Pertanto, ferro è theoretically pericoloso in
eccesso. Non ci sono necessitano to give supplemental
ferro in vitamine, né c'é ragione di mangiare cibi ricchi di ferro, tali come extra rossi meat, per lo scopo of eating cibi ricca in ferro. Questo non deve mean che the persona non dovrebbero eat rossi
meat, specialmente se they enjoy it. Non ci sono ragione
to take vitamine con aggiunto ferro. In aggiunta,
vitamine C la dipendenza the assorbimento di ferro
from the intestines, e vitamine C non dovrebbero vengano dati attorno un pasto ricca in ferro. Questo è impor

Think Mitocondri 11 UMDF

Tabella 2: Vitamine e Integratori That Maggio be Helpful
Tabella 2a: Suggested to la maggior parte delle of my pazienti
Supplement Dose Range Patient Dose
CoQ10 5 – 15 mg/kg/al giorno
levo-carnitina (Carnitor)
Variable, partendo dose of 30
mg/kg/al giorno, tipico max 100 mg/kg/al giorno
Riboflavin (B2) 50-100+ mg a al giorno

Tabella 2b: Secondo Tier Integratori
Supplement Dose Range Patient Dose
Acetil-L-Carnitine 250 – 1000 mg al giorno
Tiamina (B1) 50-100 mg a al giorno
Riboflavin (B2) 50-100+ mg a al giorno
Nicotinamide (B3) 50-100 mg a al giorno
Vitamina E 200-400 IU; 1 - 3 times a al giorno
Vitamina C 100-500 mg; 1 - 3 times a al giorno
Lipoic Acid (α-lipoato) 60-200 mg; 3 times a al giorno
Selinium 25-50 micrograms a al giorno
β-carotene 10,000 IU; ogni altro al giorno to al giorno
Biotin 2.5 – 10 mg a al giorno
Folic Acid 1 – 10 mg a al giorno

Tabella 3: Medication, Minerals, Vitamine, Substrates che Maggio be Helpful (solamente di essere usati
sotto a medici direction)
Supplement Dose Range Your Dose
Calcium Variable
Magnesium Variable
Phosphorous Variable
Vitamina K3 5 - 30 mg al giorno (1-800-266-9583)
Succinato 6 gm al giorno
La creatina 5 gm due volte al giorno dopo iniziale load (adulti)
Uridine To be determinata
Citrates variabile
Prednisone variabile

tant ricordare perché alcune esperti sentono che
vitamine C è a buon antiossidanti, e anche può essere
aiuto in alcune malattie of OXPHOS.
Vitamine e Cofactors
Vitamine e cofattori sono sostanze che sono
necessari in order per the chimiche reazioni, con
make energia, to run efficiently. Per definizione, a
cofattori può essere made by il corpo, laddove a vitamine
cannot, e di conseguenza devono essere eaten. Per la maggior parte delle persone,
a regolare dieta contains tutti le vitamine uno could
possibilmente necessitano e loro corpi can make come molto di ogni specifico cofattori che it needs. Per those con
malattie mitocondriali, aggiunto vitamine e cofattori
può essere utili. L'adozione of supplemental vitamine
e cofattori è controversial in che ci sono no
provato beneficio to alcune di queste terapie. Per malattie
of OXPHOS, coenzima Q10 è considerate come una generalmente accettato efficace terapia, sebbene it

may non ultimately be efficace per una persona
paziente. Altro trattamenti sono provato terapia in
specifico malattie, ma in altro malattie non può essere
considerate come “provato e efficace” ma still può essere aiuto. Alcuni trattamenti should solamente be intrappreso
sotto the specifico guidance del suo medico.
Per specifico informazioni circa the controversy,
come it relates to you o your bambino's situazione, ask
il suo medico. La maggior parte di queste vitamine può essere purchased
da molte fonti, comprendenti the drugstore.
The fonti elencato sopra sono state trovati di essere
abbastanza priced (spesso significantly meno than the drugstore)
e sell molto alto qualità prodotti. These
supplemental sostanze can serve due funzioni:
-POSSIBLY ENHANCE ENZIMA FUNCTION
AND RESULT IN IMPROVED EFFICIENCY OF
ENERGY GENERATION
-SERVE AS ANTIOXIDANTS, WHICH MAY
SLOW THE PROGRESSION OF THE DISEASE

UMDF
12 Think Mitocondri

Mitocondriale Evaluation Worksheet
Name:
# DOB
Test Laboratory Date risultati
CK
Lattato
Piruvato
L/P Ratio
Ammonia
Free T4, TSH
Elettroliti
Glucose
Ketones; urine
Ketones; sangue
Amino Acids; sangue
state:
Amino Acids; urine
state:
Organic Acids
state:
Carnitine; urine
state:
Carnitine; sangue
state:
Acylglycines
ECG
Cardiac Echo
Eye Exam
ERG
MRI
Audiogramma
BAEP
genetica molecolare
Sangue
Southern Blot
Point Le mutazioni
Skin EM
Fibroblast Culture
Fibroblast Studi
Muscle Histology
Muscle EM
Mito Yield
Muscle OXPHOS

Avoidance of Physiologic “Stress”
Physiologic sforzo è an esterna fattore che may
risultato in peggioramento the metaboliche situazione, con
may risultato in temporary, o in talvolta, permanente
peggioramento del condizione. E' impossibile to
evitare tutti fisiologico stressful condizioni, così non si deve cercare di farlo ad ogni costo. Comunque, riconoscimento
what può essere stressful per un paziente permette uno to
adjust the stile di vita. Molti pazienti e loro genitori
Hanno already identificata these stresses, a dispetto non

knowing perché the stresses were importante, e
evitare them.
• Freddo Stress è estremamente importante. Thermal regolazione
(temperature control) non è sempre normale
in persone con malattie mitocondriali e esposizione
to freddo può provocare in grave caldo loss e trigger
an energia crisi. When going out into the
freddo, tutti esposti corpo parti devono essere
coperti, e esposizione to estrema freddo essere evitati
per qualcosa più than a short periodo. Over

Think Mitocondri 13 UMDF

bundling può essere a problema troppo (vedi sotto).
• Heat Stress può essere a problema in alcune persone.
Questo è specialmente vera of those con an incapacità to
sweat normalmente. Heat esaurimento e infarto cardiaco
può avvenire on caldo giorni. Un esempio of a tipico
scenario per questa situazione sarebbe un bambino che
sembri to “wilt” in situazioni like caldo classrooms,
laddove the altro students funzione normalmente.
E' importante un abbigliamento leggero. i pazienti should evitare
diretta sunlight on caldo giorni e stay indoors se è
troppo caldo outside. An air conditioned ambiente
può essere necessaria.
• Inedia....vedi previous sections circa digiuno
• Lack of sonno può essere pericoloso.
• Individual distinctive stresses
Avoidance of Toxins
• Alcool è stata conosciuta to hasten la progressione
of alcune condizioni.
• Cigarette smoke, probabilmente dovuta al the monossido di carbonio, è conosciuta to hasten la progressione of
alcune condizioni. Remember che monossido di carbonio
kills by inhibiting complesso IV del
OXPHOS catena. Se c'è already a disfunzione
of OXPHOS, perché peggiorare. Il fumo di sigaretta fa peggiorare.
• MSG (monosodium glutamato) ha per anni been
conosciuta to cause emicranie cefalee in altrimenti
persone sane, e may trigger these eventi
in suscettibili persone con malattie mitocondriali.
MSG è frequentemente aggiunto to Chinese (e altro
Asian) cibi, e è anche trovati in alto livelli in
dried e canned soups. Read the label e evitare
MSG.

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UMDF 14 Think Mitocondri

Trattamento of Mitocondriale Citopatie
Deborah R. Gold, M.D.1 e Bruce H. Cohen, M.D.1
Reprinted con permission of Thieme Medical Publishers, Inc., 333 Seventh Avenue, New York, NY 10001

Estratto
Mitocondriale citopatie sono clinicamente e
biochemically eterogeneo malattie colpente
produzione di energia. Siccome del diverse
sintomi spanning sistemi d'organo, the grande
numero of biochimica e genetica difetti, e an
imprevedibile decorso clinico, ci sono limitato dati
riguardante provato efficace terapie. In generale,
trattamenti per citopatie mitocondriali sono intended
to aumentare produzione di energia come pure reduce
la produzione of radicali liberi e altro tossico
metaboliti che ulteriori limitare the generation of
cellulari energia. Teoricamente, trattamento può essere
tendenti a incrementare catena respiratoria attività by
supplementing relative carenze of cofattori
necessari per proper funzionamento. Possible strategie
to consider possono includere dietetici gestione, supplemental
vitamine e cofattori, e/o specifico
farmaci tendenti a una particolare sintomo.
Parole chiave: Mitocondriale encefalomiopatia,
coenzima Q10, carnitina, experimental trattamento.
Objectives: On completion di questo articolo il lettore
sarà in grado to summarize the current opzioni di trattamento per pazienti con malattie mitocondriali.
Accreditation: The Indiana University School of
Medicine è accredited by the Accreditation
Council per Continuando Medical Education per fornire
continuing medica informazione per medici.
Credit: The Indiana University School of Medicine
designates questo educational attività per a maximum
of 1.0 ore in categoria uno credit toward the AMA
Medici Recognition Award. Ciascuno medico
should claim solamente those ore of credit che he/she
actually spent in the educational attività.
Disclosure: Statements sono state ottenuto riguardante
the autori’ relationships con financial supporters

di queste attività. Non ci sono apparente conflitto di interessi relativo nel contesto of partecipazione del autori di questo articolo.
Capire terapia per those con una malattia mitocondriale richiede knowledge del sottostanti
patogenesi. si riferisce nel umana malesseri derivanti da primaria
e secondari disfunzione mitocondriale. I mitocondri sono responsabile per produzione di energia,
con è generato in la forma of adenosina
trifosfato (ATP). A serie di ben-orchestrated
chimiche reazioni culminate in the fosforilazione
of adenosina difosfato (ADP) by il processo della fosforilazione ossidativa (OXPHOS),
con avvengono in the five complessi enzimatici
imbedded nella membrana mitocondriali interne
che comprise la catena di trasporto degli elettroni (ETC). In aggiunta to generazione di energia, i mitocondri
anche giocano pivotal roles in entrambi the generation of radicali liberi e il processo of apoptosi, o “programmed”
cellula morte. Sebbene terapia primariamente
focalizza sul miglioramento produzione di energia, the altro
funzioni del mitocondri può essere importante in
futuro considerazione of opzioni di trattamento.
Medici caring per those con citopatie mitocondriali sono faced con un nuovo sfida. The
current practice of specializzati medica care
stratifies medici e loro pazienti by malattie
of organi e sistemi d'organo. Sebbene disfunzione
of uno organo possono colpire un'altra adjacent organo,
tali come insufficienza cardiaca congestiva causando edema polmonare, è solitamente osservata che successo
trattamento del primaria malattia will risultato in
miglioramento of altro organo disfunzione.
Mitocondriale citopatie non sono malattie of
particolare organi, ma a malattia o malattia state di un organelle. The conseguenze of faulty produzione di ATP sono più grave in those tessuti con a
alto-richiesta di energia, con may impatto sulla

Seminars in Neurology, Volume 21, Number 3, 2001. Address per correspondence e reprint requests: Dr. Bruce H. Cohen, Chief,
1Section of Pediatrico Neurology, Cleveland Clinic Foundation, Desk S-80, 9500 Euclid Avenue, Cleveland, OH 44195. 1Section of
Pediatrico Neurology, Cleveland Clinic Foundation, Cleveland, Ohio. Copyright © 2001 by Thieme Medical Publishers, Inc.,
333 Seventh Avenue, New York, NY 10001, USA.Tel: +1(212) 584-4662. 02718235,p;2001,21,03,309,326,ftx,en;sin00149x.
UMDF 16 Think Mitocondri

Think Mitocondri 15 UMDF

funzione of solamente a few selezionati organi o cause
widespread danno colpente più sistemi d'organo.
Successful gestione di un ill persona con a
citopatia mitocondriale richiede the orchestrated
efforts of a primaria care medico, medica specialisti,
e a medico comfortable con the
intricacies delle malattie mitocondriali. Siccome del diverse nature of affetto sistemi d'organo,
valutazione di ogni dati terapia può essere abbastanza a
sfida.
In spite del multiplicity of presentazioni cliniche
e sottostanti pathophysiology, ci sono
numerosi ben-descritte fenotipi che sono state
instrumental in the evolution of our knowledge delle malattie mitocondriali. sindrome di Kearns-Sayre
(KSS), tipicamente visto in conjunction con a difetto
nel metabolismo di coenzima Q10, solitamente presentano
con oftalmoplegia, retinopatia, cardiaca
difetti di conduzione, atassia, e bassa statura.
Episodic vomito, acidosi lattica, miopatia,
attacchi epilettici, strokelike eventi, e bassa statura tend caratterizzare encefalomiopatia mitocondriale ,
acidosi lattica, e episodi di simil-ictus (MELAS).
Mioclonico epilessia con sfilacciate-rossi fibre
(MERRF) è distinguished by the presenza of
grave miocloni, epilessia, atassia, e miopatia
con sfilacciate-rossi fibre. neuropatia ottica ereditaria di Leber (LHON) è caratterizzati primariamente by
cecità in men. Respiratory irregularities,
miopatia/debolezza, e visual e auditory
danni comprise Leigh’s sindrome. Nonostante
these ben-definita sindromi, loro clinica espressione
spesso si sovrappone.
A numero of fattori make it difficile per valutare
se un dato trattamento può essere efficace. Questo comprende:
1. Mitocondriale citopatie rappresenta literally
centinaia of differenti malattia states. They può essere
causato by genetica mutazioni che risultato in deficient
quantity o funzione di un enzimi, assemblaggio of
multisubunit enzimi, malattie of membrane mitocondriali structure, difetti in substrate trasporto,
o vitamine e cofattori carenze. The mutazioni
stessi possono coivolgere DNA nucleare (nDNA) o
DNA mitocondriale (mtDNA); mutazione puntiforme,
delezioni, o rearrangements. It non è ragionevole to
believe che ogni uno trattamento dovrebbe Hanno a similare
effetto on tutti malattie mitocondriali.
2. Mitocondriale malattie affect an imprevedibile

combinazione of a numero of organi o sistemi d'organo. Questo è a risultato del processo conosciuta come
segregative replicazione, nelle quali the anormale mitocondri
può essere “compartmentalized” entro un dato organo (cioè, muscoli, cervello) e non altri.
Ci possono essere a “soglia” effetto nelle quali a
alcuni livello di mutante mitocondriale genomi è
necessari per malattia di essere evidente clinicamente e/o
biochemically.1 Nonostante the existence di queste critiche
soglia, the genetica burden o misurato biochimica
carenza non deve necessariamente correlate con la gravità o rapidity of progressione del
malattia. The variabilità of caratteristiche cliniche fra
affetto famiglie membri è enorme,persino se the
sottostanti genetica o biochimica difetto è lo stesso. In aggiunta, exacerbations e remissions sono
caratteristiche di queste malattie, potenzialmente clouding
valutazione of l'efficacia di una particolare interventi.
3. Mitocondriale malattie può essere classificate sulla
basis of a difetto genetico, biochimica difetto, o
pathologic rilevamenti. Based on questo classificazione, ci sono no definita metodi of definente gravità of affezioni,
nor è there ogni understanding o coerente
capacità predire la naturale storia di ogni uno
paziente’s affezioni. Pertanto, sperimentazioni terapeutiche che non sono conducted over a sufficiente time periodo could
reject a potenzialmente adeguate trattamento.
4. Dato the potenzialmente sistemiche nature del citopatie mitocondriali, sviluppare a trattamento sperimentazione
osservando a efficacia di una particolare medicamento o integratore
by evaluating the risposte of tutti possibili
affetto sistemi d'organo sarebbe abbastanza cumbersome
e costosi e dovrebbe richiedono an unacceptable
numero dei pazienti. On the altro hand, sperimentazioni che
look a the risposte of solamente uno sistemi d'organo alla terapia may miss an existent beneficio to altro sistemi d'organo.
5. The comunemente indagato biochimica
parametri (cioè, siero o cerebrospinal liquidi
lattato, piruvato, enzimi analisi) in isolazione può non essere a full indicatore of terapeutici efficacia per ogni
dati integratore o medicamento. Monitoraggio
procedere via neurophysiologic studi, risonanza magnetica
spettroscopia (MRS), e/o obiettiva muscoli
forza esaminazioni will probabilmente add nel overall
valutazione dei pazienti mantenuti on specifico trattamento
regimens.
Per these ragioni, è molto improbabile che there
sarà classe 1 prova che ogni specifico medicamento o
integratore sarà efficace nel trattamento of

UMDF 16 Think Mitocondri

citopatie mitocondriali. C'è buon ragione per
questo skepticism. At questo time citopatie mitocondriali sono still considerate by la maggior parte di essere
relativamente malattie rare. Ci sono limitato
pazienti con ogni uno specifico mutazione, e the
variabilità clinica of those con a specifico mutazione
è tremendous. Persino se malattie mitocondriali sono
ultimately shown di essere comune, the vast
phenotypic variabilità in termini of distribuzione of
organo disfunzione e gravità persino fra famiglie
membri con identici genotypic malattie rendono
it impossibile sapere la naturale storia of malattia
progressione (e inspiegata occasionale temporary
remissions). Trying raccogliere classe 1 dati in un gruppo di malattie con varied genetica molecolare
e biochimica difetti non è probabilmente di essere possibili.
Sebbene ci può essere uno meglio trattamento
approccio per uno individual con una malattia mitocondriale, è naïve to think che ci può essere a
unified trattamento strategia per gruppi dei pazienti
identificata come avendo a citopatia mitocondriale. Come
malattie mitocondriali sono spesso considerate di essere
degenerative in nature, familiarità con the sottostanti
pathophysiology di queste malattia processi can
aid the clinician in sviluppare potenzialmente efficace
trattamento regimens che può provocare in an migliorata
qualità della vita. Nonostante questo knowledge, terapia/
amelioration di queste malattie continui to pose
abbastanza a sfida. In generale, terapeutici approcci
sono principally basato on l'uso of antiossidanti,
vitamine e integratori (Tabella 1), rimpiazzamento of
catena respiratoria cofattori, dietetici gestione,
e farmaci tendenti a riduzione di una particolare
sintomo (cioè, attacchi epilettici, neuropathic dolore, disfunzione cardiaca).
Consulting Gestione

Dato the multisistemiche coinvolgimento comunemente
osservata in pazienti con citopatie mitocondriali, the coordinating medico (tipicamente a
neurologist) spesso needs to lavoro in conjunction
con ulteriori subspecialists. Members di queste
integrati team sono determinata by the sistemiche
manifestazioni di un dato paziente. Siccome cardiaca
coinvolgimento è abbastanza comune, è ragionevole
per a cardiologo per valutare pazienti con a documentata
o sospetta disturbo della funzione mitocondriale. At minimum a 12-lead electrocardiogram
(ECG) devono essere condotte on an annual basis
con echocardiography riservata per quei pazienti
who dimostrano cardiorespiratory sintomi o an
anormale ECG, o in the setting of sindrome di Kearns-Sayre . The cardiologo will fornire trattamento
per difetti di conduzione o cardiaca insufficienza. In aggiunta, pazienti devono essere esaminati by a neuroophthalmologist
to documento the presenza of
retinopatia pigmentosa , atrofia ottica, e/o ptosi
(le quali possono essere passibili to interventi chirurgici).
Surveillance per comunemente associati eye rilevamenti
devono essere fatto a meno ogni few anni. The
coinvolgimento di ulteriori specialisti sarà guided
by sintomi del paziente.
In the presenza of motor disfunzione from centrale
e/o periferico sistema nervoso malattia, an
orthopedic valutazione e a combinazione of fisica
e la terapia occupazionale può essere cruciale in
termini del miglioramento un paziente’s livello of funzionamento.
The ruolo del fisioterapista (PT) e occupazionale
therapist (OT) encompasses a vast gamma of
potenziale aree di disfunzione ma, in generale, the
goal devono essere per preservare o restore mobilità e
muscoli forza. Per un paziente who ha recentemente
been iniziato on supplemental vitamine e/o
cofattori, the PT o OT may assist in a supervisionato
regime di esercizio e monitor forza cambiamenti.
The PT e OT giocano instrumental roles in assisting
con wheelchair fitting o assistive walking dispositivi.
Parola terapia sarebbe beneficial per a hearing
danneggiato bambino by teaching alternative significa of
comunicazione. Per il paziente whose manifestazione primaria di disfunzione mitocondriale è
pervasive ritardo nello sviluppo, the linguaggio
therapist could focus on miglioramento in the
pragmatic use of linguaggio.
Once la diagnosi di malattia mitocondriale è
stabiliti, consulto genetico dovrebbero essere fatto

Tabella 1 Comunemente Usato Integratori per
Mitocondriale Citopatie
Supplement Dose gamma
Coenzima Q₁₀ 4.3–15 mg/kg/d, 200 mg tid maximum
levo-carnitina 100 mg/kg/d, 1000 mg tid maximum
Tiamina (B1) 50–200 mg/d
Riboflavin (B2) 50–600 mg/d
Vitamina K3 5–80 mg/d
Folate 1–10 mg/d
Lipoic acido 12.5mg/kg/d, 400 mg tid maximum
Vitamina E 200–1200 IU/d in divided dosi
Vitamina C 100–2000 mg in divided dosi
Selenium 25–50 mcg/d

Think Mitocondri 17 UMDF

disponibili ai pazienti e loro famiglie. Providing
pazienti con an accurate prognosi è difficile
perché del phenotypic variabilità e the
imprevedibile nature del sottostanti malattia
processo. Per quei pazienti con the più comune
mutazione puntiforme (A3243G, A8344G), it può essere possibili
predire potenziale associati complicazioni.
In uno studio of 245 pazienti con either di queste
mutazioni the frequenza of rilevamenti clinici was
stabiliti. There was a statistically significante
difference in che the a seguito were più
comunemente visto in i pazienti con a 3243
mutazione: ricorrenti ictus, cronica oftalmoplegia esterna progressiva (CPEO), diabete
mellito, retinopatia pigmentosa . In contrasto, atrofia ottica, neuropatia, atassia, e miocloni were
più frequentemente osservata in quei pazienti con the
8344 mutazione; questo anche raggiunto valore statistico. A chiara relationship existed fra
the grado of eteroplasmia del mtDNA mutante in
muscoli e the occurrence of le più comuni sintomi per entrambi mutazione tipi. Comunque, there
was no relationship fra the assoluto livello of
A3243G o A8433G in sangue e the frequenza di ogni di queste caratteristiche cliniche.1
Global precauzioni e raccomandazioni devono essere considerate e relayed to caregivers. Alcuni di queste raccomandazioni non sono relevant a molti
pazienti, e di conseguenza these devono essere individualizzato
nel particolare needs del affetto persona.
i pazienti devono essere instructed to evitare temperature
extremes, come esposizione to extremes of freddo o caldo
che la maggior parte delle persone can tolerate può esacerbare sintomi.
Fevers e infezioni richiedono prompt
valutazione e appropriate trattamento. Ibuprofene
devono essere usati come un antipyretic e aspirin devono essere evitati. Acetaminophen è sicuro, sebbene adherence
to proper dosaggio è importante perché it can
pose an stress ossidativo. Se un intercorrente affezioni
provoca in scarsa assunzione orale of liquidi o calorie, precoce
intravenoso idratazione con a destrosio-contenente
liquidi è necessari e could evitare complicazioni.
Anesthesia
La maggior parte anestetici e chirurgico procedure sono ben
tollerato in pazienti con documentata o sospetta
citopatie mitocondriali. Come parte of a diagnostici
valutazione, molti pazienti sottoporsi a biopsia muscolare,
nelle quali generale anestesia ha non sono stati riportati

to cause problemi. Comunque, anestesia probabilmente
does pose a piccole ulteriori rischio a quelle con
malattie mitocondriali.
General anestesia consiste of induction con
intravenoso agenti (cioè, tiopentale, propofol, etomidate)
seguite by inhalation agenti (cioè, ossido nitroso, alotano, enflurane, isoflurane, sevoflurano,
e desflurane) per mantenimento of anestesia.
Infine, muscoli rilassanti sono occasionalmente usati e
comprendono depolarizzanti (succinilcolina) e nondepolarizing
agenti.
C'è intrinsically a la più grande rischio of sperimentando
medicamento effetti collaterali in the setting di disfunzione mitocondriale. Nonostante the fact che
alcune agenti may interfere direttamente con funzione mitocondriale, complicazioni associati con
anestesia sono più probabilmente di essere relativo to il paziente’s clinica status prima to chirurgia. Riportato
eventi dannosi comprendono significante deteriorazione
of baseline neurologici status, attacchi epilettici, ictus, cardiaca
ritmo disturbi, insufficienza respiratoria , coma,
e morte. L'aumentata sensibilità to numerosi agenti
è stata descritte, sebbene rapporti sono limitato e
solitamente anedotticamente. Inoltre, una singola anestetici
agente can raramente be implicate come the eziologia del
decompensazione. The assoluto rischio di un adverse
anestetici outcome in those con disfunzione mitocondriale non è conosciuta, sebbene c'è expanding
letteratura on anestetici associati problemi.
Nonostante questo, La maggioranza dei pazienti con citopatie mitocondriali tolerate chirurgia e
anestesia senza complicazioni. The anestesista
devono essere informed circa the sottostanti
pathophysiology di queste malattie e potenziale
complicazioni relativo to generale anestesia.
Additionally, preoperative valutazione dei pazienti
should encompass a ampia scope of clinica considerazioni
dati the multiple organo coinvolgimento frequentemente
osservata. Overall, the goal durante anestesia
e chirurgia devono essere a mantenere metaboliche
equilibrio, i quali possono richiedere monitorizzazione
biochimica parametri dappertutto the procedure
e talvolta per ore to giorni a seguito chirurgia.
Questo monitorizzazione devono includere glucosio ematico,
corpo temperature, e acido-base equilibrio.
Ci sono rapporti che documento tolleranza a molti anestetici farmaci. A 12-anno-old ragazzo
con sindrome di Kearns-Sayre tollerato anestesia
con oppioidi e isoflurane.2 A 6-week-old infante

UMDF 18 Think Mitocondri

girl con encefalomiopatia mitocondriale dovuta al
fumarase carenza tollerato induction con intravenoso
thiopentone seguite by isoflurane e
ossido nitroso in ossigeno. There were no intra- o
postoperative complicazioni o deteriorazione from
her baseline status.3 A 23-anno-old con sindrome di Kearns- Sayre was studiati per her risposte to
succinilcolina (1 mg per kg) e pancuronium
(tre divided dosi of 0.02 mg per kg per dose).
There was no cambiano in her neurologici
esaminazioni, e her risposte to succinilcolina
e pancuronium was normale.4
complicazioni coerente of grave, diffuse materia bianca degenerazione
e morte a seguito anestesia
con tiopentale, fentanyl, isoflurane, e pancuronium
sono descritte in a 13-mese-old girl con
miopatia mitocondriale.5 A 51-anno-old paziente
con sindrome di Kearns-Sayre underwent emergent
exploratory laparotomy per possibili appendicitis.
Anesthesia inclusi tiopentale (200 mg), vecuronium
(0.1 mg per kg), ossido nitroso, ossigeno,
isoflurane, e supplemental fentanyl e
vecuronium. Intraoperatively, il paziente ricevuto
lactated Ringer’s soluzione. Postoperatively, he
sviluppato cyanosis e dispnea, e successivamente
necessari reintubation. ECG revealed left bundlebranch
blocco e susseguente fibrillazione atriale con
ST-segment depressione. Following appropriate
trattamento, the ECG reverted to his preoperative
baseline. E' probabilmente che the anestetici volatili
contribuito direttamente to miocardica depressione. The
debolezza dei muscoli respiratori stessa could sono state
dovuta al gli effetti of premedication o come residual of
inhaled anestetici e/o muscoli rilassanti.6
The mancanza di uniformity from caso rapporti make it
impossibile to draw conclusioni riguardante the hazards
di una specifica anestetici agente, e the safest
regimen of anestesia per pazienti con citopatie mitocondriali rimane sconosciuto. Rassegna of la letteratura e personal sperimentano, comunque, does
permettono per the applicazione of alcune generale rules e
deductions, e globale gestione considerazioni
può essere inferred.
An aumentato rischio of perioperative polmoniti
exists in the setting of ipotonia, disfunzione bulbare,
e diminuita respiratoria capacità, a scenario
comune in pazienti con una malattia mitocondriale.
Pertanto, respiratoria funzione devono essere strictly
attended to durante the perioperative periodo, come

should heightened awareness per la possibilità di infezione. Chest physiotherapy devono essere inclusi
come una standard postoperative misure per quei pazienti con premorbid polmonari disfunzione.
Per di più, pazienti may non Hanno adeguate risposte
to ipossemia e/o ipercarbia. Se inhalation
agenti che sono conosciuta to depress the ventilatory
risposte to CO2 sono di essere somministrato (isoflurane,
desflurane), pazienti devono essere adeguato monitorati
in the perioperative e recuperative periodi per
ipoventilazione e impending insufficienza respiratoria .7
i pazienti con an sottostanti dall'attacco epilettico disturbo may
sperimentano an aumentare in attacchi epilettici immediatamente a seguito
chirurgia, e these devono essere appropriately
managed. Dextrose-contenente intravenoso liquidi
devono essere fornita se pazienti sono necessari to fast
preoperatively. Lactated Ringer’s soluzione contains
acido lattico e should probabilmente essere evitati.
Rischio per ipertermia maligna (MH) può essere a
considerazione in those con disfunzione mitocondriale
specialmente se miopatia è presenti. MH è
triggered by inhalation anestetici (cioè, alotano,
enthrane) e/o depolarizzanti muscoli rilassanti (cioè,
succinilcolina). Those agenti conosciuta to trigger
MH devono essere evitati se c'è stata a prima
adverse reazione coinvolgenti either il paziente o a
famiglie membro, ma inhalation agenti sono routinariamente
usati safely in pazienti conosciuta to Hanno a citopatia mitocondriale. Senza riguardo, dantrolene devono essere
disponibili e usati a la prima segni of ipertermia maligna.
In associazione con infezioso malesseri e altro
fattori di affaticamento, è frequentemente notati che pazienti con
citopatie mitocondriali sono a rischio per insufficienza respiratoria e/o peggioramento of loro sottostanti neurologici
status. Questo deteriorazione è visto outside the
setting of chirurgia e anestesia, ma può anche avvengono
con the sforzo di un affezioni richiedendo chirurgia e
the necessarie anestesia. Questo peggioramento è
believed di essere in parte relativo nel aumentare of
cytokine produzione e susseguente formazione of
nitric ossido, con, in alto amounts, may
adversely affect produzione di energia. In risposte to
chirurgia, cytokines, comprendenti tumore necrosis fattore
(TNF), sono anche released. Conseguentemente, questi pazienti sono a aumentato rischio of peggiorate neurologici
status, infezioni, e potenziale insufficienza respiratoria
durante the perioperative periodo. Elective chirurgia per
pazienti con concurrent infezione o altro fattori di affaticamento

Think Mitocondri 19 UMDF

devono essere delayed in an sforzo to evitare an esacerbazione
o clinica peggioramento del sottostanti malattia
processo.
Per quei pazienti a rischio per cardiaca conduzione
blocco (cioè, sindrome di Kearns-Sayre ), isoflurane è
preferito over alotano perché del ridotti rischio
of causando cuore disturbazione del ritmo. Precautionary
misure (cioè, readily disponibili esterna cardiaca pacemaker)
e cardiaca monitorizzazione devono essere intrappreso,
dati il rischio per cardiaca conduzione anormalità.
Spinal anestesia devono essere usati con cautela in
quei pazienti con neuropatia o miopatia come parte
of loro malattia manifestazioni. Comunque, it may permettere
monitorizzazione del paziente’s neurologici status
intraoperatively e will permettono per vie aeree patency,
e agenti che may potenzialmente trigger ipertermia maligna può essere evitati. Per these ragioni,
spinal anestesia (tetracaine) was somministrato to a
40-anno-old man con mitocondriale encefalopatia
who underwent aperta riduzione e internal
fixation di un ankle fracture. There were no
immediate o delayed postoperative problemi.8
E' stata dimostrato in animal studi che
propofol danneggia funzione mitocondriale.
Nonetheless, propofol è stata safely utilizzato
durante anestesia per molti pazienti con disfunzione mitocondriale. Observations sono state made,
comunque, che extended e alto-dose use over a
periodo of giorni in trattamento of attacchi epilettici refrattari
porta to a sindrome analogous to mitocondriale
insufficienza.9 Sodium nipride agisce come un inhibitor della catena respiratoria e devono essere evitati come pure.
Nonostante precauzioni, clinica peggioramento può avvenire a seguito altrimenti successo chirurgia e
può essere dovuta al either la naturale course del processo di malattia mitocondriale o the esacerbazione due allo sforzo of chirurgia e consequent cytokinemediated
cambiamenti.
Nonpharmacologic Treatments
Dietary
Nutrizionali gestione dei pazienti con malattie
della produzione di energia devono essere individualizzato,
dipendendo principalmente sulla specifico sottostanti difetto
Dietary gestione è probabilmente to impatto sulla
sottostanti malattia processo by activation of alternative
percorsi della produzione di energia come pure giocano a
ruolo in decreasing endogenous formazione of tossico
metaboliti.10 Alcuni chiave punti con regards to

dietetici terapia, sebbene, sono applicable to La maggioranza dei pazienti. i pazienti should evitare prolungato
periodi senza un pasto; questo può richiedere frequente,
piccole pasti in an attempt a mantenere normoglycemia.
C'è a subset dei pazienti who sono
incapace a tollerare an overnight fast e may
di conseguenza richiedono a prebedtime spuntino coerente of
complesso carboidrati. Una buona fonte of complesso
carboidrati è uncooked cornstarch; comunque, it non è molto palatable. i pazienti con a catena lunga grassi
acido ossidazione malattie può necessitare to evitare dietetici
grassi e ingest grassi in la forma of trigliceridi a media catena (MCT oil).
Aerobic Esercizio
The effetti of aerobica training on tolleranza all'esercizio,
affaticabilità, acidosi lattica, e dolore muscolare sono state studiati in pazienti con miopatie mitocondriali. Ten pazienti con primaria manifesting
sintomi di intolleranza all'esercizio e debolezza muscolare
were arruolati in a training programma coerente
of aerobica esercizio on a motorized treadmill tre to
quattro times per week. Following the 8-week programma,
the mean stimato aerobica capacità was 30% più alte
than a baseline (P <0.01). Aerobic training
resulted in an aumentare of totale esercizio durata by
approssimativamente 30% (P <0.02). Entrambi lattato a riposo
e che ottenuto a seguito esercizio were diminuita
a seguito the 8-week training programma. Infine,
there was a demonstrable diminuire in ritmo cardiaco e
in the metà-time per ADP recovery dopo esercizio come
shown by phosphorous risonanza magnetica spettroscopia.
In questo gruppo dei pazienti those con definita
DNA mitocondriale mutazioni (n = 7) mostrato
slightly meno of a risposte quando comparata a quelle
con DNA nucleare mutazioni. The provoca di queste
studio lend supporto to l'uso of aerobica training come parte del trattamento regimen per pazienti con miopatie mitocondriali. Se questo è di essere intrappreso, it
devono essere carried out in a wellsupervised e monitorati
setting, tali che sicurezza non è compromised.11
Pharmacologic Treatments
Sintomatico Trattamento
Attacchi epilettici
Gestione of attacchi epilettici tipicamente implica l'uso
of comune anticonvulsivi comprendenti (ma non limitato
to) phenobarbital, phenytoin, carbamazepine,

UMDF 20 Think Mitocondri

gabapentin, lamotrigine, benzodiazepine, e
zonisamide. Valproate è stata identificata come una
potenzialmente dannoso medicamento perché of its
hepatotoxic side effetto in alcune pazienti con
metaboliche malattie. C'è considerable
debate come to whether questo farmaco should ever
be usati, regardless del situazione, o whether, in
malattia metabolica, it può essere considerate in the setting
of attacchi epilettici che sono state refrattari to altro
farmaci. Valproate è conosciuta to inibisce
citocromo ossidasi (COX) come pure cause mitocondriale
subcellulari cambiamenti, ma it non è know
se queste sono clinicamente relevant. Phenobarbital e
the benzodiazepine do interfere con funzione mitocondriale in vitro ma non è chiaro se questo è clinicamente
relevant. Ci possono essere a teorici vantaggio
to usando alcune del più recenti neuroprotettivi farmaci
tali come gabapentin o lamotrigine. The dieta chetogena è stata usati safely in molti pazienti con
fosforilazione ossidativa malattie. Dovrebbe essere
evitati in those con grassi acido ossidazione malattia
e in quei pazienti che either do non entrare rapid
chetosi (indicante a primaria o funzionale difetto in
grassi acido ossidazione) o those che diventata
encephalopathic con l'insorgenza of digiuno o
initiation of alto-grassi feeds. L'adozione of levocarnitina
in tutti i pazienti sulla dieta è controversial,
ma those con conosciuta malattia metabolica should
Hanno carnitina monitorizzazione ogni 6 mesi.
neuropatico Dolore
Trattamento di dolore è al di fuori dello scopo di queste manoscritto.
Comunque, gabapentin e/o carbamazepine
può essere usati per trattare neuropathic dolore in associazione
con citopatie mitocondriali. Effective dosaggi
può essere meno than che necessaria per anticonvulsivi
attività.
Cardiac malattia
Cardiac malattia è comune, specialmente in adulti
con citopatie mitocondriali. Cardiac ritmo
devono essere monitorati by routine ECG frequentemente,
probabilmente on a yearly basis. In the setting of cardiaca
difetti di conduzione o advanced blocco cardiaco, pacemaker
insertion può essere usati to reestablish normale
cardiaca ritmo. Insufficienza cardiaca devono essere managed
con farmaci by an con esperienza cardiologo.
Sodium Dichloroacetate

Dichloroacetate (DCA) è an investigational farmaco
che stimulates the attività del piruvato deidrogenasi
multienzyme (PDH) complesso. PDH
catalyzes the irreversible ossidazione of piruvato, il prodotto of glicolisi, to acetil coenzima A e
carbon dioxide. Reducing equivalents in la forma
of NADH, con entrare complesso I del ETC, sono
anche generato. Acetil coenzima A poi è condensed
con oxaloacetate to forma citrate, la prima
step in nel ciclo dell'acido citrico. Regulation del
enzimi complesso è mediated by fosforilazione of
uno of its subunità, whereby in the phosphorylated
state the PDH complesso è rendered inactive. DCA
stimulates PDH complesso attività by inhibiting the
PDH complesso kinases che sono responsabile per fosforilazione,
thereby mantenendo the PDH complesso
in its unphosphorylated, perciò attive, state. The
risultato è migliorata ossidazione del lattato e consequent
aumentato supply of acetil coenzima A e
NADH. Questo NADH è poi utilizzato by complesso I,
ma se c'è a difetto a o distal to complesso I, it non è conosciuta se lowering lattato concentrazioni o
il miglioramento the flusso attraverso PDH possono migliorare produzione di energia. Uno proprietà of DCA è che it possono inibire la propria metabolismo. Le maggiori side effetto
of DCA è a reversibile neuropatia periferica che
may Hanno alcune relazione to tiamina carenza.12
A numero di rapporti supporto the efficacia of
DCA in trattamento congenital e acquisite acidosi lattica.
DCA è stata associati con a lowering of
lattato serico in aggiunta to miglioramento clinico.
Stacpoole ed al. riportano on 53 pazienti con congenital
acidosi lattica who were trattati over a 1- to 5-
anno periodo con orale DCA.13,14 Decreased lattato serico was dimostrato in 27 laddove diminuita
siero e cerebrospinal liquidi (CSF) lattato was
osservata in 11 pazienti. Alcuni miglioramento clinico
(segni vitali, muscoli tono, esercizio resistenza, cognizione,
stabilizzazione of neurologici decline) was
osservata per 15% del 39 pazienti whose susseguente
decorso clinico was conosciuta. Per pazienti who
rispondono to DCA, there devono essere a 20% diminuire of
lattato serico entro 6 ore del first dose. Per
pazienti who do non rispondono entro 24 ore of orale
o intravenoso dosaggio, ogni risposte non è probabilmente
e di conseguenza trattamento è probabilmente unnecessary.13,14
In una sperimentazione controllata clinica coinvolgenti adulto
pazienti con varied etiologies of grave acidosi lattica,
intravenoso DCA was shown to significantly

Think Mitocondri 21 UMDF

reduce (P = 0.001) lattato serico concentrazioni
quando comparata con placebo. The cambiamenti in
lattato serico concentrazioni were non associati
con miglioramento clinico o survival.15
Più recentemente, DCA è stata esaminati in the
setting of mitocondriale encephalomyopathies.
La maggior parte rapporti sono anedotticamente e presenti conflittuali
clinica risultati. Due fratelli e sorelle con MELAS
avendo clinica deteriorazione were trattati con a
combinazione of DCA (50 mg per kg) e multiple
altro farmaci, comprendenti vitamine B1. The
lattato plasmatico diminuita entro 2 giorni in entrambi
pazienti. La frequenza e gravità of attacchi epilettici mioclonici (paziente 1) were diminuita entro 1 mese.
The farmaco was mantenuti in questo paziente per 25
mesi senza apparente effetti collaterali. No ulteriori
episodi di simil-ictus , cefalee, o dolore addominale
were osservata in the second paziente per the 22
mesi of osservazione.16 Un paziente con MELAS
was shown a migliorare dopo trattamento con orale
DCA on due separate occasions con regards to
riduzione in siero e il lattato nel CSF livelli.
Additionally, questo paziente mostrato riduzione of neurologici
decline e cessation of auditory e visual
allucinazioni in conjunction con the normalization
del biochimica parametri.17 Il miglioramento
of imaging a risonanza magnetica (MRI) anormalità
occurred in due pazienti con sindrome di Leigh
a seguito trattamento con DCA (30 o 50 mg per kg
al giorno). The miglioramento was lievi e transitory
(21.2 mesi) in uno paziente (PDH complesso carenza)
e più significante e sustained over the
follow-up periodo of 9 mesi in the second paziente
(carenza del complesso I). Entrambi dimostrato
riduzione of siero e/o il lattato nel CSF associati
con initiation e continuation della terapia.18
Altro than a lowering of lattato serico, Tulinius
et al19 did non trovano ogni significante difference clinicamente
a seguito trattamento con DCA in a 6-monthold
ragazzo con miopatia e cardiomiopatia.
DCA (50 mg per kg al giorno a seguito a load of
50 mg per kg ogni 12 ore per tre dosi) was
usati per trattare a 1-anno-old girl con Leigh’s sindrome.
She dimostrato gradual miglioramento in
her clinica sintomi (respiratoria status, l'attività fisica, e muscoli forza) e biochimica profile
(lattato diminuita in sangue e CSF). Nonostante
questo, 2 mesi dopo the partenza della terapia, MRI
revealed continuati cerebrale atrofia. At lo stesso

time 1H risonanza magnetica spettroscopia was
indicative di riduzione neuronale funzione.
The investigatori conclude che DCA may portano a
alcune miglioramento of neurologici sintomi via
riduzione of lattato serico senza truly colpente
the sottostanti malattia processo.20
In a a doppio cieco, placebo-controlled studio of
DCA in 11 pazienti con una malattia mitocondriale,
DeStefano ed al. esaminati numerosi misure of
ossidativa metabolismo a seguito 1 week del trattamento.
A significante diminuire (P <0.05) in lattato serico, piruvato, e alanina occurred entrambi a riposo
e dopo esercizio. In aggiunta, proton magnetica
spettroscopia mostrato a diminuire of cervello
lattato/creatina rapporto by 42% (P <0.05) in aggiunta
to altro cambiamenti indicative of miglioramenti of
ossidativa metabolismo (NAA/creatina rapporto aumentato
by 8%, P <0.05). Evaluation del gastrocnemius
muscoli by phosphorous magnetica spettroscopia
mostrato no significante cambiano a seguito trattamento
con DCA. No significante miglioramento clinico
was notati a seguito trattamento a dispetto the biochimica
miglioramenti, ma può essere dovuta al the short
trattamento time of uno week.21
In associazione con the administration of intravenoso
DCA a a dose of 50 mg per kg al giorno per
13 giorni seguite by 25 mg per kg al giorno per 6
giorni, arteriosi lattato diminuita come did dall'attacco epilettico attività
in un paziente con MELAS. Serial proton risonanza magnetica spettroscopia revealed miglioramento in
termini del ampiezza del lattato picco e
NAA/Cr rapporto in the regione compatible con questo
paziente’s sintomi.22
Three bambini con encefalomiopatia mitocondriale
were somministrato DCA a a dose of 30 mg
per kg al giorno. These bambini dimostrato radiologic
e clinica miglioramenti a seguito questo orale
trattamento regimen. MRS rilevamenti revealed a
marcato riduzione of acido lattico picchi in due delle
pazienti. Entrambi siero e il lattato nel CSF livelli diminuita.
Serial MRI scans dimostrato
gradual diminuire of materia bianca lesioni in
due pazienti, e the pontine e medullary lesioni
in the third. Developmental procedere was osservata
a seguito trattamento in the due pazienti con Leigh’s
sindrome. Questi pazienti ricevuto orale DCA per 21
o più mesi senza ogni significante effetti collaterali.23
Riassumendo, DCA will minore lattato serico e

UMDF 22 Think Mitocondri

migliora altro biochimica marcatori tali come il lattato nel CSF o siero alanina in alcune pazienti. Per
pazienti con a DCA-responsive PDH carenza,
l'uso of DCA può essere aiuto. Non è chiaro per
those con trasporto degli elettroni difetti whether o non
lowering lattato è aiuto.
By incrementare the flusso of piruvato attraverso PDH,
the kinetics del reazione piruvato + NADH →
lattato + NAD+ lowers the lattato, ma anche aumento
the rapporto of NADH/NAD+. The NADH prodotto
non può essere utilizzato by the (danneggiato) ETC.
Inoltre, the putative ruolo del aumentato
concentrazione of NAD+, prodotto by the conversion
of piruvato to lattato, è to permettono glicolisi
to proceed e generate ATP sotto anaerobico
condizioni. A ridotti amount of disponibili NAD+
provoca in ridotti produzione of anerobically
generato ATP.
Sfortunatamente, a dispetto lowering of siero e/o
CSF livelli del lattato, DCA trattamento non deve universalmente
portano a overall miglioramento clinico.
Vitamine e Integratori
Coenzima Q₁₀
Coenzima Q₁₀ (CoQ10), anche conosciuta come ubichinone,
è a lipidi soluble antiossidanti che è sintetizzato
from tirosina e mevalonica acido by animal cellule.
Multiple vitamine e trace elementi sono necessari
per its biosintesi. Ubiquinones sono componenti
of tutti membrane cellulari, comprendenti membrane mitocondriali.
Normal CoQ10 livelli sono mantenuti by
endogenous sintesi e dietetici fonti, i quali comprendono primariamente animal prodotti. Questo sostanza
può anche be somministrato come un esogena integratore.
Normal muscoli mitocondri, sangue, e
fibroblasti livelli sono state stabiliti a 1811 ± 99
ng/mg (n = 10), 637 ± 84 ng/mL (n = 8), e 48 ±
1.3 ng/mg (n = 5) rispettivamente. 24 Ubiquinone anche
exists in a partially ridotti forma (ubisemiquinone)
e a pienamente ridotti forma (ubiquinol).
The ruolo di CoQ10 nel metabolismo energetico è ben
documentata. Large amounts di CoQ10 sono trovati in
the mitocondriale membrane interne quando it agisce come una mobile elettroni carrier. Specifically, CoQ10
shuttles elettroni from ETC complesso I to complesso
III e from complesso II to complesso III. In aggiunta,
CoQ10 absorbs radicali liberi, con sono probabilmente
generato nel greatest estesa a il livello of

complesso I, thereby acting come un antiossidanti e
prevenzione propagation of lipidi peroxidation.
CoQ10 anche assists in rigeneranti attive vitamine
E from the tocopheroxyl radicale.
Carente CoQ10 avvengono in una ampia gamma di malattie umane e può avvenire dovuta al insufficienti
apporto dietetico, danneggiato biosintesi either dovuta al
endogenous causa o esogena tossine, disproportionate
utilizzazione, o ogni combinazione di queste.
Dato its hydrophobic nature e grande particle
size, orale administration provoca in inconsistent
assorbimento, richiedendo oil-basato liquid preparazioni
o suspension in oil. Typical dosaggio begins a 4 mg
per kg al giorno ma può richiedono dosaggi come alto come
15 mg per kg al giorno to achieve clinica efficacia.
CoQ10 è the più ampiamente riconosciuto integratore
usati nel trattamento of citopatie mitocondriali.
Riportato effetti benefici Hanno inclusi diminuire
in lattato serico, migliorata tolleranza all'esercizio,
aumentato muscoli forza, e
risonanza magnetica spettroscopia miglioramenti.
Come a cellulari antiossidanti, its ruolo è theoretically
importante, come produzione di radicali liberi è conosciuta per aumentare in malattia mitocondriale.
A numero of primariamente anedotticamente rapporti suggerire
a favorable effetto di CoQ10 in malattie del metabolismo energetico. A 17-anno-old girl con MELAS had
sintomi unresponsive to intravenoso betamethasone,
orale nicotinamide, orale CoQ10 (150 mg al giorno), e intravenoso citocromo c. Following initiation
di CoQ10 a a dose of 300 mg al giorno she
dimostrato miglioramento dal suo ophthalmologic
sintomi, aumentato tolleranza all'esercizio, e
diminuita lattato serico (entrambi prima e dopo
esercizio).25 A 19-anno-old girl con sindrome di Kearns- Sayre e basso siero CoQ10 was trattati con
120 mg al giorno di CoQ10. Serum CoQ10 aumentato
to normale con concomitant lowering of digiuno e
postexercise lattato e migliorata ocular movimenti.
26 Seven pazienti con citopatia mitocondriale
e acidosi lattica were trattati con 120 mg
al giorno di CoQ10. Five del sette pazienti had
basso siero CoQ10. Serum lattato a seguito esercizio
was significantly diminuita (P <0.05) in quattro del pazienti. Monthly neurologici exams revealed
migliorata muscoli forza in tutti ma uno paziente. No
echocardiographic miglioramenti were notati. There
were no riportati pericoloso effetti collaterali relativo to questo
trattamento regimen.27 Abe et al28 riportati on a

Think Mitocondri 23 UMDF

paziente con MELAS whose il lattato nel CSF e piruvato
diminuita, con notati miglioramento in attacchi epilettici
e miopatia a seguito trattamento con CoQ10.
In a doppio cieco placebo-controlled crossover
sperimentazione di CoQ10 a 160 mg al giorno per 1 mese,
migliorata muscoli forza e ridotti affaticabilità
were osservata per quei pazienti whose CoQ10 livelli
were minore than controls prima to initiation del trattamento. Following 3 mesi della terapia, there
was a statistically significante aumentare in overall
muscoli forza esaminazioni (P <0.05) ma forza of
specifico prossimale e distal muscolatura did non
dimostrano significante miglioramento. The mean
siero CoQ10 livelli aumentato to sopra
normale gamma entro 2 mesi del trattamento con no
significante cambiano thereafter. These investigatori
did non trovano ogni significante cambiano in the metabolismo
del lattato mentre pazienti were on CoQ10. The
globale MRC score was the solamente significante
miglioramento osservata in questo studio.29
Chan et al30 sought per determinare clinicamente valuable
metaboliche parametri dei pazienti con mitocondriale
encephalomyopathies trattati con CoQ10
(150 mg al giorno) sotto esercizio condizioni. Nine
pazienti were esaminati con bicycle ergometry
prima to, durante (3 mesi), e a seguito trattamento
per 6 mesi. At riposo, solamente due pazienti dimostrato
elevati siero livelli del lattato, laddove, a seguito
esercizio, sette pazienti had innalzamento of lo stesso.
In aggiunta, the lattato-to-piruvato rapporto was anormale
a riposo in otto pazienti e in tutti i pazienti
a seguito esercizio. At 3 mesi a seguito insorgenza della terapia, no chiara cambiano was notati in these
biochimica parametri. At 6 mesi, comunque,
there was a diminuire in the lattato-to-piruvato rapporto
a riposo e in associazione con esercizio (P <0.05 per
male pazienti, n = 4) in sei del pazienti.
Ci sono numerosi ulteriori rapporti dei pazienti
who either mostrato equivoci cambiamenti o did non
seem to dimostrano miglioramenti mentre receiving
CoQ10. In a multicenter sperimentazione, 44 pazienti con miopatia mitocondriale were trattati per 6 mesi
esclusivamente con CoQ10 a a dose of 2 mg per kg
al giorno. Sixteen del 44 pazienti mostrato a 25%
diminuire of postexercise livelli del lattato. All pazienti
dimostrato statistically significante aumento in
muscoli forza. These 16 pazienti were successivamente
studiati an ulteriori 3 mesi in a blinded
studio di CoQ10 e placebo. Serum livelli del lattato

were non ulteriori diminuita in questo time interval in
those trattati con CoQ10, sebbene those
receiving placebo sviluppato peggioramento of
postexercise lattato. Muscle forza did non
migliora durante the second trattamento periodo. No
cambiano was notati in termini of cardiaca conduzione
anormalità o ophthalmologic rilevamenti durante
the studio periodo of 6 mesi.31
Due pazienti con miopatie mitocondriali
were trattati per 1 anno con either 100 mg o 50
mg al giorno di CoQ10. Nessuna delle due di queste pazienti had
anormale (basso) CoQ10 livelli. Following 1 anno del trattamento, neither paziente dimostrato miglioramento
of loro ophthalmologic sintomi,
quantitative isometric forza esaminazioni revealed no
significante miglioramento, e CoQ10 livelli
remained essenzialmente unchanged. It devono essere notati
che la dose of somministrato CoQ10 in questo studio è
meno than è generalmente usati per trattare la maggior parte delle adulti.32
Sixteen pazienti con varied citopatie mitocondriali were trattati con CoQ10 in aggiunta to
vitamine K3 e C, riboflavina, tiamina, e
niacin. Questo aperta studio, usando 300 mg al giorno over
a 2-mese time periodo, did non show ogni beneficio.
The parametri esaminati inclusi resting e postexercise
lattato serico, phosphorous risonanza magnetica spettroscopia, e regolare follow-up of
clinica sintomi.33
The reliance on clinica e biochimica
parametri esclusivamente in la valutazione dei pazienti
con citopatie mitocondriali who sottoporsi an
experimental trattamento may non fornire an interamente
accurate sense di efficacia della terapia. 31P
risonanza magnetica spettroscopia può essere utilizzato per valutare energia parametri in the specifico tessuto of
interest, che forniscono
a noninvasive, quantitative misure
of cervello e/o muscoli metabolismo. In the
presenza of disordered metabolismo mitocondriale
uno might expect per vedere a basso concentrazione of
fosfocreatina, a alto concentrazione of inorganic
fosfato, e a alto calcolato ADP.34 Muscle può essere esaminati a riposo, durante esercizio, e durante
immediate postexercise recovery. In malattie of
mitocondriale respirazione, a diminuire in the fosfocreatina/
inorganic fosfato (PCr/Pi) rapporto può essere osservata a riposo. C'è delayed replenishment
of fosfocreatina a seguito esercizio. In alcune
pazienti con citopatia mitocondriale ci può essere
no anormalità on 31P MRS, probabilmente indicante che

UMDF 24 Think Mitocondri

muscoli scheletrici mitocondri non sono coinvolti.35
Again, con utilizzazione di queste tecnica, conflittuali
rapporti exist come nel efficacia di CoQ10
terapia.
Eight pazienti e 18 sano controls were trattati
con 150 mg di CoQ10 al giorno per 6 mesi
e esaminati by 31P MRS del calf muscoli a riposo,
durante esercizio, e durante the postexercise recovery
periodo. MRS was condotte a the beginning del trattamento e a seguito 3 e 6 mesi della terapia.
The mean PCr/Pi was significantly più alte per controls
prima to trattamento e did non significantly
cambiano dappertutto the integrazione
periodo. By 3 mesi del trattamento, there was a nonsignificant
repletion of fosfocreatina nel popolazione di pazienti. Uno paziente had una drammatica
miglioramento del PCr/Pi a riposo in aggiunta to
aumentato repletion of fosfocreatina postexercise
a seguito 3 mesi del trattamento.36
Barbiroli et al37 utilizzato in vivo phosphorous
risonanza magnetica spettroscopia per valutare the
efficacia di CoQ10 sul miglioramento cervello e
muscoli scheletrici mitocondriale respirazione. Ten
pazienti con citopatie mitocondriali were esaminati
by 31P MRS prima to e 6 mesi a seguito
trattamento con 150 mg al giorno di CoQ10. There
were 36 età-matched, sano controls. Prior to
trattamento tutti i pazienti dimostrato basso concentrazioni
of fosfocreatina e alto ADP, indicative
di disfunzione mitocondriale. There was a significante
aumentato (P <0.02) cervello concentrazione of
fosfocreatina a seguito trattamento con CoQ10,
in aggiunta to a significante diminuire (P <0.01) of
cervello concentrazione of inorganic phosphorous. Con
regards nel muscoli scheletrici valutazione, the 31P
MRS spectra were non significantly differenti a riposo
either prima to o a seguito trattamento quando comparata
con controls. Nonostante questo, tutti i pazienti did
dimostrano a faster recovery of fosfocreatina
a seguito trattamento e alcune (those con CPEO)
riportati aumentato forza.
Due pazienti con encefalomiopatia mitocondriale
were trattati con 150 mg al giorno di CoQ10
e esaminati by bicycle ergometry e 31P nucleare
risonanza magnetica (NMR) spettroscopia prima to
e 10 mesi dopo initiation del trattamento. In entrambi
pazienti prima trattamento there was a basso PCr/Pi a
riposo, in aggiunta to a alto resting lattato serico.
Acidosis occurred durante the esercizio fase,

seguite da una ritardare in recovery dopo esercizio.
Inoltre, the bicycle ergometer esame revealed a
lowering del ventilatory soglia come pure riduzione del maximum ossigeno apporto.
Pretreatment 31P NMR spettroscopia dimostrato
the a seguito anormalità: twofold diminuire di ATP concentrazione e abnormally basso PCr/Pi
rapporto. Following 10 mesi del trattamento, there was
significante miglioramento durante the esercizio esame
insieme con a diminuire in lattato a riposo, aumentare in
consumo dell'ossigeno, aumentare in massimale load,
e ventilatory soglia raggiunto normale gamma. 31P
NMR spettroscopia (condotte on flexor digitorum
superficialis muscoli) corroborated these rilevamenti in
che there was a significante aumentare from the
baseline PCr/Pi rapporto a riposo in aggiunta to migliorata
recovery of tutti misurato parametri. The diminuita
ATP concentrazione was still presenti, pensarono to a
lesser grado. The postexercise PCr/Pi rapporto was
essenzialmente unchanged per uno paziente ma dimostrato
a quattrofold aumentare per the second paziente.
These provoca lend supporto to l'efficacia of
alto-dose administration di CoQ10.38
The letteratura suggerisce significante controversy
riguardante l'efficacia di CoQ10 integrazione.
Senza riguardo, molti pazienti riportano migliorata
funzione, e the effetti collaterali associati con il suo uso
sono rare. La maggioranza del trattamento clinici will
somministrare a terapeutici sperimentazione in escalating dosi (4
to 15 mg per kg al giorno) per determinare la sua efficacia
in una persona paziente.
Idebenone
Idebenone è an analog di CoQ10 e agisce entrambi come una
radicale libero scavenger come pure stimolare ATP
formazione by funzionamento come una mobile elettroni carrier.
E' attualmente non disponibili in the United States.
Un paziente con LHON e miopatia was trattati
con orale idebenone (45 mg tre times al giorno
con aumentare by 135 mg al giorno ogni 2 giorni)
a seguito l'insorgenza of marcato spasticità e debolezza.
By the sixth al giorno del trattamento (135 mg tre
times al giorno), il paziente was in grado to walk, run,
e climb stairs. On neurologici esaminazioni, there
was marcato riduzione of spasticità del minore
estremità in aggiunta to migliorata forza.
Following osservazione di queste miglioramento,
idebenone was continuati a a maximum of 405 mg
al giorno per an ulteriori 3 mesi, durante con

Think Mitocondri 25 UMDF

il paziente remained clinicamente stabili. Following
withdrawal of idebenone, il paziente di nuovo dimostrato
debolezza del minore estremità e spastica
paraparesis. Idebenone was reinitiated e entro 2
settimane miglioramento clinico was di nuovo osservata.
Questo paziente was additionally esaminati by cervello e
muscoli 31P MRS. Following approssimativamente 3 mesi
del trattamento there was an aumentare in fosfocreatina
concentrazione e a diminuire from baseline of
inorganic fosfato toward reference valori. When
reimaged a seguito withdrawal of idebenone, these
parametri were marcatamente peggiorate e did non
marcatamente migliora a seguito reinstitution of medicamento.
In aggiunta, 3 settimane a seguito initiation del trattamento, muscoli studi mostrato an aumentato rate
of recovery of fosfocreatina e inorganic fosfato.
Though similare
peggioramento of variables were osservata a seguito discontinuation
di questo farmaco, once resumed there
was no return nel previously osservata recovery
livelli.39
A 10-anno-old ragazzo con LHON dovuta al omoplasmiche
11778 mutazione was trattati con orale idebenone
(90 mg al giorno) dopo presentanti con precoce insorgenza
sintomi. Dopo 7 mesi del trattamento, acuità visiva
was migliorata slightly (6/90 bilaterally to 6/6).40
Comunque, spontaneous miglioramento in acuità visiva
è frequentemente riportati in LHON.
Un paziente con MELAS was trattati con CoQ10
augmented by the aggiunta of idebenone. Following
8 mesi del trattamento con 210 mg al giorno di CoQ10, il paziente dimostrato alcune miglioramento
in termini of amelioration of sensoria
disturbazione, atassia, e debolezza muscolare. Serum
lattato diminuita slightly. Electroencephalogram
(EEG) e Wechsler Adulti Intelligence Scale
(WAIS) esaminazioni remained unchanged quando comparata
to prima to trattamento. Motor e sensoria conduzione
velocities normalizzati. Following the aggiunta of 90
mg of idebenone, muscoli forza migliorata ulteriori.
Her EEG revealed marcato miglioramento from baseline
e from durante trattamento con CoQ10 alone.
Her WAIS scores aumentato by 14 punti. CSF proteine
diminuita from 64 mg/dL to 45 mg/dL. The
idebenone dose was poi aumentato to 180 mg al giorno per an ulteriori 11 mesi. il lattato nel CSF
diminuita. The miglioramenti were mantenuti per a
follow-up time of 20 mesi.41
The sperimentano con idebenone può essere troppo limitato

to draw ogni definitive conclusioni. Ulteriori
indagini may elucidate a ruolo per questo agente in
a subset dei pazienti con una malattia mitocondriale.
Levo-Carnitine Endogenous levo-carnitina (betahydroxy-
gammatrimethylammonium butyrate),
trovati in molti umana tessuti, è an amino acido
derivative. E' sintetizzato in the fegato e reni
from proteine-bound lisina (supplemental orale
lisina cannot migliora carnitina sintesi) e
methionine. E' a acqua-soluble sostanza che
exhibits biologic attività solamente quando in the levo isoform.
Numerose enzimi e cofattori (ferro, ascorbic
acido, niacin, e pyridoxine) sono coinvolti in its
biosintesi, e solamente uno matrice mitocondriale
enzimi è coinvolti in the percorso. Of note, scheletrici
e cuore muscoli sono incapace to synthesize carnitina,
e these tessuti sono di conseguenza dipendente on
apporto of carnitina from sangue.
Normal plasma e tessuto livelli sono mantenuti
by entrambi de novo sintesi e esogena dietetici
fonti. Meat e latte prodotti contiene il più alto
concentrazioni of dietetici carnitina laddove
plant prodotti sono scarsa fonti. Normal plasma
carnitina concentrazioni sono circa 25 umol/L in
infanti e 54 umol/L in adulti.42 Le più alto concentrazione
of carnitina è trovati in muscoli scheletrici
(98%), sebbene distribuzione è shared con cuore,
reni, fegato, e cervello.43
Carnitine è presenti in tessuti e fisiologico
liquidi come either libera carnitina o come the acilcarnitina
ester. In normale circostanze, approssimativamente 85 to
90% è presenti in the libera state. La maggioranza of
plasma acilcarnitina è rappresentate by acetylcarnitine,
con è spesso nonpathologically elevati in
the digiuno state. Il rapporto fra acilcarnitina to
libera carnitina varia con timing del last meal,
composizione of che meal, nutrizionale status, esercizio,
e malattia condizioni e è abbastanza sensibili to
cambiamenti nel metabolismo mitocondriale. A rapporto of
0.25 è considerate di essere normale, laddove la più grande
than 0.4 è anormale e è indicative of carnitina
insufficienza o insufficienti carnitina alla luce del
metaboliche domanda.44
Carnitine è necessarie per transporting a catena lunga
grassi acidi across the membrane mitocondriali interne
per il processo of beta-ossidazione. Questo avvengono
principalmente in muscoli scheletrici, cuore, e fegato e è
carried out by carnitina palmitoyltransferase I (CPT
I), acilcarnitina traslocasi, e CPT II. A second

UMDF 26 Think Mitocondri

maggiore task of carnitina è a mantenere intracellulare
omeostasi of acil-CoA. Carnitine transesterifies
the acil-CoA esteri che è originato durante beta-ossidazione
attraverso the action of carnitina-acyltransferases.
The acilcarnitina can poi cross the membrane mitocondriali in scambio per libera carnitina, di conseguenza
allowing per ristabilimento of libera CoA dentro i mitocondri. In aggiunta to these maggiore funzioni,
carnitina may anche giocano alcune ruolo in alteranti the
fisiologico proprietà delle membrane cellulari, tali come
membrane stabilizzazione.45 In the setting of congeniti
errori del metabolismo, carnitina serve to detoxify
the poisonous metaboliche intermedi by forming a
meno tossico ester.
A numero of pathologic condizioni sono state
associati con anormale metabolismo of carnitina,
la più frequente of con è carnitina carenza.
Carnitine carenza può essere definita come una state quando
the concentrazione non è adeguate a raggiungere il corpo’s normale carnitina richiesta. Sistemico
carnitina carenza può essere primaria ma può avvenire
in molti malattia states, comprendenti malattie della fosforilazione ossidativa, betaoxidation, organiche
acidurias, malnutrizione, valproato, e zidovudine
use e in those receiving totale parenteral
nutrizione senza adeguate carnitina rimpiazzamento.
Molti metaboliche malattie portano a elevati livelli
of acil-CoA intermedi, le quali danneggiano the
funzione of adenine nucleotide traslocasi, the
enzimi che scambios ADP per ATP across the
membrane mitocondriali interne. Carnitine forme an
ester linkage con the acil-CoA, forming the
relativamente nontoxic acilcarnitina, con è escrete
nelle urine. Elevati livelli of acil-CoA intermedi
nel corso del tempo può portare a a secondari carnitina
carenza. Likewise, a carnitina carenza stessa
può provocare in aumentato tossicità del accumulate
acil-CoA sostanze.
Clinical manifestazioni of a carnitina-deficient
state sono varied, comprendenti ma non limitato to
cardiomiopatia, acute encefalopatia, miopatia,
ritardo cognitivo, sistema nervoso centrale disfunzione,
gastrointestinale dismotilità, e ricorrenti
incidences of metaboliche decompensazione.
Trattamento con levo-carnitina devono essere considerate
per ogni persona con a primaria o secondari
carnitina carenza. The ruolo of carnitina terapia in
malattia mitocondriale è threefold. Come already
discusse, carnitina plays a ruolo in reestablishing

omeostasi of acil gruppi, a processo che è aberrante
quando disfunzione mitocondriale exists, portante a inibizione of respiratoria enzimi. In aggiunta,
secondari carnitina carenza exists in the setting
of citopatie mitocondriali; di conseguenza, carnitina
rimpiazzamento è l'essenziale. Infine, carnitina può fornire migliorata integrità del membrane mitocondriali, di conseguenza adding to membrane stabilizzazione.46
The tipico dose of levo-carnitina è 100 mg per
kg al giorno per bambini e 2 to 4 grammi al giorno per
adulti in tre divided dosi. In the nonacute setting,
levo-carnitina è disponibili come una liquid o tablet, ma è anche disponibili come un intravenoso preparazione. The
intravenoso dose è lo stesso come the orale dose. Prior to
initiation of carnitina terapia in ogni paziente, plasma
e urine carnitina e acilcarnitina profili devono essere ottenuto. The primaria effetti collaterali comprendono
diarrea e nausea, sebbene carnitina è solitamente ben
tollerato a tipico dosi. Dovrebbe essere notati che orale
assorbimento è variabile, e come piccolo come 15% del orale
dose may actually be assorbite.
Of 48 pazienti studiati by Campos ed al.,47 quattro had
entrambi totale e libera plasma carnitina carenza
(entrambi definita come <30 μmol/L con normals in the basso
to mid 50s) con carnitina insufficienza (definita come
rapporto of esterificati to libera carnitina >0.25 con normale
0.13 ± 0.016), e 17 had isolato carnitina insufficienza.
All 21 pazienti con carnitina carenza o
insufficienza were trattati con 50 to 200 mg per kg
al giorno of levocarnitina. The a seguito miglioramenti
were osservata a seguito initiation del trattamento: 20 of
21 pazienti con debolezza muscolare dimostrato soggettiva
miglioramento in muscoli tono, quattro of otto
pazienti con crescita insufficiente mostrato crescita acceleration,
e otto of otto pazienti con cardiomiopatia
dimostrato migliorata echocardiographic rilevamenti
e miglioramento clinico. La media trattamento
durata was 11 mesi (gamma 1 to 24 mesi).
Plasma livelli della carnitina 10 giorni dopo initiation del trattamento were normale o sopra normale. Molti ulteriori
rapporti Hanno dimostrato gli effetti benefici
of carnitina in the setting della cardiomiopatia dovuta al
sottostanti metaboliche etiologies, comprendenti mitocondriale
anormalità.
La creatina
La creatina è an amino acido prodotto endogenamente in
the fegato from arginina e glicina, ed è anche
trovati in meat prodotti. La creatina fosfato è synUMDF

Think Mitocondri 27 UMDF

thesized from creatina e ATP, ed è catalyzed
by creatina chinasi (CK). Improbabili ATP, con il corpo
è incapace to store, creatina fosfato può essere stored
to a limitato grado in tessuti, allowing per a supply
del alto-energia fosfato bond, le quali possono essere utilizzato
quando necessaria. The idratazione of fosfocreatina
to creatina e ATP thereby permette the ATP di essere utilizzato by il tessuto. La creatina è trovati in più alto
concentrazioni in muscoli scheletrici e to lesser
gradi in cardiaca muscoli, smooth muscoli, cervello,
sperm, e reni.
Intramuscular fosfocreatina può essere ridotti
in pazienti con citopatie mitocondriali.
Supplemental creatina sembri di essere più efficace a
incrementare fosfocreatina e creatina in questo setting.
Harris ed al. dimostrato che administration della creatina to sano soggetti resulted in a la più grande effetto
per quei pazienti whose iniziale lal creatina totale concentrazione
was basso. There were no effetti collaterali from integrazione
con dosi ranging from 70 g to 330 g
con maximum trattamento time of 21 giorni.48
The razionale per usando creatina è per aumentare il tessuto concentrazioni e possibilmente aumentare la capacità dei muscoli (o altro organi) to accumulate creatina
fosfato. Tarnopolsky ed al. Hanno shown che
creatina monoidrato (a dosi of 5 g twice al giorno
per 2 settimane seguite by 2 g twice al giorno per 1
week) migliorata forza per alto-intensity
anaerobico e aerobica attività e lean muscoli
mass in pazienti con neuromuscolare malattie,
comprendenti those con miopatia mitocondriale. Entrambi
sperimentazioni were basato on breve termine provoca, e the longterm
effetti benefici della creatina rimane di essere
provato. Senza riguardo, l'uso della creatina in critiche situazioni
sembri di essere ragionevole.49,50
In uno studio of nine sano men fornita con
either orale creatina (come creatina monoidrato, 20 g
dose) o placebo dimostrato no effetto on
prestazione per maximum esercizio o on fosfocreatina
livelli. Comunque, l'integratore was solamente
somministrato over a 3-al giorno periodo e was in a
setting of probabilmente normale muscoli creatina livelli; di conseguenza,
its relevancy a quelle con una malattia mitocondriale
non è conosciuta.51
Antioxidants
Numerous pharmacologic agenti sono state usati nel trattamento of citopatie mitocondriali, comprendenti
antiossidanti. Antioxidants può migliorare funzione enzimatica

o lento il processo of ossidativa danno,
sebbene the beneficio nel corso del tempo non è possibili per misurare. Le più comunemente employed antiossidanti
(e the tipico al giorno dosaggi) per pazienti
con una malattia mitocondriale comprendono
selenio (50 to 100 mcg), vitamine C (250 to 4000
mg in divided dosaggi), vitamine E (400 to 1200 IU
in divided dosaggi), e lipoic acido (200 to 600 mg
in divided dosaggi). Dato the vast manifestazione clinica
del citopatie mitocondriali e the fact
che these agenti Hanno non systematically been studiati
in questo setting, it non è possibili to state che
ci sono provato beneficio. Nonostante questo, they sono routinariamente
usati in pazienti con queste malattie.
Riboflavin
Riboflavin (vitamine B2) è a precursor to flavin
mononucleotide (FMN) e flavin adenine dinucleotide
(FAD), con sono cofattori of ETC complessi
I e II, rispettivamente. Riboflavin è stata
proposti to agire therapeutically by uno of numerosi
potenziale meccanismi comprendenti inibizione del
breakdown of complesso I by che forniscono
più resistenza
to proteolysis o stabilizing the membrane mitocondriali. E' stata usati con alcune success in
alcune pazienti con una malattia mitocondriale senza
ogni apparente effetti collaterali.
A 33-anno-old paziente con MELAS e carenza del complesso I was somministrato a combinazione of
riboflavina (100 mg tre times al giorno) e
nicotinamide (1 g quattro times al giorno) in a doubleblinded,
modo randomizzato. In conjunction con
questo trattamento, there was cessation di queste paziente’s
encephalopathic e miopatica sintomi. The
spectroscopic rilevamenti were equivoci: resting
PCr/Pi did non show ogni trattamento effetto, laddove
alto-energia fosfato recovery deteriorated upon
withdrawal of nicotinamide (ma non riboflavina).
Sural nerve sensoria esaminazioni revealed a drop in
ampiezza once terapia was withdrawn con recovery
a seguito the reinitiation del trattamento (P =
0.00007 destra, 0.017 left).52
A 10-mese-old infante girl con a parziale difetto
of complesso I was trattati con incrementare dosi of
riboflavina (beginning a 3 mg per kg). It was
osservata che livelli del lattato normalizzati e debolezza muscolare migliorata a the massimale dose of 13 mg
per kg.53 Riboflavin was dati to five pazienti
con miopatia mitocondriale dovuta al complesso I

28 Think Mitocondri

carenza in dosaggi ranging from 9 to 60 mg al giorno. i pazienti presentati con either pure miopatica
sintomi o encefalomiopatia. Uno paziente had
stabilizzazione del previously regressive malattia e
tre mostrato miglioramento clinico, specialmente
in the miopatica componente. There was normalization
of l'attività del complesso I in tre del pazienti
in aggiunta to migliorata livelli del lattato o muscoli
histopathology.54 A 13-anno-old girl con progressive
intolleranza all'esercizio, grave acidosi lattica, e carenza del complesso I was trattati con 100 mg of orale
riboflavina al giorno. There was remarkable e persistente
miglioramento clinico con an aumentare in tolleranza all'esercizio. Esercizio parametri (massimale lavoro
capacità, O2 apporto, e base eccesso) anche
migliorata.55 A 6-anno-old ragazzo con a difetto of complesso
I e miopatia presentanti come lentamente
progressive debolezza was con pieno successo trattati con
riboflavina e carnitina. Clinically, muscoli forza
e motor conduzione velocities were migliorata. In aggiunta, the l'attività del complesso I e livelli della carnitina
normalizzati 7 mesi dopo the partenza del trattamento.56
Più recentemente, Ogle et al57 riportano on a 21⁄2-anno-old
paziente con carenza del complesso I, DNA mitocondriale mutazione, e miopatia e who had persistente
risposte to riboflavina terapia (20 to 25 mg twice
al giorno) over a 3-anno periodo. Nonostante persistente acidosi lattica, questo paziente dimostrato miglioramenti in
termini of overall muscoli forza e resistenza.
Riboflavin non è sempre efficace, come dimostrato
by il caso of a 4-mese-old infante con severecongenital
acidosi lattica e carenza del complesso I,
who underwent una sperimentazione of riboflavina a a dose of 100
mg al giorno. Il bambino’s lattato serico e rapporto a piruvato
remained significantly elevati, e il paziente
continuati to dimostrano caratteristiche of grave miopatia
e cardiomiopatia fino a che his morte.58 quattro
pazienti con MELAS in associazione con carenza del complesso I trattati con riboflavina, altro integratori,
e the dieta chetogena did non show miglioramento.
59 Un altro grande sperimentazione of riboflavina in combinazione
con altro integratori trovati no significante
terapeutici success.33 The provoca del trattamento con
riboflavina, con a grande variazioni in dosi e trattamento
durata in questo diverse popolazione, non sono uniformi
ma dimostrano che those con carenza del complesso I
e miopatia pura possono beneficiare from
supplemental riboflavina, con o senza altro integratori.
Naturalmente, the decorso clinico di queste

malattie rimane variabile tali che ogni miglioramento
osservata può non essere dovuta al interventi terapeutici.
Tiamina
The PDH complesso catalyzes the thiaminedependent
decarboxylation of piruvato. Tiamina
pyrophosphate, the physiologically attive forma di tiamina, agisce come una coenzima per questo decarboxylation.
L'adozione di tiamina è stata stabiliti nel trattamento of alcune forme of PDH carenza,
sebbene il suo uso in malattie coinvolgenti più distal
componenti del metabolismo energetico, tali come catena di trasporto degli elettroni malattie, non è stabiliti.Non ci sono riportati effetti collaterali con administration.
Following trattamento over a numerosi week periodo
con tiamina a 300 mg tre times al giorno, tre
pazienti con sindrome di Kearns-Sayre were trovati to
Hanno normalization of previously anormale i livelli di lattato e piruvato. There was alcune cambiano in
overall livello of affaticabilità, ma miglioramento clinico in
generale was trivial.60 Un altro paziente, a 23-anno-old
con miopatia mitocondriale, cardiomiopatia, e
acidosi lattica, was trattati con tiamina (100 mg
due times al giorno) in combinazione con prednisone
(60 mg al giorno). Over a 3-week periodo, il paziente
dimostrato progressive miglioramento in overall
forza. The previously trattamento a vita episodi
of acidosi lattica anche ceased, a rilevamenti che persisted
over a 7-anno follow-up periodo.61 Uno larger
studio dei pazienti con citopatie mitocondriali
failed to dimostrano efficacia del trattamento a dosi
of 100 mg al giorno per 2 mesi.33
Vitamina K3
In vitro studi show che in presenza of complesso
I inibitori, vitamine K3 (menadione) stimulates
ossigeno utilizzazione in mitocondri, derivante
in an aumentare of NADH ossidazione.62 Uno gruppo of
investigatori utilizzato 31P nucleare risonanza magnetica per valutare the risposte to trattamento con
menadione (40 to 80 mg al giorno) e ascorbato
(4 g al giorno) of a 19-anno-old paziente con miopatia mitocondriale associati con complesso III
carenza. Questo trattamento approccio resulted in entrambi
clinica e metaboliche miglioramento che persisted
a 1-anno follow-up. She was no più a lungo wheelchairbound
sebbene overall her debolezza remained
unchanged. The clinica miglioramenti were sup

Think Mitocondri 29 UMDF

ported by 31P NMR dati, con revealed an
aumentare in fosfocreatina concentrazione a riposo
e postexercise. A doubling del iniziale dose of
K3 migliorata the phosphorous NMR spectra persino
ulteriori senza apparente effetti collaterali. Sintomi
deteriorated con withdrawal del trattamento con
recovery of funzione once reinstated.63,64
Toscano et al65 trattati a 16-anno-old girl con
atassia, miocloni, acidosi lattica, e complesso III
carenza con vitamine K3 (40 mg al giorno) e C
(4 g al giorno). There was no significante cambiano in
acidosi lattica ma there was lievi miglioramento dal suo atassia. Dopo 5 mesi della terapia, il cervello
31P-MRS indices were restored to normale. Skeletal
muscoli valutazione, sebbene, revealed solamente slight
miglioramento of mitocondriale bioenergetics.
Uno larger sperimentazione nelle quali pazienti were trattati
con 60 mg al giorno of menadione e 2 g al giorno
di vitamine C (in aggiunta to multiple altro integratori)
did non substantiate the terapeutici beneficio
visto by these altro investigatori.33
K3 è conosciuta to cause hemolytic anemia, hyperbilirubinemia,
e kernicterus e è di conseguenza controidicate
per neonates, pregnant females, o
those being trattati con coumadin. E' anche difficile
to trovano, e K1, the comune forma di vitamine
K, may Hanno no beneficio. Come a pratici alternative,
CoQ10 può fornire lo stesso beneficio.
Folate
A 23-anno-old woman con sindrome di Kearns-Sayre
on phenytoin per a dall'attacco epilettico disturbo was trovati to
Hanno diminuita CSF e plasma folate livelli in aggiunta to basso libera carnitina. She was trattati con
folate (40 μg per kg of corpo peso o 15 mg al giorno), D, levocarnitina (10 g al giorno), e methionine
(500 mg al giorno). Plasma folate aumentato to
normale con integrazione ma CSF folate
remained unchanged. She anche dimostrato miglioramento clinico nel point of being in grado to
ambulate dopo avendo been bedridden.66
Uridine
Uridine will appena be sotto investigazione come una trattamento
per malattie mitocondriali. Uridine è a
pirimidina nucleotide, necessari per sintesi of
RNA e DNA. Normal cellula e organo funzione
rely on adeguate sintesi, trasporto, e interconversions
of pyrimidines. The sintetica percorso per

uridina sintesi implica the mitocondriale deidrogenazione
of dihydrooroate to oroate, con è
intimately collegata con CoQ10 recycling e normale
catena di trasporto degli elettroni funzione. Ogni processo che
interferes con CoQ10 recycling o catena di trasporto degli elettroni funzione can impair oroate formazione.
Il processo di uridina sintesi concludes con
condensing orotic acido con phosphoribosyl
pyrophosphate (PRPP) to forma uridina monophosphate.
Disordered fosforilazione ossidativa will
impede the de novo sintesi of pyrimidines e
ulteriori esacerbare cellulari disfunzione. The teorici
argomento per trattamento con esogena
uridina è to overcome la relativa deficit dovuta al
danneggiato sintesi portante a migliorata cellulari
health.
ereditaria orotic aciduria provoca a primaria
uridina carenza e provoca in a sindrome of crescita insufficiente, anemia megaloblastica, orotic aciduria,
congenital malformations, transitori immunoglobulina
carenza, immune carenza, e ritardo nello sviluppo. Lifelong supplemental uridina è
necessari e may reverse alcune del manifestazioni
di queste deficient state. Postulated effetti benefici di uridina sono basato primariamente on animal
ricerche e comprendono: appetite stimolazione, anticonvulsivi
effetti, prevenzione of acido lattico overproduction,
antidepressant, cardioprotective, e
prevenzione of cerebrale edema, fra altri.
Human sperimentazioni sono planned. Side effetti sono state
riportati e più includono solitamente a transitori
aumentare in dall'attacco epilettico attività upon initiation della terapia, nausea, vomito, e/o diarrea (Robert
Naviaux, personal comunicazione, 2001).
Combination
Therapy/Miscellaneous
1. Sixteen pazienti con miopatia mitocondriale,
sindrome di Kearns-Sayre , MELAS, o MERRF were
trattati con multiple integratori comprendenti vitamine
K3 (20 to 60 mg al giorno), vitamine C (1 g
due volte al giorno), α-tocoferolo (200 IU due volte al giorno),
CoQ10 (30 to 120 mg al giorno), e methylprednisolone
(2 to 16 mg ogni altro al giorno). All pazienti
underwent a baseline 31P-NMR spettroscopia,
sebbene solamente five were esaminati durante trattamento
con questo metodo. Ten pazienti were esaminati usando
near-infrarosso spettroscopia. Nessuna delle due the 31P-NMR
spettroscopia nor near-infrarosso spettroscopia

UMDF
30 Think Mitocondri

dimostrato ogni acute cambiamenti in associazione con
terapia. Follow-up gamma was 0.5 mesi to 15
anni. Ten del pazienti died. Nonostante the mancanza di
obiettiva dati to dimostrano efficacia con questo
interventi, the autori felt there was a subset dei pazienti who appeared to beneficio from questo trattamento
con prolungato survival, meno funzionale
disability, e/o fewer medica complicazioni.67
2. Thirteen pazienti trattati con al giorno dosi of
levo-carnitina (100 mg to 200 mg), ubichinone (80
to 300 mg), tocoferolo (50 to 100 mg per kg),
riboflavina (50 to 100 mg), vitamine K3 (80 to 160
mg), e vitamine C (2 g) underwent monitorizzazione of
siero carnitina, ubichinone, e erythrocyte tocoferolo
livelli. Total e livelli della carnitina libera
aumentato con trattamento (P <0.05, totale carnitina)
ma the acilcarnitina/libera carnitina indice dimostrato
sustained innalzamento sopra che of controls
(implying an aumentare of acilcarnitina generation).
Serum ubichinone e erythrocyte tocoferolo
livelli were più alte dopo trattamento, sebbene questo did
non reach valore statistico. Additionally,
livelli del lattato nel sangue were significantly diminuita in
quattro pazienti who clinicamente either stabilized o
migliorata (P <0.05).68
3. Lipoic acido funzioni come una coenzima del
piruvato deidrogenasi complesso. In uno studio,
trattamento of a 33-anno-old woman con CPEO con
600 mg al giorno of lipoic acido per 7 mesi was
associati con a soggettiva miglioramento in
sintomi e obiettiva cambiamenti in 31P NMR
spettroscopia of cervello e muscoli. At baseline questo
paziente dimostrato ridotti fosfocreatina concentrazione
in conjunction con aumentato ADP
concentrazione on cervello MRS. Following trattamento
con lipoic acido there was an aumentato fosfocreatina
contenuto e diminuita ADP, indicante che
il cervello was funzionamento sotto più stabili
condizioni.Additionally, alcune miglioramenti sono stati visti con muscoli 31P NMR spettroscopia sebbene non
come impressive (rate of fosfocreatina
resynthesis postexercise did non migliora dopo
initiation della terapia).69
Summar
Evaluating l'efficacia of trattamenti per citopatie mitocondriali è influenzato by la relativa rarità
di queste condizioni e loro variabile e
imprevedibile naturale course, come pure loro

ampia clinica e biochimica eterogeneità.
The mancanza di conclusive evidenze in favor di ogni uno
trattamento, o combinazioni of trattamenti, rendono it
impossibile per determinare conclusively con metaboliche
terapie might be efficace. E' importante to
note che non c'è evidenze suggesting terapia
alters the ultimate course di queste altrimenti potenzialmente
progressive malattie. C'è evidenze to
suggerire alcune pazienti may Hanno an miglioramento in
sintomi e an migliorata qualità della vita. La maggioranza di dati disponibili con regards to terapie specifice è anedotticamente, sebbene più recentemente c'è stata an emphasis on sperimentazioni cliniche controllate.
Sfortunatamente, persino in questo setting, il popolazione di pazienti varia significantly e statistico constraints
make it impossibile per valutare tutti potenziale
risposte.
Siccome malattie mitocondriali Hanno così molti
potenziale sintomi, identifying con sintomo o
sign per valutare come parte di ogni studio è problematici.
Se uno studio relies on uno endpoint, miglioramenti in
altro funzioni può essere ignored e miss a potenziale
beneficio of a trattamento. Tentando per misurare ogni
sintomo e sign del malattia sarebbe così
burdensome che uno studio sarebbe prohibitively
costosi. Come un esempio, relying on siero o CSF
misurazioni del lattato alone may non pienamente
dimostrano il completo terapeutici beneficio di una particolare
medicamento. It ha anche been dimostrato in
molti del studi discusse che persino con
diminishment del livelli del lattato, there non è necessariamente
concurrent sintomatico miglioramento.
Pertanto, l'uso of altro obiettiva misure e
possibilmente molti obiettiva misurazioni (cioè,
nucleare risonanza magnetica spettroscopia of cervello
e/o muscoli e bicycle ergometry) per valutare
l'efficacia di queste interventi rimane cruciale
to proving o disproving loro beneficio.
Determination of clinica miglioramenti should anche
be inclusi in an sforzo to prove a collegamento fra the
biochimica e funzionale miglioramenti.
Nonostante the mancanza di coerente dati, che forniscono

integratori come parte di una persona sperimentazione nelle quali
il paziente serve come loro own control sembri di essere
a ragionevole approccio. The clinician e paziente
will necessitano da usare loro meglio judgment come nel problemi
di efficacia e costo. L'adozione dei farmaci tali
come dicloroacetato è still sotto investigazione e
will probabilmente rimane riservata per quei pazienti con

Think Mitocondri 31 UMDF

trattamento a vita acidosi lattica che non è responsive
to convenzionale trattamento. Uridine rimane sotto
investigazione con regards to its utilità nel trattamento
of citopatie mitocondriali.

UMDF 32 Think Mitocondri

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Adulti Presentations of Mitocondriale malattia

by Robert K. Naviaux, M.D., Ph.D.

The Mitocondriale e Metaboliche malattia Center
University of California, San Diego
© The Mitocondriale News, United Malattie mitocondriali Foundation, 2000

Mitocondriale medicine ha diventata uno del
fastest growing nuovi disciplines in medicine (Luft
1994; 1995, Graff 1999). New malattie mitocondriali sono being descritte ogni anno. Nearly
uno hundred differenti mutazioni in DNA mitocondriale sono state descritte, e nearly 500 nucleare
gene difetti sono associati con disfunzione mitocondriale. Non tutti di queste genetica difetti cause
measurable declines in fosforilazione ossidativa –
il processo by con cibo e ossigeno sono
combinate a fare energia (ATP). Tuttavia,
persino the malattie mitocondriali che do non cause
measurable energia failures può essere catastrofica e
difficile per diagnosticare. Our expanding knowledge del molecolare, biochimica, e caratteristiche cliniche delle malattie mitocondriali ha forzati a cambiano in how
scienziati understand these complesso malattie. Questo
articolo will rassegna alcune del hallmarks di queste
malattie in adulti, e outline alcune del esami
che sono necessari per diagnosi.
“Ogni malattia. Ogni organo. Ogni età.” Questo
è forse the meglio generale summary dello spettro di malattia mitocondriale disponibili
(Christodoulou 1999). Mitocondriale malattie sono
notorious masqueraders (Kerr 1998). They può causare sintomi che sono indistinguishable from
those causato by comune malattie. Solo the
comportamento del malattia mitocondriale nel corso del tempo
sets it apart from its più comune cousins.
Mitocondriale disfunzione ha ora been collegata to
comune maladies come diverse come infertility (Jansen
1998), cancro (Susin 1998), emicranie cefalee
(Welch 1995), diabete (Damore 1999), malattia cardiaca (Hatch 1998, DiMauro 1998), cecità
(Latkany 1999), sordità (Fischel 1999), reni
malattia (Niaudet 1996), malattia epatica (Treem 1998),
ictus (Heales 1999), the tossicità of AIDS farmaci
(Barile 1998), Parkinson malattia (Kosel 1999),
Alzheimer demenza (Fiskum 1999), e the invecchiamento
processo stessa (Wallace 1997). Gli studi epidemiologici Hanno stabiliti al di fuori doubt che quando
these cronica malattie sono studiati come gruppi, they

sono complesso e Hanno molteplici cause – entrambi
genetica e ambientale. La malattia mitocondriale
non deve cause a majority di ogni uno del
malattie elencato. Comunque, è importante ricordare che malattia mitocondriale può essere a
cause di ogni di queste malattie, perché malattia mitocondriale tends to extend to altro sistemi d'organo,
procedere con età, e rispondono poorly to current
terapia. A comprehensive listing of segni e
sintomi di malattia mitocondriale è al di fuori dello scopo di questo articolo. Questo è vera in parte perché
the generale statement quoted a the beginning di queste paragraph è a clinica fact. Le più pazienti
we valutarne con provato malattia mitocondriale, the
broader the spettro of segni e sintomi
diventa che we normalmente associate con ogni
particolare malattia. Alcuni esempi sarà
reviewed sotto to clarify questo point.
Persino una singola point mutazione in DNA mitocondriale può produrre molti differenti malattie.
Perhaps the meglio studiati esempio di questo è la mutazione A3243G first collegata nel malattia chiamati
MELAS (encefalomiopatia mitocondriale , lattica
acidemia, episodi di simil-ictus ). In our sperimentano
a the Mitocondriale e Metaboliche malattia Center,
adulti bearing questo mutazione in DNA mitocondriale
frequentemente presentati con diabete anni prima
insorgenza of cervello malattia. Alcuni pazienti first sofferto
malattia psichiatrica e perdita di udito per decadi
prima l'insorgenza of ricorrenti episodi di simil-ictus
e diabete led nel correct diagnosi. Altro
pazienti had precoce insorgenza demenza in loro 30s che
was non diagnosticata fino a che the occurrence of a dall'attacco epilettico
e simil-ictus episodio. In still altro pazienti, the
singola manifestazione di queste mutazione was an inspiegata
cardiomiopatia e mildly elevati lattato.
Nearly a third del pazienti who carry la mutazione A3243G had near normale acido lattico serico livelli. In questi pazienti, solamente the cerebrospinal
liquidi acido lattico was elevati. In 10-15%,
acido lattico was elevati neither nel sangue nor
spinal liquidi. The message è che non tutti i pazienti

UMDF 36 Think Mitocondri

con la mutazione A3243G Hanno MELAS.
Similarmente, la maggior parte delle adulto pazienti who carry the
T8993G mutazione, spesso riferite to come the NARP
mutazione, do non Hanno the “neuropatia o
neurogenic muscolare debolezza, atassia, o retinite pigmentosa”, per i quali the acronym was coined.
These facts illustrate che the name di una malattia mitocondriale può essere ingannevole. Medici e
pazienti who rely on an acronym like MELAS o
NARP to guide them in making a diagnosi sarà
wrong più spesso than non. Persino classica malattie mitocondriali like sindrome di Kearns-Sayre può essere difficile per diagnosticare quando la prima sintomi
appare. Nessuna delle due l'insorgenza nor the rate of
progressione to altro sistemi d'organo è stereotyped.
When ptosi, oftalmoplegia, retinopatia, atassia,
debolezza, affaticabilità all'esercizio, cardiaca conduzione
blocco, elevati cerebrospinal liquidi proteine, e
sfilacciate rossi fibre sono tutti presenti insieme, la diagnosi è semplice. Comunque, it may take decadi
of lento progressione prima tutti these sintomi sono
presenti insieme. Più spesso in adulti, i sintomi appariranno uno by uno over numerosi
anni. When progressione è relativamente lento, adulto
pazienti will tipicamente be riferite to un nuovo medica
specialista ogni few anni, to take care di ogni nuovi
sintomo come it appears. Spesso è a medica
student cercando a fare sense del multisistemiche
malattia who prompts a rivolgendosi a mitocondriale
e malattia metabolica centri quando the final
diagnosi è composta.
Se malattie mitocondriali sono così complesso e
proteiformi, how can generale medici make la diagnosi? A sistematica
approccio è l'essenziale. It
sarebbe wrong to say che everyone con diabete
o malattia cardiaca devono essere checked per la malattia mitocondriale. Tabella 1 elenca tre rules of thumb che
possono aiutare guide anyone who suspects malattia mitocondriale. Se the rispondere to ogni due delle tre rules
of thumb è si, e le ragioni per these affirmative
answers non sono spiegata by il paziente’s presenti
diagnosi, poi a mitocondriale lavoro-up è giustificati.
Tabella 2 elenca the standard esami che sono
necessari in la valutazione of sospetta malattia mitocondriale. I call questo the “5 + 2” valutazione.
Frequently, the provoca di queste esami will suggerire
altro studi che può necessitare di essere condotte, ma
these 7 esami will fornire a solid database upon
con the razionale selezione di ulteriori studi

Tabella 1. Rules of Thumb
Think mitocondri quando:
1.A “comune malattia” ha atipiche caratteristiche
che set it apart from the pack.
2.Three o più sistemi d'organo sono coinvolti.
3.Recurrent setbacks o flarei-nu ps a cronica
malattia avvengono con infezioni.
Tabella 2. Esaminazione diagnostica per
Mitocondriale malattia
1.Sangue per mtDNA (PCR e Southern)
2.Sangue e CSF per Lattato e Piruvato, o MR Spectroscopy
3.Urine Organic Acids (by GC/MS)
4.Plasma e urine Amino Acids
5.Sangue e urine Carnitine
6.MRI del cervello
7.Muscle Biopsy
Neuropathology e Electron Microscopy
Mitocondriale Electron Transport Studi
Fresh (coupled) mitocondriale Polarography
Muscle mtDNA (PCR e Southern)
può essere basato. La prima five esami elencato (omitting
cervello spettroscopia per the moment) sono relativamente
non-invasive e can solitamente be condotte per
circa $1500. The last due esami sono più costly,
ma sono considerate by molti specialisti di essere the
più informative. The cervello MRI e biopsia muscolare, insieme con the associati catena respiratoria
analisi, e mtDNA esaminazioni may costo circa $5000.
When the provoca di queste sette studi sono combinate
con attenta storia medica, famiglie storia,
e serial fisica examinations, e assemblati by
a metaboliche specialista con esperienza in malattie neurometaboliche e medicina mitocondriale, una diagnosi accurata può essere raggiunto in circa 50% del adulto pazienti riferite per sospetto di malattia mitocondriale. Fra bambini, the yield è
più alte. These studi permettere una diagnosi accurata
in circa 75% del bambini riferite per valutazione
of sospetta malattia mitocondriale.
The figures quoted in the paragraph sopra sono
influenzato by the current state del art, e by the
nature del pazienti riferite to a specialty centri
per diagnosi. Research è being conducted today
che will cambiano these figures significantly. New
malattie sono being scoperta. New metodi of
diagnosi sono being sviluppato. New experimental
sistemi e animal modelli di malattia mitocondriale
sono being constructed, e nuovi trattamenti sono

Think Mitocondri 37 UMDF

being tested. Entrambi clinica e basilari ricerche sono
absolutely l'essenziale per questo procedere. The
storia of scientifiche procedere ha taught us che the
la maggior parte delle monumental discoveries non sono predictable.
We cannot foresee what the next five anni sarà
like per medicina mitocondriale, ma basato sulla
current rate of crescita, è sicuro to say che ci sono
still a numero of surprises in store, che molti
cherished beliefs will fall, e nuovi ideas circa the
ruolo e funzione dei mitocondri in umana malattia
sarà espanse dramatically.
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UMDF 38 Think Mitocondri

Gestione Strategy per Acute Illness in i pazienti con
Mitocondriale Cytopathy
by Russell P. Saneto, DO, PhD, Pediatrico Epilessia
e Bruce H. Cohen, MD Pediatrico Neurology
The Cleveland Clinic Foundation, Cleveland, OH
© The Mitocondriale News, United Malattie mitocondriali Foundation, 2000

Introduction
The precarious health di un paziente con a citopatia mitocondriale rappresentano the fine line
fra piccolo energia reserve e potenziale energia
carenza. When domanda of aggiunto richiesta di energia avvengono, come they do in an acute affezioni,
the diminuita reservoir of stored energia in un paziente
con a citopatia mitocondriale spesso cannot
compensate per the nuovi domanda di energia. When
combinate con the diminuita inherit capacità to
manufacture energia, il paziente’s bioenergetic
health è alterata e a bioenergetic crisi può avvenire.
Questo è specialmente vera in giovane bambini, che hanno
piccolo energia reserves to begin con, e in those
con a grave citopatia mitocondriale. Sebbene
il numero of cose che può causare eccessivo
bioenergetic sforzo è grande, we maggiormente vedi
compromised bioenergetic health nel contesto di un'altra affezioni. I malesseri virali e fevers per
esempio, può avere mitocondriale conseguenze.
A quick e semplice rassegna della funzione mitocondriale è importante capire questo articolo. We
consume cibo a fare the energia il nostro corpo needs
to funzione. The energia in cibo è contained in the
cleavable bonds fra the atoms in molecole of
sugars (carboidrati), grassi, e proteine. Healthy
mitocondri will generate 36 molecole di ATP
(adenine trifosfato, ogni ATP rappresentano a unit
dell'energia) per ogni molecule del glucosio che i mitocondri can burn o oxidize. Se i mitocondri
do non funzione (con non è compatible con
persino a breve vita di ogni persona), glucosio non è pienamente
burned e solamente 2 molecole di ATP will essere prodotto.
In questa situazione, c'è anche la produzione di due
molecole of acido lattico. Studi della funzione mitocondriale in alcune of our sicker pazienti mostrano che
sotto ideal laboratorio condizioni, solamente circa 40 –
60% del massimale energia può essere prodotto (14 -
21 molecole di ATP per ogni glucosio burned). Questo
è an estimate of teorici produzione di ATP, con
dovrebbe diminuire se laboratorio condizioni mimicked

what avvengono nel corpo durante grave viral
malesseri, disidratazione, e alto febbre.
A utili analogy è to think di un otto-cylinder
car che è running on solamente 6 o 7 cylinders. Come
long come the car è on orizzontale ground the car’s
prestazione can appare accettabile. Comunque,
quando the domanda sono aumentato, tali come quando the
car è loaded con passengers, attempts to climb a
hill, o accelerates to entrare the freeway, there non è
sufficiente energia prestazione to accomplish the
task. The car knocks, sputters, e lags in

Tabella 1. Alcuni Worrisome Segni
inspiegabile o eccessivo febbre
Alteration of usual livello funzioni cognitive
Confusion, eccessivo sonnolenza, eccessivo crying
vomito
Loss of appetite
Rapid respiratori
Addominale dolore
UMDF 40 Think Mitocondri

acceleration. Under these circostanze, the car
can stop lavorando completamente. In everyday vita, il paziente con a citopatia mitocondriale may
funzione ben abbastanza to get by. Ma quando the
domanda di un affezioni o altro stressful situazione
richiedono a più alte prestazione state, la capacità del corpo to manufacture the necessaria energia a raggiungere
che domanda non è ottimali. It takes più a lungo per a
paziente mitocondriale per recuperare from an affezioni,
e talvolta the affezioni è far più grave than se
lo stesso affezioni happened to qualcuno con normale
funzione mitocondriale. So quando affezioni avvengono,
the citopatia paziente mitocondriale è faced con a
situazione of avendo entrambi meno energia reserves to
fight off the affezioni e l'incapacità to maximize
produzione di energia, per aiutare overcome e recover
from the affezioni’ effetti sul corpo.
Little è conosciuta how per prevenire an energia

Think Mitocondri 39 UMDF

imbalance e possibili susseguente fisiologiche
danno. There non è molto nella letteratura medica che è instructive in medicamente managing
the crises of affezioni o altro stressful event in a
paziente mitocondriale . What follows è basato on
our sperimentano e understanding of alcune del
pratici e teorici implicazioni of how il corpo’s biochimica colpiscono the bioenergetic health
of a paziente mitocondriale .
Preparation è the Key to Energetic Health
C'è a ampia spettro of citopatie mitocondriali. Ciascuno uno è espressa in a unica way
che è particolare to a specifico persona. Pertanto,
non c'è “uno” meglio trattamento per those con a
citopatia mitocondriale. Ciascuno paziente ha di essere
cared per on una persona basis. Inoltre, our
current understanding delle malattie mitocondriali è
limitato e perciò, a meglio trattamento protocollo non deve exist. At presenti, ci sono molti più
unknowns than provato trattamenti in the medica
care di un paziente con a citopatia mitocondriale.
The fragility of qualcuno con a citopatia mitocondriale richiede a lavorando knowledge of what
segni to look per durante an acute affezioni. Per the
scopi di questa discussione, we sarà discussing
la gestione of fevers, incapacità consumare
abbastanza liquid e cibo, e disidratazione. Alcuni
pazienti vomito excessively, altri Hanno aumentato
tremulousness, mentre still altri stop drinking e
eating, e alcune Hanno cognitive cambiamenti. E'
importante per the genitore o caregiver sapere these
segni (Tabella 1 on page 39) per loro loved uno e
call loro dottore se these segni sviluppare. In aggiunta,
there devono essere a buon lavorando relationship con
the primaria care medico, così quando the genitore o
caregiver begins per vedere the segni of rapid bioenergetic
decline, the medico can make arrangements
per ospedalizzazione. A plan per tali eventi devono essere ben sviluppato by the medico prima to a crisi.
Past experiences will dictate the necessitano per ospedalizzazione
e the immediate trattamento once il paziente ha arrived a the ospedale. Unnecessary
ospedalizzazione può avvenire on occasion, quando il paziente non è come sick come originally believed di essere,
ma entrambi medico e caregivers quickly learn
quando e quando non ospedalizzazione è necessaria.
At la prima segni di un affezioni, the genitore o
caregiver devono essere quick to implement trattamento.

Questo generalmente comprendono liquidi e zucchero, e we trovano
che alcune comune bevande per sportivi tali come Gatorade
aiuto. High carboidrati pasti, dati by frequente
feedings, anche possano aiutare replenish e sustain the
necessaria livelli del glucosio per metabolismo. Per
esempio, abbiamo usati aggiunto uncooked corn starch
in un pasto per aumentare il livello del glucosio in the
meal.
L'adozione of medicamento to reduce febbre, tali come
ibuprofen o acetaminophen devono essere usati. The
dottore should calculate the proper dose di queste
farmaci (10 – 15 mg/kg/dose dati ogni 4 – 6
ore), così che ci sono no fevers.
Trattamento forWorsening Clinical Status
E' difficile to pinpoint the time quando il paziente needs ospedalizzazione. Experience e
comunicazione con the medico/health care team
sono necessaria. Decisions può essere made quando the
genitore/caregiver notices che, a dispetto the aggiunto
misure of aumentato liquidi e extra carboidrati-
contenente pasti/drinks, il paziente ha non
risponde appropriately. Questo sarebbe più
urgent se il paziente continui to peggiorare. Per ogni
paziente, the dictating sintomi sono differenti,
comunque, attraverso consulto con the health care
team the appropriate decisione può essere made.
Once the decisione è composta, il paziente e
genitore/caregiver should go nel nearest ospedale.
We tend to Hanno our pazienti admitted direttamente nel ospedale, ma questo will vary according to il paziente’s dottore. Our decisioni on what to do next
sono basato on our knowledge of what deficit our
paziente may Hanno. Once il paziente è stata
checked into the ospedale, abbiamo a generale plan
per proceeding ahead. La maggior parte dei pazienti will necessitano
sangue e urine esami, placement di un IV, e liquidi
iniziato.
Laboratory Tests: The sottostanti ragione per the
cambiano in bioenergetic status needs di essere addressed.
Per esempio, se c'è una infezione, questo può necessitare
di essere trattati. Se è asma, poi the proper respiratoria
farmaci necessitano di essere dati. Laboratory
esami può necessitare di essere ottenuto, comprendenti lattato,
piruvato, ammoniaca, elettroliti e urine analisi.
These valori may assist in understanding the depth
of bioenergetic compromise. Per instance, se the
lattato livello è alto, poi il quantitativo di destrosio

UMDF 40 Think Mitocondri

aggiunto nel bilanciata salt soluzione usati per idratazione
può essere determinata. The livello of BUN will
aiuto determine il livello of disidratazione e the rate
of liquidi administration. Se le urine analisi indica
che corpi chetonici sono being escrete nelle urine, questo è una indicazione che grassi sono being mobilizzate
e maybe carnitina needs di essere aggiunto to i liquidi.
Disidratazione: The grado of disidratazione è molto
importante. Questo è perché disidratazione may
adversely affect il cervello, muscoli, cuore, e reni.
Persino lievi gradi of disidratazione, causato by
vomito, diarrea, o febbre may grandemente limitare the
reni’s capacità to get rid of a tossico metabolita, set
the condizioni per rising metabolita livelli e
induce ulteriori danno. Questo è the probabilmente meccanismo
per the evolution of gangli basali danno in casi of
metilmalonica aciduria e tipo I aciduria glutarica.
We solitamente begin destrosio contenente a bilanciata
salt soluzione, solitamente D5 o D10 con 1⁄4 o 1⁄2 normale
saline (a salt mixture contenente 5% o 10% destrosio)
e aggiunto carnitina. Dato una particolare situazione,
il quantitativo of salt o zucchero potrebbero più alte o
minore in the IV soluzione. The percentuale di destrosio
contenente liquidi depends sulla anormalità
del paziente. The rate a con liquidi è dati è
individualizzato dipendendo sulla grado of disidratazione,
e è lo stesso regardless of whether o non
qualcuno ha una malattia mitocondriale. The normale
criteri usati to decide whether to somministrare liquidi endovena devono essere abandoned in those con acute affezioni
e disidratazione, come orale reidratazione terapia
non deve offrono lo stesso grado of control e there
non è come molto room per error in qualcuno da una malattia mitocondriale.
Glucose: Why use aggiunto destrosio (glucosio) in a
citopatia paziente mitocondriale che è dehydrated
e/o ha acidosi lattica? Let’s use the automobile
engine analogy di nuovo. In a citopatia paziente mitocondriale , the necessitano per fuel è più pronounced
than in a normale paziente. Da quando the engine
non deve funzione optimally, we necessitano to either
aumentare the octane del fuel così the engine gets
più output from the fuel o give the engine più
fuel to burn. By giving il paziente più glucosio in
intravenoso liquidi we sono accomplishing entrambi, più
glucosio o fuel to burn e a più alte octane by

migliorante the purity del fuel to burn, e di conseguenza
produce più immediate energia (invece del
grassi acidi from la demolizione dei grassi). By trattamento
disidratazione, we sono anche producing an ambiente
per the engine, con è migliore per energia efficienza.
In più scientifiche termini, what we sono cercando to
do è diminuire the acidosi lattica mentre expanding
the volume of liquidi nel corpo. Lattato, ma anche
altro tossine, può essere poisons to il cervello e come previously
mentioned disidratazione can concentrate
tossico metaboliti e diminuire the reni’s capacità
to get rid di queste metaboliti. Lattato è the byproduct
of inefficient glucosio metabolismo dovuta al
disfunzione mitocondriale. When lattato builds up,
it causa the sangue to diventata acidotic. The fegato,
in a non-paziente mitocondriale , can utilizzano molto del lattato prodotto to remake glucosio per storage
e anche burn it per fuel. Comunque, quando the pH
ricade sotto a alcuni point, sotto 7.1, the fegato
ceases usando lattato e invece provoca lattato.
By giving liquidi, we sono expanding the volume del sangue e allowing the kidneys per aiutare rimuovere
alcune del tossine. In aggiunta, the aggiunto liquidi è
aiutanti the kidneys reverse the acidosi. Under
condizioni of grave affezioni, è easier per il corpo
to burn glucosio, piuttosto than grassi, per energia. The
hopeful risultato of liquidi endovena con aggiunto glucosio e
carnitina è the risoluzione of acidosi lattica, correction
of electrolyte equilibrio, e the risoluzione dei sintomi. E' critiche to note che eccesso del glucosio
può essere altamente tossico to a persona con piruvato
deidrogenasi (PDH) carenza. In alcune situazioni
of grave mitocondriale insufficienza, eccesso glucosio
può provocare in peggioramento acidosi lattica come pure.
In alcuni emergent casi, abbiamo had to add an
insulina drip (0.03 unità/kg/hr – 0.1 unità/kg/hr) per aiutare migliora funzione mitocondriale by making
glucosio più disponibili per i mitocondri e
lowering libera grassi acido livelli, con possono migliorare
the funzione of sick mitocondri. These sono molto
selezionati casi, e consulto con a mitocondri
esperti è necessaria per valutare e implement insulina in
these special casi.
Levo-Carnitine: In alcune pazienti, we will give a
bolus of levo-carnitina (solitamente 50 mg/kg, seguite
by 100 mg/kg/al giorno in 3 divided dosi) come questi pazienti solitamente presenti con a lattato acidosi e

Think Mitocondri 41 UMDF

Hanno begun to break down grassi into grassi acidi. In
the analogy del car engine, quando the fuel è
impropria per the engine ci sono by-prodotti prodotto
che can diminuire la prestazione del
engine. Uno can think of carnitina come una fuel additive
per aiutare prevenire the build up of tossico by-prodotti
created by inefficient fuel utilizzazione.
Carnitine binds tossico-libera grassi acidi e acidi organici. In aggiunta, it agisce come una membrane mitocondriali
stabilizer (seals the “leaky” gasket). Spesso
pazienti con citopatie mitocondriali Hanno a secondari
carnitina carenza come una risultato of overproduction
of libera grassi acidi. The carnitina carenza
sarebbe peggiorate by an acute insulto per i mitocondri
e the metaboliche machinery. Aggiunto carnitina
durante the acute stage di un affezioni dovrebbe
aiuto in rimozione tossine e il miglioramento the carnitina
carenza. Comunque, ci sono situazioni quando
aggiunto carnitina può non essere necessaria o may potenzialmente
peggiorare the situazione.
Altro Integratori: Ci sono occasions quando
altro integratori, in aggiunta a quelle sopra, può essere necessaria. We Hanno pazienti che hanno grave muscoli
e periferico nerve compromissione quando affezioni
anche induces cambiamenti in bioenergetic omeostasi,
molto similare to cronica inflammatory demielinizzante
polyneuropathy. Altro pazienti Hanno grave movimenti
malattie, tali come distonia. We Hanno trovati
che intravenoso gamma globulina (1 – 2 gm/kg in 1
o 2 dosi) temporarily migliora these condizioni.
Sebbene non FDA approvato per queste malattie, abbiamo visto questo trattamento aiuto reverse neuropathic
debolezza e dystonic movimenti. C'è alcune
sperimentano con l'uso della creatina in pazienti avendo
miopatie mitocondriali. We Hanno usati creatina
come solamente a breve termine trattamento quando cercando per prevenire un paziente from being collocate on a respiratori
macchina. Il corpo adatti to long termine use della creatina
e presumably la sua efficacia lessens. We

dovrebbe solamente raccomandiamo these tipi del trattamento in
consulto con a mitocondri esperti.
Conclusion
Ci sono a few importante punti ricordare
quando dealing con an intervening affezioni in a persona
con a citopatia mitocondriale.
1. Il paziente o caregiver, insieme con the primaria
care medico, should sviluppare a plan of how
these malesseri sarà approached ahead di tempo.
2. In molti pazienti, c'è piccolo capacità per compensare
durante an acute affezioni, così precoce interventi
e l'uso of liquidi endovena sono spesso ricercato.
3. Once IV idratazione ha iniziato, it può essere necessarie
to stop tutti attempts a feeding, allowing the
intestino to riposo, fino a che il paziente begins to request
liquidi o cibo.
4. Il miglioramento può essere slower than sarebbe
expected in altrimenti persone sane, ma la maggior parte delle
pazienti restart orale idratazione e feeding entro
12 – 24 ore dei liquidi endovena avendo begun.
5. The fonte di infezione devono essere sought, e se
c'è a batteri infezione, it devono essere trattati
con appropriate antibiotici. Viral infezioni
non dovrebbero be trattati con antibiotici, come these do
non lavoro contro viruses e molti antibiotici
can ulteriori limitare funzione mitocondriale.
Glossary of Termini
Sugars: a generale termine usati per definire a semplice carboidrati.
Glucose: un comune zucchero contained in sucrose
(table zucchero) o lactose (latte zucchero).
Dextrose è the pharmaceutical termine per
glucosio.
Bioenergetic Health: a descriptive termine usati per definire la capacità di produrre an adeguate
supply dell'energia che will meet il corpo’s
la domanda di energia.

UMDF 42 Think Mitocondri

Anesthesia e Mitocondriale Citopatie
By Bruce H. Cohen, MD, John Shoffner, MD, Glenn DeBoer, MD
© The Mitocondriale News, United Malattie mitocondriali Foundation, 1998

Introduction
Questo articolo will outline alcune aspetti basilari of
anestesia e address il problema del special rischi
of anestesia in pazienti con citopatie mitocondriali. The applicability di queste raccomandazioni
to una particolare paziente è complesso e
devono essere individualizzato by il suo medico.
Considerazioni comprendono whether il paziente non è diagnosticata (cioè receiving loro first valutazione per determinare whether una malattia mitocondriale è
presenti), whether il paziente carries la diagnosi
di una malattia mitocondriale, e what criteri were
usati in making la diagnosi. The condizione clinica del paziente è probabilmente le più importanti aspetto del pre-operative valutazione.
Alcuni pazienti Hanno minimal malattia manifestazioni
e sono a basso rischio per complicazioni, laddove,
altro pazienti Hanno significante malattia manifestazioni
tali come debolezza dei muscoli respiratori,
deglutizione difficoltà, malattia epatica, e malattia cardiaca, e sono a alto rischio per complicazioni.
Anesthesia, spesso riferite to come anestesia generale, è the medica procedure che renders
pazienti unconscious, insensibile al dolore e
fornisce muscoli relaxation. Con anestesia locale,
o regionale anestesia, pazienti sono awake o sedated,
ma do non sentono dolore perché il dolore percorsi
sono “blocked” by the anestetici locali. Spinal
anestesia implica l'uso of anestetici locali
o narcotici injected attorno the midollo spinale,
causando loss of sensation sotto il livello che il medicamento è injected.
Intravenous Anesthetics
In ancient times orally somministrato extracts of
poppy seeds (opium e morphine), extracts del
deadly night shade (hyoscene e belladonna), e
extracts of fermentations (alcool) were usati per
“anestesia”. Tutti questi farmaci diminuire
consciousness e the awareness di dolore. At
presenti, la maggior parte di queste farmaci o loro modern
counterparts sono somministrato intravenously.
Thiopental è a rapidamente acting barbiturate usati per
induction (la prima parte of anestesia quando the

awake paziente è put to sonno) of anestesia. Propofol
e etomidate sono nuovi rapidamente acting agenti induttori. Diazepam (Valium) e
midazolam (Versed) sono farmaci in the benzodiazepine
categoria, con sono potent hypnotics (induce a
sonno-like state). Morphine, meperidine (Demerol)
e fentanyl sono esempi of potent narcotic dolore
relievers (analgesici) che sono usati come parte of alcune
anestetici.
Inhalation Anesthetics
The earliest modern inhalation anestetici were
the gas ossido nitroso (anche riferite to come laughing
gas), e ether, a potent inhalational anestetici.
Potent inhalational anestetici sono vapors prodotto
da una liquid che evaporates facilmente. Nitrous ossido è
still a basilari in modern anestesia; ma altro modern
potent inhalational anestetici comprendono alotano,
enflurane, isoflurane, sevoflurano, e desflurane.
The potent agenti da inalazione anestetici fornire tutti gli modalità of generale anestesia, i quali comprendono
unconsciousness, analgesia e lievi muscoli relaxation.
Muscle Relaxants
In aggiunta nel farmaci che induce the sonno-like
state, un gruppo dei farmaci che fornisce muscoli
relaxation sono spesso parte of a modern anestetici.
These farmaci interfere con the comunicazione
fra nerves e muscoli, e induce a
paralyzed state così che il paziente non deve
unconsciously move durante chirurgia. Ci sono di due tipi dei muscoli rilassanti. The depolarizzanti
muscoli rilassanti (succinilcolina), cause il paziente’s muscoli muovere prima paralysis avvengono
e sono relativamente short acting, mentre the
non-depolarizzanti muscoli rilassanti do non cause tali
movimenti. When pazienti sono paralyzed
con questi farmaci, l'anestesista o anesthetist
deve breathe per il paziente by either hooking
the respiratori tube to a macchina o manually squeezing
a “bag” spesso contenente a mixture di ossigeno,
laughing gas e a potent inhalational anestetici.

Think Mitocondri 43 UMDF

Issues of Anesthesia in Mitocondriale Citopatie
Modern generale anestesia consiste of induction
con intravenoso agente e mantenimento con agenti da inalazione e/o con intravenoso agenti. Muscle
rilassanti può o non può essere usati. Concerns circa the
effetti collaterali e possibili
complicazioni associati con chirurgia e
anestesia sono shared dai pazienti con citopatie mitocondriali, loro famiglie e loro medici.
The vast majority dei pazienti con citopatie mitocondriali Hanno an uneventful chirurgia e
anestesia.
i pazienti raramente sperimentano a complication con a
semplice elective chirurgico procedure tali come una biopsia muscolare o gastrostomy tube placement. i pazienti con
preoperative problemi respiratori sono a la più grande rischio
per worse problemi dopo chirurgia. Similarmente, those con
attacchi epilettici may sperimentano post-operative attacchi epilettici.
Ci sono a limitato numero di rapporti descrivendo
eventi dannosi e risultati in pazienti con malattie mitocondriali a seguito chirurgia e anestesia.
Our knowledge circa these potenziale
complicazioni sono basato on these anedotticamente rapporti. It
non è possibili to draw conclusioni circa the sicurezza di una particolare anestetici agente basato sulla outcome di queste casi. Sebbene è possibili to esame una particolare
anestetici in a laboratorio setting per vedere how it colpiscono
funzione mitocondriale, questo lavoro è basato on animal
experiments. How these animal studi relate to
esseri umani in a clinica (non laboratorio) setting è impossibile
per determinare. In reviewing these rapporti, a numero
of inferences può essere made:
• i pazienti con citopatie mitocondriali, on
average, sono “sicker” than the unaffected paziente
undergoing chirurgia e sono avendo an operative procedure
per potenzialmente più seri ragioni than the
unaffected paziente.
• Come a generale rule, pazienti con citopatie mitocondriali sono a la più grande rischio than unaffected
persone per effetti collaterali of alcune farmaci. Sebbene
alcune farmaci may interfere con metabolismo energetico
to alcune grado, complicazioni sono solitamente relativo
nel condizione clinica del paziente prima to chirurgia.
• The eventi dannosi riportati comprendono nuovi problemi neurologici tali a ictus, peggioramento del overall
neurologici status, respiratoria difficoltà, attacchi epilettici,
cardiaca aritmie, prolungato coma e morte.
• Ipotonia (basso muscoli tono), disfunzione bulbare
(debolezza dei muscoli che protegge the vie aeree) e

relativamente scarsa ventilatory funzione (diminuita capacità
to breathe deeply e tosse) sono comune in pazienti
con malattie mitocondriali e pose an aumentato
rischio per perioperative polmoniti. In uno studio dei pazienti con tipico sindrome di Leigh (con generalmente
rappresentano uno del più grave forme of citopatie mitocondriali), respiratoria difficoltà prima to
anestesia e chirurgia were a predictor of postoperative
insufficienza respiratoria e morte. In the casi riportati,
i pazienti awakened da anestesia ma deteriorated
entro a al giorno. There did non seem di essere ogni
specifico anestetici agente o tecnica che triggered
these eventi dannosi.
Non è chiaro from questo studio whether the deteriorazione
was a diretta risultato del chirurgico procedure,
the anestetici farmaci, o mitocondriale insufficienza dovuta al
inadeguata ossigeno, derivanti da an unrecognized
polmoniti o insufficienza respiratoria . Capire
questi fattori may make anestesia safer, ma will non
evitare tutti rischi.
(J Child Neurol 1990;5:137-41)
• Malignant Hyperthermia (MH) è a vita threatening,
ereditata sindrome triggered by potent
agenti da inalazione anestetici e/o depolarizzanti
muscoli rilassanti. E' causato by anormale
aumento in muscoli calcio concentrazioni portante a
non controllate muscoli metabolismo, susseguente acidosi metabolica, muscoli danno, e elevati potassio
livelli.Senza trattamento, MH will spesso risultato in
morte. i pazienti a rischio per MH possono svilupparsi il disturbo
con loro first anestetici, o may Hanno a dozen o
più anestetici senza a problema, solamente to sviluppare
MH con the next anestetici. Ci sono specifico trattamenti
disponibili per MH se it should sviluppare, ma the
meglio approccio è to identificare pazienti a rischio e use
anestetici che do non trigger MH. Rischio fattori per
MH comprendono 1) prima MH episodio nel paziente, 2) a
famiglie storia of MH e 3) muscoli malattia.
Molti pazienti con citopatie mitocondriali
talvolta Hanno an associati miopatia (muscoli malattia),
con places them a potenziale rischio per MH.
Ci sono anestetici che sono “sicuro” per those con o
a rischio per MH, ma these anestetici may adversely
affect funzione mitocondriale in alcune pazienti.
• The rischio of insufficienza respiratoria e peggioramento of
neurologici funzione è spesso notati in pazienti con
citopatie mitocondriali dopo “stressful” malesseri,
comprendenti infezioni tali come routine viral malesseri o
polmoniti. Infezioni may risultato da una complicaThink

UMDF 44 Think Mitocondri

tion of chirurgia o from the necessitano per chirurgia, come nella il caso of a ruptured appendix. Infezioni, tali come the
comune freddo, può anche avvengono randomly attorno the
time of chirurgia. Certamente chirurgia stessa, persino se per a
non-emergency condizione, è a maggiore sforzo. The a seguito
discussione è abbastanza complicata ma
necessarie in order capire che anestetici farmaci
alone non dovrebbero be considerate the solamente
element in portante a these adverse risultati. Durante
infezioni, il corpo risponde by making sostanze chimiche
conosciuta come cytokines. Cytokines aiuto il corpo fight
infezione, e sono anche responsabile per the febbre, aches,
chills e the overall “rotten” feeling we get quando we
sono ill. Cytokines induce la formazione of nitric ossido.
Nitric ossido (the chimiche formula è NO) è a potente
ossidante con molti utili scopi in our corpi,
alcune of con seem abbastanza unrelated, tali come forming
nuovi memories e killing batteri. Comunque, nitric
ossido inibisca cis-acotinase (a ciclo dell'acido citrico
enzimi) e the ferro-contenente cytochromes della catena respiratoria. Pertanto, NO in alto amounts può diminuire produzione di energia, con è ill-afforded in
pazienti who already Hanno an danneggiato capacità per generare
energia. Nitric ossido può anche interact con altro
sostanze chimiche nel corpo che risultato in danno nel
DNA mitocondriale e mitocondriale structure stessa.
TNF (tumore necrosis fattore) è uno cytokine che è
conosciuta di essere released by il corpo durante chirurgia, e
è anche conosciuta di essere a potent inhibitor of complesso III.
TNF ha molti l'essenziale funzioni, e serve come una
naturale la difesa contro infezioni e cancro. In altrimenti
persone sane, the inhibitory effetto on complesso
III è obviously non pericoloso, ma possono giocare alcune ruolo
in persone con malattie mitocondriali, who non sono
in grado a tollerare ogni piccole decrement in funzione mitocondriale. Pertanto, agenti anestetici può non essere
responsabile, a meno senza ulteriori fattori, per
causando neurologici deteriorazione. Entrambi the sforzo of
chirurgia come pure ogni associati infezioni may trigger
gli eventi portante a a deteriorazione in suscettibili
pazienti. (Anesthesiology 1997;87:420-5)
• i pazienti con cuore ritmo problemi, tali come
those con Kearn-Sayres, sono a rischio per grave cuore
elettrici conduzione blocks, la quale può portare a morte.
Isoflurane può essere a preferito agente da inalazione all'opposto to Halothane, perché Isoflurane causa meno
disturbi in cuore rhythms. (Anesthesiology
1994;49:876-878)
• Sebbene spinal anestesia è sicuro, it devono essere

usati con extra cautela in pazienti con neuropatie
o miopatie, perché del possibili deleteri
effetti on pressione sanguigna e
respiratoria funzione.
Raccomandazioni
Non ci sono doubt che pazienti con una malattia mitocondriale can sottoporsi generale anestesia safely, come
dimostrato by untold migliaia of uneventful surgeries
e anestetici esposizione. La domanda che
pazienti e loro medici wish sapere è how to
ulteriori diminuire il rischio. The a seguito
raccomandazioni sono made con the understanding
che c'è piccolo dati suggesting che ogni specifico
precauzioni can minore il rischio of neurologici eventi.
Comunque, these raccomandazioni seem di essere
prudente dati quale è conosciuta circa gli effetti di stress chirurgico, infezioni e agenti anestetici in
pazienti con citopatie mitocondriali:
1. Strict attention dovrebbero essere fatto to respiratoria funzione
prima, durante e dopo chirurgia, specialmente in
pazienti con anormale preoperative
respiratoria segni e sintomi. Vigorous respiratoria
physiotherapy devono essere standard postoperative
care in ogni paziente con polmonari
difficoltà. Early use of artificial ventilazione, mantenendo
normale oxygenation, CO2 eliminazione, e
vigoroso respiratoria physiotherapy sono raccomandato
a la prima sign of respiratoria deteriorazione.
2. There devono essere a heightened livello of
sospetto per infezioni tali come polmoniti, con
devono essere prontamente trattati.
3. Lactated Ringer’s soluzione (anche conosciuta come Ringer’s
Lattato) devono essere evitati come un intravenoso liquidi,
come it contains acido lattico.
4. Normal glucosio ematico, corpo temperature, e
acido-base equilibrio devono essere mantenuti durante
chirurgia. Low glucosio ematico devono essere evitati.
Comunque, a alto glucosio ematico possono indicare an
acute disturbazione in metabolismo del piruvato o
fosforilazione ossidativa. In questa situazione, the
acido lattico livelli may anche be elevati.
5. Evitare depolarizzanti muscoli rilassanti, sebbene
queste sono state usati safely in molti pazienti con
malattie mitocondriali. (Anesthesiology
1979;51:343-345.)
6. Delay elective chirurgia se c'è ogni evidenze di infezione.
7. Potent agenti da inalazione anestetici appare di essere

Mitocondri 45 UMDF

sicuro nella maggioranza delle persone con malattie mitocondriali. In pazienti a rischio per MH, tali come quei pazienti con miopatie che sono spesso associati
con loro malattia mitocondriale, i rischi e
alternative metodi of anestesia devono essere considerate
by the medico. Certamente se c'è stata
a previous adverse reazione nel paziente o famiglie
membro, these agenti devono essere evitati. (Tabella 1)
8. Anesthesia con combinazioni of barbiturici, narcotici,
benzodiazepine, e ossido nitroso anche
pose a teorici rischio per pazienti con malattie
della fosforilazione ossidativa. (Tabella 2) Questo rischio
devono essere considerate solamente come una potenziale rischio
a meno che un paziente ha con esperienza a bad reazione to
ogni del farmaci. Questo apparente paradosso
fra the due metodi of generale anestesia
devono essere addressed con ogni paziente, e l'anestesista
deve determine quale è the safest
route.
9. Studi su animali indicate che propofol, un nuovo intravenoso
anestetici, danneggia funzione mitocondriale to a la più grande grado than altro anestetici.
Comunque, questo farmaco è stata usati safely come un

anestetici in molti pazienti con citopatie mitocondriali. Ci sono state observations che
prolungato continua use (giorni) a alto dosaggi per trattare frequente attacchi epilettici causa a sindrome similare
to mitocondriale insufficienza, e di conseguenza l'uso prolungato in un paziente con a citopatia mitocondriale
può non essere sicuro.
Conclusion
An aumentato awareness è necessaria whenever a persona
con a citopatia mitocondriale è contemplating
o undergoing a chirurgico procedure. By virtue del
affezioni stessa, ci sono la più grande rischi coinvolti con
ogni medica interventi. The safest anestetici non è conosciuta e the scelta di anestetici devono essere individualizzato
to il paziente’s particolare needs. Sebbene
agenti anestetici possono giocare a contribuire fattore in
causando an adverse event associati con chirurgia, the
affezioni, the sforzo of che affezioni, the chirurgico procedure
e concurrent infezioni possono giocare a larger ruolo
in causando neurologici deteriorazione.Con ulteriori
ricerche, più sarà learned circa these problem

Tabella 1: Malignant Hyperthermia (MH) Precauzioni
Factor Trattamento
History Acknowledge la potenziale per problemi in
pazienti con muscoli malattia, those con a past
storia o a famiglie storia of MH.
Muscle Relaxants Evitare depolarizzanti farmaci tali come
succinilcolina; e use non-depolarizzanti
agenti tali come pancuronium invece.
Anesthetic Agent Evitare the potent agenti da inalazione tali come
alotano e enthrane. Use agenti tali come
ossido nitroso, barbiturici, benzodiazepine,
e narcotici.
Preparation per MH Have adeguate amounts of Dantrolene®
disponibili e use it come appena come la prima segni of
MH avvengono.
Tabella 2: Effects of Anesthetic Agents of Mitocondriale Function
Medication Biochemical e Clinical Effects on
Mitocondriale Function
Barbiturates Inhibits Complesso I attività a alto livelli.
Benzodiazepines Inhibits adenosina nucleotide traslocasi
Propofol e/o lipidi carrier Inhibits funzione mitocondriale.
Halothane L'aumentata rischio per cuore disturbazione del ritmo.
Nitrous Oxide (chimiche formula è N2O) Neurotoxic, possibilmente by incrementare nitric ossido
produzione, con inibisca cis-acotinase e
ferro-contenente trasporto degli elettroni enzimi;
colpente produzione di energia.
Non-depolarizzanti Agents Increasing sensibilità nel paralitico effetti
e prolungato risposte riportati.
Local Anesthetics Bupivacaine disaccoppia ossidazione e
fosforilazione.

UMDF 46 Think Mitocondri

sindrome di Leigh: Clinical Caratteristiche e
Biochemical e DNA Le anormalità
by David R. Thorburn, PhD
Royal bambini’s Hospital, Melbourne, Australia
© The Mitocondriale News, United Malattie mitocondriali Foundation, 1998

Introduction
sindrome di Leigh o malattia di Leigh è a
degenerative malattia della fanciullezza, e è uno del
più comune e meglio conosciuta del malattie mitocondriali. Inizialmente the bambino appears di essere growing
normalmente e possono svilupparsi the usual precoce skills
tali come smiling interactively, rolling over, pulling
stessi up, talking e walking. Suddenly
(spesso a seguito a viral infezione) o talvolta
gradualmente, the bambino begins to lose these skills (ie
regressione evolutiva). Questo loss of skills tipicamente
diventa apparente fra 4 e 12 mesi
di età, ma it può essere molto earlier o later, e
occasionale pazienti apparentemente don’t show sintomi
fino a che adulthood. The clinica sintomi vary
fra bambini, ma comune caratteristiche comprendono an
anormale respiratori ritmo (panting o sighing),
clumsy o jerky movimenti e either wobbley o
congelato eyeballs. La malattia tipicamente progresses
ma a a variabile rate, spesso con sharp declines
seguite by plateaus nelle quali the bambino may rimane
relativamente ben e persino recover alcune lost skills,
ma solitamente seguite by un'altra decline. We Hanno
no cure per malattia di Leigh, sebbene alcune pazienti
do show a parziale risposte to farmaco o dieta terapia.
The UMDF asked me recentemente per permission da usare a scientifiche articolo (Rahman e colleghi,
1996, Annals of Neurology (1996) volume 39,
pages 343-351) circa malattia di Leigh on con I was
the senior author. Sfortunatamente, come con la maggior parte delle
pubblicazioni, the copyright belongs nel publishing
compagnie piuttosto than nel originale autori.
Da quando the permission was non mine to give, I
offered to write a summary, e attempt to rimuovere
la maggior parte delle del scientifiche jargon così it sarebbe a piccolo
più facilmente understood by the non-specialista. Ho avuto to leave in abbastanza a lot of dettaglio sebbene, e I
indicherebbe reading the Introduction del lead
articolo by Dr. Bruce Cohen in the Fall 1997 problema of
UMDF Mitocondriale News per più sfondo
sulla malattia mitocondriale. Our 1996 articolo was
basically a summary of my laboratorio’s sperimentano

i.of malattia di Leigh, e an attempt to rispondere
questioni tali come: In how molti pazienti can we
identificare a basilari biochimica difetto? How comune
è ogni difetto? Do pazienti con differenti basilari
difetti Hanno differenti caratteristiche cliniche? How
comune è malattia di Leigh? What does tutti questo tell us
circa the genetica of malattia di Leigh? We reasoned
che pulling insieme what we knew del basilari
biochimica e genetica dovrebbe migliora our
capacità to sceglino razionale terapia per pazienti e to
give accurate genetica counselling e prenatal
diagnosi.
A Brief History of malattia di Leigh
The caratteristiche caratteristica of malattia di Leigh è the
presenza of distinctive cambiamenti o lesioni in alcuni
parti del cervello. Perciò fino a che recentemente, la diagnosi
of malattia di Leigh could solamente essere fatto dopo morte.
Questo neuropathology was first descritte come
“Subacute Necrotizing Encephalomyelopathy” by a
British pediatrician, Dr. Denis Leigh in 1951, e
SNE è un'altra name talvolta usati per malattia di Leigh. Da quando Dr. Leigh pronounced his name in
the English way, the correct pronunciation of malattia di Leigh è to rhyme con “Lee” piuttosto than “Lay”.
Le lesioni cerebrali in malattia di Leigh were noticed di essere similare a quelle trovati in a malattia chiamati
Wernicke’s encefalopatia. Dietary carenza di vitamine B1 (tiamina) contributes to Wernicke’s
encefalopatia, e così precoce studi of malattia di Leigh concentrated on tiamina metabolismo, e
it was consigliati che urine from pazienti contained
a chimiche che blocked activation di tiamina.
Altro studi attorno questo time (the 1960s)
consigliati due altro anormalità in malattia di Leigh.
Sangue from pazienti was trovati to Hanno grande
amounts of acido lattico, a chimiche che tends to
accumulate quando il corpo cannot generate energia
normalmente from fuels tali come zucchero. Secondo, it was
consigliati che una particolare enzimi (ie a proteine
catalyst necessaria to convert uno chimiche into a differenti
forma) nominato piruvato carbossilasi was

Think Mitocondri 47 UMDF

missing in alcune pazienti.
In hindsight, alcune del precoce rapporti sulla
roles of a tiamina inhibitor e carenza di piruvato carbossilasi in malattia di Leigh were probabilmente
mistaken, dovuta al problemi con the metodi of
esaminazioni disponibili a che time. Durante the 1970s
comunque, it became chiara che alcune casi of malattia di Leigh were causato by ereditata difetti in due
altro enzimi coinvolti nel metabolismo energetico,
namely the piruvato deidrogenasi complesso
(PDHC) e citocromo c ossidasi (COX). Figura 1 mostrano how these enzimi sono coinvolti in
generating a chimiche chiamati ATP from sugars like
glucosio. ATP è the chiave energia carrier che tutti our
cellule necessitano, whether è usati per il nostro corpo to grow,
our muscoli to contract, our cuore to pump, our
cervello cellule to communicate, o our pancreas a fare e excrete insulina. COX è the quattroth
componente of our centrale energia generating percorso,
la catena respiratoria mitocondriale, e è
anche conosciuta come complesso IV. The termini “catena di trasporto degli elettroni” e “fosforilazione ossidativa”
o “OXPHOS” mean molto lo stesso thing come
catena respiratoria.

NADH AcetylCoA
TCA
Succinato ciclo
ATP
L'acido lattico
Piruvato
Glucose
Glycolysis
PDHC
OXPHOS
Complexes:
II
III IV V
I
Q c
Figura 1. The enzimi coinvolti in
converting sugars nel energia carrier
ATP. Enzyme names sono shown in
grigia highlight, Q è coenzima Q, e
c è citocromo c.

Durante the 1980s, occasionale pazienti were
riconosciuto con difetti of catena respiratoria
complesso I (anche conosciuta come NADH deidrogenasi).
We anche inizia rendersi conto the amazing complessità della catena respiratoria, the normale funzione of con
richiede più than 100 differenti geni di essere
lavorando appropriatamente. It became apparente che alcune
malattie della catena respiratoria were non dovuta al
mutazioni (o cambiamenti) in i geni del cellula
nuclei, ma to mutazioni in the DNA mitocondriale
(mtDNA). The mtDNA è presenti in migliaia of
copies in ogni cellula inside our cellulari power plants,
i mitocondri, con we inherit from our
madre. In the precoce 1990s, mutazioni del mtDNA
were shown di essere responsabile per alcune casi of
malattia di Leigh. When uno considers how long it ha
taken to lavoro out the genetica di malattie like
cystic fibrosis e Huntington malattia, con entrambi
coinvolgono just una singola gene, it non è surprising che
procedere sembri lento con malattie della catena respiratoria mitocondriale.
Our Survey of malattia di Leigh
In 1992, I had the buon fortune to take over a
laboratorio con had been iniziato by Dr. Garry
Brown (ora a Oxford University). It had been la principale australiano referral laboratorio per bambini
sospetta di malattie of generazione di energia, e
had a raccolta of skin cellula campioni (o fibroblasti)
dating back nel mid-1970s. Dato the recente
rilevamenti del mutazioni del mtDNA in malattia di Leigh, I
was keen per determinare how molti of our pazienti
carried tali mutazioni. Questo was possibili thanks to
a British pediatrician, Dr. Shamima Rahman, who
spent a anno in Melbourne on an programma di scambio. She e I decided to look per mutazioni del mtDNA in tutti i pazienti we had been riferite
per investigazione of malattia di Leigh. She anche
reviewed tutti the medica records e cervello imaging
studi di ogni bambino. Un altro importante aspetto of
our studio was che prima to 1994, we (e la maggior parte delle
altro laboratori) had non been in grado per misurare
catena respiratoria complesso I in skin cellule. Thanks to
a conversation a a scientifiche conference, we
became in grado to do questo by modificanti a metodi usati
in Dr. Doug Turnbull’s laboratorio in Newcastle,
UK, abilitando us per diagnosticare carenza del complesso I
in an ulteriori 9 pazienti.
A definite diagnosi of malattia di Leigh è solamente

UMDF 48 Think Mitocondri

possibili se the bambino ha had cervello imaging (CAT
scansione o MRI) o autopsy studi mostranti the
tipico cervello cambiamenti. The gruppo of 67 bambini we
studiati inclusi 35 who had a definite diagnosi,
e 32 simil-Leigh bambini who had clinica
sintomi suggesting malattia di Leigh ma who had non
been shown to Hanno the tipico cervello cambiamenti. Alcuni
di queste 32 quasi certamente had malattia di Leigh, ma had non had imaging o autopsy
condotte. On average, these simil-Leigh bambini
were milder than those con malattia di Leigh cioè, they
lived più a lungo. The a seguito sections describe the differenti
basilari difetti we trovati in our pazienti.
How Common Is Ciascuno Basic Defect?
mtDNA ATPasi6 Le mutazioni
Our mtDNA è a circular genome coerente of
16,569 base appaia o nucleotides, con we numero
from 1 to 16,569. Se an mtDNA mutazione colpiscono just
uno nucleotide (ie a point mutazione), we refer to it
by its numero nel mtDNA sequenza. Ten bambini
had mutazioni a nucleotide 8993, nelle quali the normale
T base had been cambiata to either a G o a C.
The TG mutazione was first descritte in an mtDNA
sindrome conosciuta come NARP, che implica Neuropatia
(debolezza muscolare), Atassia (a movimenti disturbo)
e Retinite Pigmentosa (a forma di cecità), e uno studio from NewYork had trovati previously che it
was a relativamente comune cause of malattia di Leigh. The
8993 mutazioni sono in the Gene ATPasi6 del mtDNA
con codifica parte del ATP sintetasi (complesso V)
che forme the final parte del energia generating
percorso. E' difficile per misurare complesso V attività
by enzimi analisi, e così none of our 10 pazienti had
had an enzimi diagnosi made previously.We di conseguenza
sequenced the ATPasi 6 gene in 4 pazienti (e
successivamente in a ulteriori 10) ma trovati no altro
mutazioni in questo gene.
Altro mtDNA Le mutazioni
Uno bambino had a grande deletion che removed circa
a quarter of loro mtDNA genome, e a
second had a mutazione a nucleotide 8344, con è
anche talvolta trovati in un'altra mtDNA
sindrome, conosciuta come MERRF, a forma of epilessia.
Questo mutazione è in the tRNA-Lysine gene, con
insieme con the 21 altro tRNA geni è necessaria per
la sintesi delle proteine mitocondriali ie a fare the
proteine codificato by the altro mtDNA geni tali come

ATPasi6. Perciò la maggior parte delle pazienti con mutazioni del tRNA anche Hanno an enzimi difetto of uno o
più della catena respiratoria enzimi.
Respiratory Chain Enzyme I difetti
Le più comune basilari difetto in our gruppo dei pazienti was carenza del complesso I, colpente 13 of
our 67 bambini. Questo enzimi difetto è stata
underdiagnosed in passato perché the enzimi
assay was problematici, Particolarmente in congelato
muscoli e in skin cellule. Fino a che recentemente, forse
solamente uno laboratorio (Dr. Brian Robinson in
Toronto) had been in grado per misurare complesso I reliably
in skin cellule, e ha avuto been the solamente uno descrivere più than uno o due casi of malattia di Leigh
con carenza del complesso I. The disponibilità di nuovi sintetica substrati per the assay, e nuovi protocolli
significa che it can ora be diagnosticata reliably.
Nine altro bambini had carenza di un'altra catena respiratoria enzimi, namely complesso IV (COX).
Piruvato Deyhdrogenase I difetti
Seven bambini had carenza di PDHC. Seven
differenti geni sono necessarie per normale PDHC
funzione, ma uno di queste è a “hotspot” per
mutazioni, namely the E1alpha subunità gene, con
è trovati sulla X chromosome. The altro PDHC
geni sono “autosomico”, ie they non sono presenti sulla X o Y chromosomes che determine our gender,
ma on alcune del altro 22 chromosomes. Six of
our PDHC pazienti were boys, e tutti sei had
mutazioni in the E1alpha subunità gene. Questo gene
appeared normale in the solamente girl con carenza di PDHC, suggesting Ha avuto a mutazione in uno del sei autosomico geni per PDHC.
In How Molti i pazienti CanWe Identify
A Basic Defect?
In our studio, 80% del pazienti con definite
malattia di Leigh, e 41% del simil-Leigh bambini
had a basilari difetto identificata. Shortly dopo our
studio, Morris e colleghi (Annals of Neurology,
1996, volume 40, pages 25-30) riportati a similare
survey of British malattia di Leigh pazienti. They
classificate pazienti come definite (pathologically
provato) e probabile, e identificata a difetto in
74% del definite famiglie, e 39% del
probabile famiglie. They anche confermata che
carenza del complesso I was un comune diagnosi. In

Think Mitocondri 49 UMDF

Frequenza of Recognised Basic I difetti in malattia di Leigh
Total Group
Molecular Defect
malattia di Leigh (35
pazienti)
‘simil-Leigh’
malattia (32
pazienti)
Number dei pazienti
(67 in tutti)
Number of
Families
(56 in tutti)
Male:Female
Ratio
Ereditarietà
mtDNA 8993 TG 4 2 6 6 3:3 Materna
mtDNA 8993 TC 2 2 4 3 4:0 Materna
mtDNA 8344 1 0 1 1 1:0 Materna
delezione nel mtDNA 0 1 1 1 0:1 Solitamente non
ereditata
PDHC 4 3 7 6 6:1 collegata a X o
autosomica recessiva
Complesso I 12 1 13 11 8:5 Autosomica
recessive, materna
o collegata a X
Complesso IV (COX) 5 4 9 7 6:3 Solitamente autosomica recessiva
i pazienti con difetto
(% con difetto)
28 (80%) 13 (41%) 41 (61%) 35 (63%) 28:13

lo stesso problema of Annals of Neurology (pages 5-6)
c'è una eccellente editorial by Dr.s DiMauro e
De Vivo, che forniscono
una panoramica del genetica of
malattia di Leigh.
E' ben riconosciuto che molti pazienti Hanno
difetti che sono solamente rintracciabili in alcune tessuti (eg
muscoli o cervello) e non in skin cellule. In our
retrospettiva survey, skin cellule were the solamente
campioni disponibili from due thirds del pazienti.
Solo 52% di queste pazienti had difetti identificata,
comparata con 76% of those from whom muscoli
e/o fegato were studiati. Uno paziente had normale
attività enzimatica in muscoli, ma the difetto was
apparente in fegato. Perciò our sperimentano è che
muscoli e/o biopsia epatica fornire the meglio chance
of achieving a diagnosi in malattia di Leigh.
Complesso I carenza e mutazioni del mtDNA
sono state underdiagnosed in passato e insieme
rappresenta the basilari difetto in più than uno-third of
our totale gruppo (25 of 67 bambini).
Clinical Caratteristiche In The Different Basic I difetti
E' stata consigliati che caratteristiche cliniche tali
come età of insorgenza e attacchi epilettici differ sostanzialmente
fra pazienti con malattia di Leigh dovuta al
differenti difetti. Sebbene we trovati alcune caratteristiche
tended di essere più comune con differenti difetti,
we trovati no striking differenze eccetto che
pazienti con the mtDNA 8993 TC mutazione had

later insorgenza e slower progressione than altro
pazienti. The retrospettiva nature e size of our
studio mean che we cannot esclude che alcune
caratteristiche sono più comune in differenti gruppi eg
retinite pigmentosa probabilmente è più comune con
the 8993 TG mutazione, ma non tutti our pazienti had
the proper tipo of esaminazioni (elettroretinografia)
di essere alcuni. In generale comunque, it appears
che specifico caratteristiche cliniche non sono strongly
predictive del basilari difetto
How Common Is malattia di Leigh?
Per a numero of historical e geografico
ragioni, we pensarono che our laboratorio knew of
virtualmente ogni caso of sospetta malattia di Leigh in
South Eastern Australia fra 1980 e 1992.
Nobody had ever stimato how comune malattia di Leigh was, così we sperimentato to do questo. To be honest,
questo was a the suggestion of a aiuto reviewer,
piuttosto than our own idea. Durante questo periodo, we
identificata 28 bambini con malattia di Leigh e 26
simil-Leigh casi. There were 2.2 milioni births
durante questo periodo, con significa uno caso of malattia di Leigh per 77,000 births, o uno per 40,000 per
Leigh e simil-Leigh malattia. These figures sono
probabilmente di essere underestimates, since alcune bambini
were probabilmente mai riferite to an appropriate
neurologist o medica geneticist, e alcune
wouldn’t Hanno had the necessarie indagini

UMDF 50 Think Mitocondri

(tali come MRI) per a definite diagnosi. We felt che
the figure of 1 per 40,000 births was a ragionevole
estimate per l'incidenza of malattia di Leigh. Questa figura dovrebbe imply che circa 100 nuovi casi
devono essere diagnosticata ogni anno negli USA.
The genetica Of malattia di Leigh
The genetica of malattia di Leigh sono molto complesso
ma the usual modes dell'ereditarietà di ogni basilari
difetto sono riassunte in the Tabella. Up fino a che the
precoce 1990s, it had been assumed che malattia di Leigh
was nearly sempre an autosomica recessiva
condizione. Autosomica recessive ereditarietà implies
che the bambino ha ereditata a faulty copia of un gene nucleare from ogni genitore. All of us carry 5 to
10 tali faulty gene copies che sono harmless, a meno che
our partner happens to anche carry a faulty copia of
lo stesso gene. Se che è il caso, poi ogni
gravidanza è a a 1 in 4 rischio del due faulty gene
copies coming insieme, derivante in an affetto
bambino. Perhaps the maggiore rilevamenti of our studio was
che the assumption of autosomica recessiva
ereditarietà dovrebbe sono state wrong in nearly uno
metà del famiglie nelle quali a basilari difetto was
identificata.
E' stata conosciuta per molti anni che per ogni
due girls con malattia di Leigh, circa tre boys sono
affetto, e our studio confermata questo. Le mutazioni in
geni sulla X chromosome tend to affect più
boys than girls, since boys Hanno solamente uno X
chromosome, e the second copia in girls fornisce
alcune protection. carenza di PDHC causa alcune di queste eccesso of affetto boys, ma non tutti of it. A
complesso I gene ha anche recentemente been shown di essere
sulla X chromosome, ma altro fattori sono
probabilmente anche coinvolti, con potrebbero ormonale,
ambientale o genetica.
E' chiara che mutazioni in vari parti del
produzione di energia sistema può causare malattia di Leigh.
Altro pazienti con difetti in lo stesso componenti
may die appena dopo birth o sviluppare a differenti gamma
dei sintomi in fanciullezza o adulthood. Questo suggerisce
che malattia di Leigh è due più nel grado of
compromissione della produzione di energia in alcuni regioni del cervello than nel particolare gene coinvolti. Perciò

we view malattia di Leigh come parte of a spettro of
generazione di energia malattie (vedi Figure 2). The fattori
coinvolti in determinazione quando ogni paziente fits
in questo spettro possono includere genetica fattori tali come
the gene coinvolti, the particolare mutazione, the
mutante load (per mutazioni del mtDNA), the X-chromosome
inactivation modello (in girls) e ambientale
fattori comprendenti infezioni e dieta.
An Update sulla Cause of Leigh o simil-Leigh
malattia
Da quando our articolo was sottoposti, a numero of
altro tipi of basilari difetto sono state riportati in
malattia di Leigh. Questo comprende: altro mutazioni in
the Gene ATPasi6; altro mutazioni del mtDNA in the
tRNA geni per valina e triptofano; deplezione nel mtDNA (con significa non abbastanza copies del mtDNA, in contrasto to delezione nel mtDNA con
significa normale numeri of mtDNAs ma alcune
copies avendo a grande chunk missing) ; altro
difetti della catena respiratoria enzimatici tali come carenza del complesso II e combinate complesso I e IV
carenza.
Sommario Of Major Ritrovamenti
We were in grado to trovano the basilari difetto in circa
80% of bambini con malattia di Leigh, e 40% of
bambini con simil-Leigh malattia. All la principale
causa affect generazione di energia, e we confermata
che carenza del complesso I e mutazioni del mtDNA
(insieme con complesso IV e carenza di PDHC)
sono comune anormalità. At meno tre differenti
tipi dell'ereditarietà sono comune, così accurate
genetica counselling can solamente be offered to a famiglie
se the basilari difetto è identificata. Research advances
durante the last decade mean che maggiore specialista
centres sono ora in grado to identificare the basilari problema
nella maggioranza dei bambini con malattia di Leigh. We Hanno anche
migliorata our capacità offrire prenatal diagnosi in
alcune famiglie to evitare avendo ulteriori affetto
bambini. Chiaramente, the sfida è to build on questo
ricerche base, offrire migliorata dieta e farmaco
terapia e to sviluppare nuovi trattamenti tali come
gene terapia.

Think Mitocondri 51 UMDF

Ictus e Transient Events in Mitocondriale Citopatie
By: Bruce H. Cohen, MD
© The Mitocondriale News, United Malattie mitocondriali Foundation, 1998

Introduction
To the estesa che medici understand
malattia mitocondriale, il cervello è visionate come the
più vulnerabili organo, entrambi perché è spesso
affetto e anche perché ogni cervello danno può essere
catastrofica. La maggior parte dovrebbe agree che cervello
disfunzione occurring in malattie mitocondriali
colpiscono the qualità della vita più than la disfunzione
of altro organi sistemi. Se it be ritardo mentale, attacchi epilettici o ictus, cervello disfunzione
è ovvia. Uno dei più comune neurologici
eventi comunemente associati con citopatie mitocondriali sono ictus. Nonostante questo associazione,
ictus sono apparentemente meno comune in those con
citopatie mitocondriali than altro problemi neurologici tali come attacchi epilettici, debolezza o cognitive
ritardo. The vera incidence of ictus non è
conosciuta.
From a historical perspective, ictus were
conosciuta di essere parte delle malattie mitocondriali. Uno
del earliest malattie mitocondriali went by the
acronym della MELAS (Mitocondriale miopatia,
Encefalopatia, acidosi lattica e Ictus-Like
episodi ), con è still uno del più comunemente
descritte combinazione dei sintomi. Pressocché by
definizione, those con MELAS soffrono ictus o
“simil-ictus” eventi che seem like a ictus a first,
ma quando il paziente returns to normale (o loro
neurologici ‘baseline’) quickly. In aggiunta to
ictus(s), those con MELAS anche Hanno vario
gradi of acidosi lattica, come pure compromissione cognitiva, debolezza, attacchi epilettici e altro
problemi neurologici. MELAS sarà discusse
in la più grande dettaglio later in questo articolo.
The terminology delle malattie mitocondriali non è facile capire. Nel passato, l'intero
gruppo di malattie were spesso riferite to come mitocondriale
encephalomyopathies, referring to malattie
(pathy) colpente il cervello (encephalo) e
muscoli (myo). Comunque, we ora understand che
molti organi altro than il cervello e muscoli were
affetto (Tabella 1) e di conseguenza il termine ‘citopatia mitocondriale’ è ora considerate the accettato
designation.

Brief Historical Rassegna E Basics Of
Mitocondriale genetica
E' importante capire termini ‘genotipo’
e ‘fenotipo’ quando discussing malattie mitocondriali. Questo concetto è importante capire
perché it non è sempre possibili, usando current
technologie, to trovano the mutazione genetica che è
responsabile per the segni e sintomi espressa
come parte del malattia mitocondriale. The ‘genotipo’
si riferisce nel specifico genetica anormalità che
causa the malattia. Nel caso di una malattia mitocondriale, questo gene mutazione può avvenire either in the
DNA mitocondriale o in the DNA nucleare. Over
the last due decadi, the maggiore sforzo è stata to
identificare the mutazioni sulla DNA mitocondriale
che sono responsabile per the malattia. Comunque,
è becoming increasingly evidente che nucleare
gene mutazioni deve anche be responsabile per alcune,
e possibilmente La maggioranza, of tutti malattie mitocondriali.
The ‘fenotipo’ si riferisce to how the persona
expresses l'anormalità genetica, specificamente the
segni e sintomi del malattia. E' qualcosa
unica to malattie mitocondriali che individual
membri of a famiglie con l'esatto gene mutazione,
o genotipo, può avere differenti clinica expressions,
o fenotipi. Viceversa, persone con the
similare manifestazioni cliniche può avere una varietà
of differenti gene mutazioni. Advances in genetica molecolare e medicina mitocondriale occurring
in the 1980s e 1990s resulted in identifying a
numero del DNA mitocondriale mutazione puntiforme
(the genotipo) specificamente associati con the
sindrome che historically è riferite to come
MELAS (the fenotipo).
E' importante ricordare che the acronym
‘MELAS’ è usati descrivere those con citopatie mitocondriali che hanno acidosi lattica e
ictus o simil-ictus eventi come parte of loro clinica
espressione. Sebbene alcune mutazione puntiforme per
MELAS sono state identificata e sono facile to esame
per, non tutti i pazienti con clinica MELAS harbored
the conosciuta MELAS mutazione puntiforme.

UMDF 52 Think Mitocondri

Ictus
Ictus sono comune neurologici eventi che risultato
in permanente cervello danno e sono solitamente causato by
a mancanza di ossigeno o sangue flow to a regione del cervello. Ictus sono ora spesso riferite to come “cervello
attacchi”, come uno dovrebbe refer to cuore attacchi.
Outside the setting di una malattia mitocondriale, the
blockage avvengono come parte del processo of atherosclerosis,
quando a waxy sostanza builds up sulla
inside del arteries e finally causa the
complete blockage of che artery. In altro circostanze,
a sangue clot o altro sostanza can travel
attraverso the corrente sanguigna e blocco the artery,
con è chiamati an embolus. Questo interruption in
sangue flow o ossigeno causa the affetto area del cervello di essere deprived dell'energia. Come the energia
immagazzinati sono depleto the affetto cervello cellule die. The
estesa del danno è determinata by il quantitativo of
cervello coinvolti. Ictus può anche be causato by
bleeding into il cervello, la quale può avvenire se a
persona ha molto alto pressione sanguigna o a cervello
tumore. When bleeding avvengono, tessuto cerebrale è
injured e causa perdita of neurologici funzione.
Modern technologie permette il dottore per confermare
the clinica sospetto of a ictus by prestazioni an
MRI scansione del cervello. Sintomi of a ictus possono includere perdita di visione, debolezza, sensoria loss e
intellettuali problemi. Sebbene a ictus defines a
permanente danno, i sintomi può migliorare nel corso del tempo. Il processo of neurologici recovery non è
ben understood, ed non è ben conosciuta perché
alcune pazienti migliora e altri do non. In alcune
casi, the neurologici event è quickly reversibile,
con the debolezza o perdita di visione disappearing in
minuti to ore, e questo event è comunemente
riferite to come una TIA o transitori ischemica attack.
Uno comune cause of TIAs sono pensarono di essere dovuta al blockages in sangue flow che quickly reverse
stessi.
We tend to think che ictus principalmente avvengono in
older persone, ma they può avvenire a ogni età.
Ictus sono state descritte in the precoce rapporti dei pazienti con malattie mitocondriali, e we will
explore those associati con citopatie mitocondriali. Ictus che avvengono in the setting di una malattia mitocondriale sono solitamente non dovuta al ogni del fattori elencato sopra, ma sono più probabilmente dovuta al a
carenza della produzione di energia in una particolare
regione del cervello. Cervello cellule, like altro cellule,

necessitano energia to funzione e survive. Questo energia è
delivered nel sangue stream come glucosio (o altro
sostanze like chetoni). In pazienti con malattie
della fosforilazione ossidativa, the sangue carrying the
glucosio, chetoni e ossigeno è delivered appropriatamente,
ma la capacità di produrre energia in la forma di ATP è diminuita. Questo mancanza di energia può provocare
in cervello danno, just come se the sangue carrying the glucosio
e ossigeno mai got to il cervello perché of a
blockage in the artery. Riassumendo, the ictus è
dovuta al a critiche energia crisi, e the estesa del
energia crisi will determine the size e gravità del ictus. In alcune pazienti con malattie del metabolismo energetico, ci può essere a sistemiche incapacità per generare proper amounts of either glucosio o corpi chetonici, solitamente in the setting of relative inedia
o affezioni; questo mancanza di energia substrate può anche
risultato in a ictus. Come con più comune tipi of
ictus, those con malattie mitocondriali può avere
breve eventi, con lievi o grave sintomi che
quickly reverse.
Qualche volta transitori neurologici eventi sono
accompagnata by a cefalea. These cefalee sono
similare nel comune emicranie cefalee che
affect milionis delle persone. The cefalee tend to
coinvolgono solamente uno side del capo a a time.
i pazienti solitamente describe il dolore come “pounding.”
the situazione quando neurologici eventi tali come perdita di visione o debolezza muscolare accompanies a cefalea.
In pazienti con malattie mitocondriali, transitori
neurologici eventi con o senza cefalee può avvenire e può essere visionate come una reversibile “simil-ictus
eventi.” The gradation fra the transitori
neurologici sintomi associati con complicata
cefalee, reversibile simil-ictus eventi, e ictus
è probabilmente continua, con the irreversible ictus
representing the più grave end dello spettro.
Sintomi of a ictus o simil-ictus event can
comprendono:
• Various modelli of visual disturbazione o perdita di visione
• Debolezza of vario gradi, generalmente colpente
solamente uno side del corpo
• Clumsiness, generalmente colpente solamente uno side del corpo
• Incapacità to speak appropriatamente o understand parola
• Mental confusione, loss of perceptual capacità, o
in grave casi, loss of consciousness

Think Mitocondri 53 UMDF

Tabella 1: Problems That Maggio Be Associated con Mitocondriale Citopatie
Organ System Possible Problems
Cervello ritardo nello sviluppo, ritardo mentale, demenza, attacchi epilettici, neuropsichiatrici
disturbi, atipiche paralisi cerebrale, cefalee, ictus
Nervi debolezza (le quali possono essere intermittente), neuropathic dolore, assenti riflessi,
gastrointestinale problema (ge riflusso, costipazione, pseudo-ostruzione),
fainting, assenti o eccessivo sudorazione derivante in temperature regolazione
problemi
Muscoli debolezza, ipotonia, cramping, dolore muscolare
Reni prossimale renale tubulare deterioramento derivante in loss di proteine, magnesium,
phosphorous, calcio e altro elettroliti
Cuore cardiaca difetti di conduzione (blocco cardiaco), cardiomiopatia
Fegato ipoglicemia (poco zucchero nel sangue), insufficienza epatica
Occhi perdita di visione e cecità
Orecchie perdita di udito e sordità
Pancreas e Altro
Glands
diabete e esocrine insufficienza pancreatica (incapacità a fare gli enzimi digestivi), paratiroide insufficienza (calcio basso)
Sistemico insufficienza to gain peso, short statue, affaticabilità, problemi respiratori
comprendenti intermittente air hunger, vomito

Dato the grande fabbisogni di energia del cervello, è no
wonder perché ictus could avvengono in those con
OXPHOS malattie. Comunque, ci sono still più
questioni than answers con respect to ictus. It
non è pienamente understood:
• What can trigger a ictus dopo anni of normale
funzionamento
• Why ictus tend to coinvolgono piuttosto specifico parti
del cervello che non sono solitamente affetto outside
the setting of citopatie mitocondriali
• Why ictus avvengono in alcune pazienti con
altrimenti minimal o no evidenze of prima cervello
coinvolgimento, mentre altro pazienti con grave
epilessia e ritardo mentale mai Hanno a
ictus
• Why un paziente con a grave compromissione of
OXPHOS funzione come misurato da muscoli analisi
dovrebbe mai Hanno a ictus, mentre un paziente con
a lievi compromissione may Hanno a ictus
Melas
Come mentioned earlier, the più ben-descritte
sindrome nelle quali ictus sono conosciuta to avvengono è
MELAS, o Mitocondriale miopatia,
Encefalopatia, acidosi lattica e Ictus-Like
episodi . The sindrome della MELAS was proposti
in 1984, e was usati descrivere pazienti con
normale precoce sviluppo, crescita ritardare, attacchi epilettici,
acidosi lattica, sfilacciate-rossi fibre on biopsia muscolare
(signifying overproduction of anormale mitocondri)
e episodi che resembled ictus. The

ictus do non sempre follow the modello che sono
visto in ictus dovuta al blocked sangue vessels. Il paziente can pienamente recover from the ictus o il paziente possono svilupparsi a progressive neurologici
sindrome coerente di di molteplici ictus con o
senza attacchi epilettici. Alcuni pazienti con MELAS may
anche Hanno altro problemi neurologici che sono dovuta al
an insufficienti energia supply nel cervello e altrove
nel corpo. Questo comprende atassia (clumsy
movimenti), atrofia ottica e retinopatia (con o
senza perdita di visione), distonia/miocloni/corea
(anormale twisting o shaking movimenti), e
neuropatia (nerve danno). Neuro-psichiatrici
sindromi può essere a transitori o progressive
problema in MELAS e altro mitocondriale
cytopthies. The ictus in MELAS solitamente avvengono
fra the ages of 5 to 15 anni, ma può avvenire a
ogni time. The ictus generalmente coinvolgono posterior
regioni del cervello, specialmente the occipitale lobes (colpente
vision) o posterior parietal o temporal lobes.
The iniziale ictus in MELAS può essere grave, o il paziente may Hanno a emicranio-simili event quando il paziente develops debolezza, perdita di visione, o mental
cambiamenti associati con a sever cefalea. The
neurologici event may reverse (come sarebbe con a
emicranie) o may non.
All pazienti con MELAS Hanno similare
sintomi, ma like tutti malattie mitocondriali, la gravità dei sintomi vary from paziente to paziente,
persino in quei pazienti che sono membri of lo stesso
famiglie. Questo variabilità è dovuta al a numero of

UMDF 54 Think Mitocondri

fattori. E' critiche to note che the sindrome della MELAS non è dovuta al una singola mutazione genetica.
About 80% dei pazienti con MELAS Hanno an A to
G point mutazione a base pair 3243, con altro
pazienti avendo a T to C point mutazione a bp 3271
o a mutazione of G to A a bp 3252. Tutti questi
mutazioni affect the transfer RNA che codifica per
isoleucina (isoleucina UUR tRNA). Secondo , come con
tutti altro citopatie mitocondriali dovuta al a
mutazione nel mtDNA, the percentuale of anormale
mtDNA varia randomly fra the differenti
tessuti nel corpo. In altro words, il cervello of
uno paziente may Hanno più anormale mtDNA than
i muscoli of che stessa paziente; conseguentemente the
ictus manifestazioni può essere più o meno evidente
than the altro caratteristiche del condizione. Infine,
pazienti con lo stesso mutazione in lo stesso famiglie
may inherit variabile quantità of anormale
mtDNA, con significa che il cervello of uno famiglie
membro può essere più anormale mtDNA, e di conseguenza
più grave neurologici malattia, than il cervello
di un'altra famiglie membro.
Ictus Outside the Setting of Melas
It non è infrequente per a persona con citopatia mitocondriale to Hanno molti of lo stesso caratteristiche
della MELAS, comprendenti the miopatia, encefalopatia,
acidosi lattica e ictus, ma esame negative per
la mutazione puntiforme associati con MELAS.
Come we learn più circa la mutazione puntiforme,
biochimica, catena respiratoria associati
strutture e ultra-structure del mitocondri,
we may understand più circa what causa
ictus.
Prevenzione, La diagnosi e Trattamento
Non ci sono provato preventative misure che
will reduce il rischio of ictus in pazienti con
malattie mitocondriali. Inoltre, in pazienti
con MELAS, there probabilmente è no trattamento today
che will prevenire a ictus. Illnesses tali come the flu
può aumentare il rischio of a ictus o simil-ictus
event, ma la maggior parte delle ictus avvengono outside the setting di tali an affezioni. Ictus-like eventi e neurologici
deteriorazione sono state descritte dopo infezione virale (con susseguente disidratazione e
temporary inedia), vaccinazioni, alcool
ingestione, hypoxia (come dovrebbe avvengono a molto alto
altitudes o con cigarette il fumo), ingestione of

monosodium glutamato (MSG) e esposizione to
estrema temperatures. E' impossibile to eliminate
esposizione to viruses, e come una generale rule,
bambini con citopatie mitocondriali should
Hanno routine vaccinazioni. E' a materia of personal
scelta to evitare alcool, cigarette smoke e
MSG. Aside from locations tali come San
Francisco, it non è possibili to evitare temperature
extremes, e se a persona mostrano una particolare sensibilità
to estrema caldo o freddo, these devono essere
evitati. Senza riguardo, proper bundling è importante
in the winter, e over-dressing può essere come pericoloso
come sotto-dressing. In the summer, overheating
può essere Particolarmente dannoso nel bambino da una malattia mitocondriale, così loose fitting clothes,
proper shading (a cool hat), plenty of acqua, e
avoidance of prolungato diretta sunlight è importante.
Senza riguardo, stretta adherence to tutti del
sopra will non prevenire a ictus from occurring,
nor è there ogni evidenze che uno can minore il rischio of ictus in the setting della MELAS, persino con
avoidance of tutti precipitating fattori e use of
medicamento e vitamine.
The valutazione of a persona con a ictus del
first simil-ictus event dovrebbe comprendono a esaminazione fisica e neuroimaging, preferibilmente con
imaging a risonanza magnetica (MRI). In the
situazione del first event quando the persona ha yet
di essere diagnosticata con a citopatia mitocondriale,
the MRI can aid in la diagnosi se the modello of
cervello danno fits con the tipico modelli visto in
queste malattie. Once the clinica modelli of
simil-ictus eventi è stata stabiliti, ripetuta
imaging non è necessarie con ogni event.
Non ci sono specifico trattamento per ictus che
avvengono in persone con una malattia mitocondriale. The
nuovi trattamenti per ictus che avvengono outside the
setting delle malattie mitocondriali, tali come tPA, non sono beneficial per the ictus che sono dovuta al disfunzione mitocondriale. Supportive care è l'essenziale
e should consist of bed riposo, e in grave
casi intravenoso liquidi può essere necessaria.
Metaboliche parametri tali come elettroliti, glucosio,
lattato e ammoniaca devono essere esaminati
immediatamente e come necessaria durante recovery. Low
glucosio ematico devono essere trattati immediatamente. Se
il paziente non è alert abbastanza to eat, nutrizionale
supporto è necessarie.

Think Mitocondri 55 UMDF

Conclusion
Aside from MELAS, nelle quali, by definizione,
ictus è parte del sindrome, it non è possibili per determinare il rischio of ictus in a persona con citopatia mitocondriale. Persino in those con MELAS,
the timing del ictus e simil-ictus eventi non sono predictable e avvengono a random. It sembri di essere
the sperimentano of those che care per a lot dei pazienti, che esaminazioni positive per the conosciuta mutazione puntiforme associati con MELAS generalmente
carries con it a worse overall prognosi, in termini
of capacità per recuperare from the ictus. Se o
non la maggior parte delle persone con malattie mitocondriali sono a

aumentato rischio of ictus over loro lifetime non è
conosciuta, sebbene meno grave simil-ictus eventi sono
conosciuta to avvengono piuttosto frequentemente in alcune.
Disorders of le funzioni cerebrali che avvengono in persone
con citopatie mitocondriali possono includere
attacchi epilettici, ritardo nello sviluppo e grave cognitive
problemi che comprendono ritardo mentale e
autismo, demenza (loss of acquisite cognitive funzioni),
stokes e simil-ictus eventi. Again, non
tutti persone con citopatie mitocondriali Hanno
malattie of le funzioni cerebrali, e those che do may
Hanno lievi, moderate o grave sintomi.

UMDF 56 Think Mitocondri

Prenatal La diagnosi of Mitocondriale malattia
by Brian H. Robinson, Ph.D.
Hospital per Sick bambini/University of Toronto
© The Mitocondriale News, United Malattie mitocondriali Foundation, 1999

Introduction
The malattie del metabolismo energetico comprise un gruppo of talvolta devastante malattie. They
solitamente Hanno loro insorgenza in infanzia e può essere fatali
dovuta al loro rapid progressione in a materia of settimane,
mesi o anni. A più piccola subset dei pazienti Hanno
slower sviluppare malattie con insorgenza in the
teenage o adulto anni, ma può essere a rischio per
avendo un bambino who può essere molto più gravemente
affetto. How do we deal con questo from the point
of view of prenatal diagnosi? How do we counsel
genitori circa the chances of avendo un'altra affetto
bambino, e how do we counsel them circa the
prenatal rilevazione del malattie mitocondriali come una gruppo?
A search of la letteratura will non trovano molto molto
scritto circa ogni di queste questioni. The mancanza di
letteratura deriva from due maggiore problemi. La prima
problema è che molto piccolo è conosciuta circa the modello
of inheritability di molti di queste malattie. In
alcune we assume autosomica recessiva the mode dell'ereditarietà by default. In altri we just do non
know whether the difetto è nucleare o mitochondrially
codificato in ogni uno famiglie. The second
problema è the mancanza di a collective database di informazioni per those medici, scienziati e
genitori brave abbastanza to go attraverso prenatal diagnosi
procedure con no guaranteed risultato. Ogni
genitori reading questo, who poi ask the question “è
prenatal diagnosi disponibili per us?” necessitano to Hanno
a loro disposal come molto informazioni come possibili
circa il disturbo che ha affetto loro famiglie.
Le maggiori informazioni you necessitano è:
1) What è the name attached to questo disturbo?
2) Is there an enzimi diagnostici esame per questo disturbo?
3) Has il disturbo been narrowed down to il livello del gene?
4) Can il disturbo be rilevata in skin fibrolasts?

Why These Domande?
The name attached nel disturbo tells you
either circa the symptomatology del processo di malattia, o circa the name del principle enzimi
che (by interrupting biochimica percorsi) è
responsabile per the symptomatology del processo di malattia. It può essere an acronym tali come MELAS,
MERRF o NARP, o it può essere a name like
citocromo ossidasi carenza o PDH complesso
carenza. Questo informazioni in alcune casi è
abbastanza per you discernere whether prenatal diagnosi
è possibili. Very spesso you anche necessitano sapere
the subtype del disturbo. Your medico possono aiutare
you con questo se you don’t know the rispondere nel
question destra ora. E' al di fuori dello scopo di questo articolo to fill in the differenziale diagnostici caratteristiche
of tutti malattie mitocondriali così in the table sotto Ho set out ogni del malattie con conosciuta subtypes
e alcune informazioni con potrebbero aiuto
circa prenatal diagnosi.
What Are You Probabilmente To Find?
La semplice truth a the moment è che the
minority di queste malattie è passibili to prenatal
diagnosi. That è the bad news. The buon news è
che the situazione è il miglioramento tutti the time. The
miglioramento comes from due fonti, la prima
being miglioramenti in cellulari rilevazione tecniche.
Better esaminazioni procedure sono being
sviluppato tutti the time in laboratori attorno the
mondo. The second fonte of discovery è the
descrizione del geni e genetica mutazioni
responsabile per questo gruppo di malattie. Questo anno
the gene difetto per
PDH-X carenza, uno forma of Complesso I carenza
(AQDQ gene difetto), e uno forma of La carenza di COX (classica malattia di Leigh dovuta al the
SURF1 gene) sono state descritte. Più sono sulla
way.
(The a seguito più dettagliata informazioni è
divided into discussione of DNA nucleare difetti e
mtDNA codificato difetti.)

Think Mitocondri 57 UMDF

Nucleare-Encoded I difetti:
Ci sono a lot di queste e la maggior parte delle sono ereditata in
an autosomica recessiva modello. That significa che
sebbene the genitori sono unaffected they entrambi contribuiscono
a mutazione in loro geni nel affetto bambino.
Piruvato Dehydrogenase Deficiency:
La maggior parte dei pazienti avendo questo difetto Hanno a difetto in
loro E1a gene con è carried sulla X-chromosome.
Perciò the affetto subtype è E1. Comunque,
questo è an insolita collegata a X malattia perché entrambi
boys e girls può avere it. When it avvengono, la maggior parte delle del time the difettosa gene non può essere rilevata in
the madre o the father. Questo è perché la mutazione
happened in la formazione del egg o sperm
ma non è presenti in the altro tessuti del genitore.
Questo è buon news per those seeking prenatal diagnosi
perché il rischio di ricorrenza drops from 1 in 2
per boys to a molto basso numero. To my knowledge,
32 prenatal diagnosi sono state fatto per questo
difetto, e 30 sono state unaffected, abbastanza normale
bambini.
Da quando genetica molecolare diagnosi per questo malattia
è feasible, questo è the metodi of scelta.
Measurement delle attività enzimatica può essere risky,
specialmente se the expected bambino è female. The altro
difetti - E2, E3 e X ñ sono tutti autosomica recessiva e potrebbero rilevata either by molecolare
tecniche o by misurazione delle attività enzimatica.
Piruvato Carboxylase Deficiency:
Questo difetto è stata rilevata prenatally by
enzimi misurazione. Molecular tecniche may
supercede questo, ma sono molto più costosi.
Respiratory Chain I difetti
Complesso I (NADH-Ubiquinone
Oxidoreductase):
Questo è a molto difficile enzimi per misurare in colture cellulari, così cercando per rivelare it in amniocytes o
chorionic villous cellule è next to impossibile.
Comunque, the più grave difetti in questo enzimi
può essere rilevata by the alto lattato a piruvato rapporto
presenti nelle cellule. Eighteen prenatal esami per questo
difetto sono state fatto by questo tecnica. Fifteen
were predicted unaffected, tre were affetto. Uno
di queste previsioni was incorretta by questo metodo.
Better metodi per questo difetto will come come più
molecolare difetti sono definita.

Complesso II (Succinato-CoQ Oxidoreductase):
I difetti in the subunità of succinato deidrogenasi
sono state definita in molecolare termini. Questo
devono essere passibili to prenatal diagnosi in the
futuro.
Complesso III (Nucleare):
No Complesso III difetto è stata definita in
molecolare termini. Questi difetti sono poorly
espressa in fibroblasti, e di conseguenza probabilmente non
passibili to prenatal diagnosi in amniocytes.
Complesso IV (Citocromo Ossidasi Deficiency):
The gene per the più comune forma of
citocromo ossidasi carenza ha recentemente been
shown by Dr. Eric Shoubridge di essere the SURF1
gene, a gene responsabile in alcune way per the
assemblaggio del citocromo ossidasi complesso. Questo
difetto was already diagnosable in amniocytes by
enzimi tecniche. The meno comune Quebec-
Saguenay Lac St Jean La carenza di COX è causato by
a differenti gene localizzate on Chromosome 2 (BHR).
E' difficile per diagnosticare prenatally, ma un nuovo tecnica
basato on Chromosome 2 marcatori è being
sviluppato. The altro forme of La carenza di COX non sono ben espressa in fibroblasti, e piccolo informazioni
on prenatal diagnosi è stata pubblicati.
mtDNA Depletion sindrome:
Mentre questo sindrome entails gradual loss del mtDNA, the gene responsabile è a nucleare uno e
probabilmente è responsabile per alcune critiche funzione in
mitocondriale mantenimento. The difetto è solamente
talvolta espressa in cultured cellula sistemi,
con significa che osservando a amniocytes o chorionic
villous cellule può non essere affidabile. Le maggiori
enzimi deficit è citocromo ossidasi carenza
e the malattia è talvolta mistaken per a primaria
difetto in questo enzimi. Prenatal diagnosi ha
non been attempted in questo malattia to my knowledge.
mtDNA Deletion sindrome:
In questo difetto, delezioni multiple del mtDNA
appare in tessuti, solitamente muscoli scheletrici e cuore.
La malattia è spesso autosomico dominante in ereditarietà,
con significa you can inherit the malattia
from uno genitore ed è di nuovo a codificate dal nucleo
gene con è responsabile. Numerose chromosomal

UMDF 58 Think Mitocondri

loci sono state localizzate in differenti famiglie, e
prenatal diagnosi might be possibili ma per quale è
spesso an adulto insorgenza malattia, c'è understandably
non a lot of interest in questo procedure. Deletions non sono spesso visto in colture cellulari.

mtDNA Deletion (sporadica, Kearn Sayre
sindrome, CPEO, sindrome di Pearson):
Solitamente the delezioni non sono visto in colture cellulari e the affetto casi sono sporadica, cioè non
collegata to altro famiglie membri, e raramente presenti

Expressed in
Defect Ereditarietà
Mode
Molecular
Test
Available
Muscle I fibroblasti Amniocytes CVS Prenatal Test disponibili
PDH
E1a
E2
E3
X
X-L; AD; AR
AR
AR
AR
Yes
Yes
Yes
Yes
Yes*
Yes
Yes
Yes
Yes
Yes
Yes
Yes
Yes
Yes
Yes
Yes
Yes
Yes
Yes
Yes
Activity (Males)
Molecular (Femmine)
-
-
Yes
PC Nucleare AR Yes X Yes Yes ? Yes
Complesso I Nucleare AR X Yes Yes ? Under L'indagine
Complesso II SDH Nucleare AR Yes
(alcune)
Yes ? ? ? ?
Complesso III AR Yes Yes ? ? ? ?
Complesso IV Nucleare
Classic malattia di Leigh
SLSJ malattia di Leigh
Fatal Infantile
Cardiomiopatia
AR
AR
AR
AR
Yes
X
X
X
Yes
X
Yes
Yes
Yes

X
Yes
Yes

X?
Yes
?
?
?
Enzyme Le analisi
Under L'indagine
??
mtDNA Depletion sindrome
Nucleare
AR X ? ? ?
mtDNA Deletion (Familial)
Nucleare
AR; AD X Yes X ? ? ?
mtDNA Deletion (Sporadica) S o M Yes Yes X ? ? ?
mtDNA tRNA (MELAS,
MERRF)
M Yes Yes ? ? ?
mtDNA rRNA M Yes Yes Yes ? ? ?
mtDNA Protein (NARP) M Yes Yes Yes ? ? Under L'indagine
Legend AR = autosomica recessiva AD = autosomico dominante S = sporadica M = materna (attraverso mtDNA) X-L = collegata a X

How to Read the Tabella
Prima di tutto, locate the name del difetto, poi look per the subtype. Per instance, se you know your bambino ha
PDH complesso carenza, the informazioni è differenti dipendendo on whether the difetto è localizzate in the E1, E2,
o X componenti. Se you sono osservando up citocromo ossidasi carenza you necessitano sapere se you sono dealing
con the classica Leigh forma, the Saguenay Lac St Jean Leigh forma, the fatali infantile forma, the cardiomyopathic
forma, o a non-classificate varietà. Per ogni of them the informazioni è differenti.
Under ogni subtype è elencato:
Nucleare/Mitocondriale: Is questo disturbo determinata by the DNA nucleare o by DNA mitocondriale (mtDNA)?
Molecular: Questo says whether the gene responsabile è stata identificata, si o no.
Muscle, I fibroblasti: These headings tell you whether the enzimi difetto è measurable in fibroblasti (cultured
skin cellule).
Amniocytes: Questo tells you whether fetal cellule in the amniotic liquidi express the difetto
CVS: Questo tells you se è conosciuta whether chorionic villous cellule from the placenta express the difetto
Prenatal La diagnosi: Questo tells you whether prenatal diagnosi per questo disturbo è stata condotte con pieno successo.

Think Mitocondri 59 UMDF

in fratelli e sorelle. Questo puts the chances of avendo due
affetto bambini a a basso probabilità. E' doubtful
che osservando per deleted mtDNA in amniocytes o
chorionic villous tessuto sarebbe utili.
La principale DNA mitocondriale
Disorders
These mtDNA difetti sono ereditata maternamente.
Per those mothers che the gene difetto, c'è piccolo
di essere gained by esaminazioni the fetus, come the fetus
will anche Hanno the gene difetto, e perché the
percentuale of anormale mtDNA in the tested cellule
may non riflette the percentuale of anormale mtDNA
in i muscoli o cervello, non c'è metodi predire
how sick the baby sarebbe. C'è stata
piccolo interest in prenatal diagnosi per those mtDNA
difetti che coinvolgono transfer RNA geni. Questo comprende the la maggior parte delle comune malattie, 3243 MELAS
e 8344 MERRF. The amount of mutated mtDNA
in ogni uno tessuto determina whether il tessuto è
affetto. The amount o estesa of mutated mtDNA
in muscoli, cuore e cervello of a sviluppare fetus
may bear no relationship a tutti to il quantitativo che
può essere misurato in amniocytes o chorionic villous
tessuto. Questo ha precluded ogni attempt per diagnosticare
these difetti in utero. Per numerosi malattie colpente
proteine coding geni del mtDNA, specialmente 8993
NARP, the situazione può essere differenti. Mentre sperimentano
è limitato it sembri che amniocyte livelli of la mutazione può riflettere a meno partially the livelli in
the tessuti del fetus. Obviously più dati è
necessaria in questa area, ma a meglio the predictability di tali esaminazioni è solamente probabilmente per fornire an approximate
guide nel percentuale of la mutazione. Per

altro condizioni tali come the retinopatia pigmentosa
associati con the11778 LHON mutazione, no
informazioni è disponibili, ma di nuovo, per ovvia
ragioni c'è piccolo interest in prenatal determinazione
of status.
Facilities Per Prenatal La diagnosi
Having read the sopra guide, you può essere interested
in pursuing the soggetto ulteriori. The uno
course of action che non è opportuno è to begin a
gravidanza sulla basis of what you know, e poi
seek out prenatal diagnosi. The due maggiore problemi
che ogni centri embarking on a prenatal diagnosi
Hanno to deal con sono:
1) Being satisfied che the criteri necessaria per prenatal
diagnosi cioè: espressione del difetto in colture cellulari, sono state met.
2) Fear of litigation, should a prediction be incorretta.
La prima problema è uno che spesso needs di essere looked a molto attentamente e stessa may take
numerosi mesi per risolvere. The second problema
è più difficile e prevents molti institutions
from attempting prenatal diagnosi per malattie mitocondriali. In either caso, lengthy discussioni
del facts surrounding your caso e a
realistic exploration of expectations con your
genetica counselor o medico sono obbligatorio
prima you do qualcosa.
Il riferimento
Poulton, J. e Marchington, D.R. (1996) Prospects
per basate sul DNA prenatal diagnosi delle malattie mitocondriali. Prenatal La diagnosi 16:1247-1256.

continuati on page 60
UMDF 60 Think Mitocondri

Vomito coclico in Mitocondriale malattia
by Richard G. Boles, M.D., Division of Medical genetica, Childrens Hospital Los Angeles
© The Mitocondriale News, United Malattie mitocondriali Foundation, 2001

Gastrointestinal (GI) sintomi sono comunemente
incontrati in pazienti con una malattia mitocondriale.
Più spesso, sintomi sono episodico in che they
come e go, e sono relativo to ‘funzionale’
problemi del intestino. In particolare, vomito è
comune fra sufferers di molti differenti malattie mitocondriali, e fra these persone,
vomito stessa ha molti differenti causa.
Occasional bouts of vomito è comune,
specialmente in infanti, e è spesso trovati di essere
causato by riflusso gastroesofageo . Questo articolo
discusses uno particolare tipo of vomito disturbo,
chiamati ‘cyclic vomito’.
Vomito coclico non è nuovi come it was first
descritte in the eighteenth century, sebbene persino
today molto poche medici o altro clinica care
providers Hanno heard of it. Vomito coclico si riferisce
to discrete e grave episodi of vomito, nausea
e lethargy (grave tiredness). discrete in che the sufferer è libera of nausea e
vomito fra episodi . che the sufferer quasi sempre feels abbastanza ill,
preferring to lie down in a dark e/o quiet place,
e non interested in ogni del attività della vita.
vomito e perdita di appetito può essere grave abbastanza
to necessitate ospedalizzazione per intravenoso (IV)
liquidi con ogni episodio. In altro casi, nausea
e lethargy può essere molto più troublesome than
vomito. schedule (tali come once a week o once a mese), be
triggered by fisica o psicologico sforzo, o
appare to come a random. Ciascuno episodio can last
per ore a molti giorni, ma solitamente c'è a
caratteristiche durata in ogni individual paziente.
In alcune casi, an episodio può essere stopped se the
bambino sleeps. Alcuni sufferers Hanno ulteriori sintomi
durante episodi tali come loose stools, drooling
o cefalea. Ci possono o non può essere an ‘aura’,
o sintomi con avvengono prima vomito begins.
Nella maggioranza dei casi, cyclic vomito iniziano in bambini
ranging from circa età 3 to 8 anni, sebbene il disturbo can partenza a ogni età comprendenti in infanti
e adulti. Vomito coclico can run its course e
resolve, continue indefrinitamente, o cambiano into

emicranie cefalee. La maggior parte sufferers Hanno normale
intelligence e sono generalmente sano fra
episodi , comunque, molti of them Hanno vari
gradi of ritardo nello sviluppo e/o ulteriori
problemi tali come epilessia.
Vomito coclico ha molti conosciuta causa,
comprendenti intestinale blockage, cervello malattie,
reni malattia, e numerosi differenti metaboliche
malattie. Molti di queste causa sono trattabili, e
a attenta diagnostici lavoro-up è importante.
Comunque, in the vast majority di casi, none del
sopra causa può essere trovati, e these persone
sono dati la diagnosi of ‘cyclic vomito
sindrome’ o ‘CVS’. Cefalea emicranica e
episodico grave dolore addominale (addominale
emicranie) sono molto comune in CVS sufferers e
loro famiglie membri alike (solitamente in the materna
parenti!). At presenti, emicranie cefalee,
addominale emicranie e CVS sono considerate di essere
relativo, e possibilmente sono differenti manifestazioni of
lo stesso disturbo. Vomito coclico è stata
riportati in persone con the A3243G ‘MELAS’
mutazione in the DNA mitocondriale (mtDNA). In aggiunta, uno bambino con CVS, ritardo nello sviluppo,
attacchi epilettici, crescita ritardare e ulteriori problemi was
riportati to Hanno a grande delezione nel mtDNA e
duplicazione. Comunque, in my sperimentano come una
metaboliche geneticist, CVS con o senza
ulteriori problemi non è rara in bambini con
malattie mitocondriali, e fra questo gruppo,
‘routine’ l'analisi del mtDNA fails to identificare previously
conosciuta mutazioni del mtDNA nella maggioranza dei of them.
To date, Ho personally esaminati circa 15
bambini con CVS e sospetta malattia mitocondriale. These e an ulteriori 50 casi raccolti
mondowide con CVS e ulteriori neuromuscolare
problemi (un gruppo a rischio per possibili malattia mitocondriale) sono state entered into an con l'andare del tempo
ricerche studio. Molti di queste bambini Hanno a
specifico modello di ulteriori clinica e laboratorio
rilevamenti comprendenti GI dismotilità (riflusso, delayed
gastric emptying, costipazione), disautonomia
(inspiegata fevers, alto ritmo cardiaco, ecc.), debolezza muscolare, cronica affaticabilità, attacchi epilettici e dolore (capo,

Think Mitocondri 61 UMDF

abdomen e/o estremità). The latter, riferite to
talvolta come “muscoli cramps”, è occasionalmente
associati con swelling e skin discoloration in a
manner indicativa of neuro-vascolare distrofia.
No singola bambino suffers from tutti di queste problemi,
e quando presenti in un dato bambino i sintomi
tend di essere episodico e variabile. In alcune di queste
bambini, cyclic vomito stessa è a minor parte del bambino’s problemi, e may disappear o mai
sono state presenti. Intelligence ranges from gifted
to grave ritardo mentale.
Laboratory analisi in bambini con CVS e
malattia mitocondriale dimostra elevati acido lattico e anormale gli acidi organici urinari (chetoni,
Kreb ciclo intermedi, e/o ethylmalonate)
precoce in episodi di vomito , ma biochimica esami
sono raramente anormale a altro times. Alcuni bambini
Hanno ricevuto muscoli biopsie con revealed
rilevamenti indicativa di disfunzione mitocondriale,
comprendenti aumentato variazioni in dimensioni delle fibre, proliferazione mitocondriale , e/o complesso 1
carenza. Comunque, in my opinion, the la maggior parte delle
striking rilevamenti è ereditarietà materna of lo stesso
kind of episodico problemi visto in the affetto
bambini stessi, ma solitamente to a lesser grado,
comprendenti emicranie, cyclic vomito, GI dismotilità,
disautonomia, debolezza muscolare o dolore, cronica
affaticabilità, e/o attacchi epilettici. At the time di queste writing,
a meno 5 unrelated casi were trovati to Hanno
eteroplasmico (due differenti mtDNA sequences
presenti in lo stesso individual) nucleotide cambiamenti
nel mtDNA control regione. These molecolare
variants sono ereditata maternamente (presenti in madre
e fratelli e sorelle, persino se they stessi sono senza
sintomi) e were non trovati in over 100 bambini
senza malattia mitocondriale. La stessa control
regione variants were trovati in bambini con una malattia mitocondriale ma senza CVS, e la significatività of our recente rilevamenti non sono yet chiara
e sono the soggetto of con l'andare del tempo investigazione.
Comunque, our dati does dimostrano che malattia mitocondriale con cyclic vomito è spesso
ereditata maternamente .
Improbabili la maggior parte delle pubblicati casi con malattie mitocondriali, malattia progressione appears di essere rare in
bambini con maternamente-ereditata cyclic vomito.
Uno eccezioni nel generale benigna malattia course
è che a few famiglie Hanno had infanti sotto età 2
anni who died suddenly e were labeled come

“SIDS”. La maggior parte bambini, e specialmente loro affetto
parenti, attend normale schools o Hanno
jobs/careers, e loro lives sono abbastanza normale
fra malattia episodi . In molti scuola-aged
affetto bambini, grave affaticabilità e debolezza muscolare ha necessitated the occasionale usage of
wheelchairs e/o metà al giorno o home schooling. All
troppo spesso, clinica care providers e/o scuola
personnel Hanno down-played il processo di malattia,
persino nel estesa of labeling the bambino/famiglie come
exaggerating sintomi, being psychologically
disturbed, o avendo causato the affezioni
(Münchausen By Proxy).
The buon news è che trattamenti sono disponibili
per cyclic vomito in persone con una malattia mitocondriale. In malattia mitocondriale, sintomi
sono believed to avvengono quando energia supply cannot
meet domanda di energia. Da quando spesso piccolo può essere fatto
per aumentare energia supply, decreasing domanda di energia è a maggiore parte della terapia. In pratici
termini, questo significa the riduzione of sforzo, comprendenti
the avoidance of digiuno, limitando esposizione to ambientale
temperature extremes, e the prompt
trattamento of infezioni e disidratazione. Vomito coclico e alcune altro sintomi spesso migliora
con frequente feedings of complesso carboidrati,
comprendenti fra pasti e a bedtime. Altro
bambini migliora se awakened durante sonno per a
spuntino e/o collocate on a basso grassi dieta. In aggiunta
to fisica sforzo, the riduzione of psicologico
sforzo è importante: non perché questo è the cause del malattia, ma perché sforzo aumento domanda di energia e can trigger an episodio. In casi nelle quali the risposte to these semplice misure non è
adeguate, anti-emicranie medicamento comprendenti
amitriptilina (Elavil), ciproeptadina (Periactin) o
propranolo (Inderal) taken a bedtime o più
spesso can reduce il numero of episodi di vomito
nella maggioranza dei casi, talvolta dramatically. When they
do avvengono, episodi di vomito sono trattati con liquidi endovena (10% Dextrose con standard elettroliti a a
rate of 1.5 to 2 times mantenimento) in a dark e
quiet room in order facilitare sonno. In alcune
casi, ondansetron (Zofran) e/o farmaci to
induce sonno (cioè lorazepam/Ativan) sono aiuto.
Diagnostic lavoro-up (esaminazioni) devono essere tailor-fit to
ogni individual bambino. Naturalmente, confirming la diagnosi di malattia mitocondriale e ruling out
altro trattabili metaboliche malattie (ciclo dell'urea dis

UMDF 62 Think Mitocondri

orders, acidemie organiche) devono essere pursued. I
suggerire che a minimum lavoro-up devono includere
siero elettroliti, routine urinalysis, lattato plasmatico,
quantitative aminoacidi plasmatici e quantitative
gli acidi organici urinari (comprendenti full quantificazione
of Kreb ciclo intermedi e altro potenziale
‘mitocondriale marcatori’), con campioni ottenuto
precoce in a grave o tipico vomito episodio.
DNA mitocondriale analisi devono includere a a
minimum PCR per A3243G e Southern blotting.
Unless la diagnosi di malattia mitocondriale è
rigidi e CVS sintomi rispondono to trattamento,
lavoro-up per altro potenziale causa of cyclic vomito
devono essere condotte, possibilmente comprendenti ma non
necessariamente limitato to: upper GI serie, addominale
ultrasound, cervello CT scansione, e esaminazioni per sinusitis,
porphyria e gravidanza. Probably no singola
individual richiede, o should receive, tutti del
studi elencato, ed è importante to discuss the
lavoro-up con your bambino’s medico.
Questo è a molto nuovi e rapidamente evolvente field,
e non nearly metà del answers sono in yet. Much
of our understanding of, e hopefully our capacità
per trattare, questo disturbo will migliora over the next
numerosi mesi to anni. I am writing questo articolo a
questo precoce stage in the speranza che alcune bambini sarà steered verso trattamenti ora le quali possono essere
qualcosa aiuto per loro. Per maggiori informazioni,
the Vomito coclico sindrome Association
USA/Canada, an organization molto like la UMDF, può essere aiuto. I suggerire browsing loro
web-site a: www.beaker.iupui.edu/cvsa
http://www.beaker.iupui.edu/cvsa . In aggiunta,
informazioni on ogni disponibili studi in CVS (con
o senza malattia mitocondriale) e loro
entrance criteri e procedure sono elencato there.
Alternatively, you can reach the associazione by

contacting:
Debra Waites CVSA Administrator
3585 Cedar Hill Rd NW
Canal Winchester, Ohio 43110
614-837-2586
cvsadwaites @msn.com
http://www.beaker.iupui.edu/cvsa
http://www.beaker.iupui.edu/cvsa>
Riferimenti
1. Fleisher DR, The cyclic vomito sindrome
descritte. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1995;
21(Suppl. 1):S1-S5.
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paradigmi. J Pediatr Gastroenterol Nutr
1995;21(Suppl. 1):S6-S10.
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L-JC (1997): Vomito coclico sindrome e
DNA mitocondriale mutazioni. Lancet
350:1299-1300.
4. Boles RG, Williams JC. Mitocondriale malattia
e Vomito coclico sindrome. Dig Dis Sci
1999;44(Suppl.):103S-107S.
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disturbo. In Louis A. Barness (Ed.) Advances
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47,117-160.
6. Li, B U.K., Sarna, S . Issenman, R. (Guest Eds.).
Proceedings del 2nd Scientifico simposio on
CVS, Held a the Medical College of Wisconsin,
USA, April 17-18, 1998. Digestive Malattie e
Sciences. 1999;44(Suppl.):1S-120S.
www.geneclinics.org
Funded by
Nazionale Institutes of Health (NIH)
Health Resources e Services Adminstration (oreA)
U.S. Department of Energy (DOE)
Administrative Support:
University of Washington School of Medicine
bambini’s Hospital Regional Medical Center,
Seattle, Washington

Think
Mitocondri 63 UMDF

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Come of June 2002, questo NIH-finanziato website è the la maggior parte delle comprehensive lista we’ve trovati of esaminazioni facilities
per la malattia mitocondriale. Membership è libera. Log on e selezionati the “Laboratory Directory” tab.
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To promote ricerche per cures e
trattamenti of Mitocondriale
Disorders e per fornire supporto
to persone affette e
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Could it be Mitocondriale malattia?
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susceptibility to infezioni
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gastro- intestinale malattie e deglutizione difficoltà
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Think Mitocondri
Volume 1, June 2002 Questo pubblicazioni serve per aumentare awareness e informano
medica professionisti, famiglie
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Disorders e per fornire supporto
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