Poiché gli esami genetici cercano gli errori genetici già conosciuti come causa di determinate malattie ereditarie, possono contribuire a fornire una diagnosi definitiva. Forse più importante, essi possono diagnosticare una malattia ereditaria in una famiglia anche in assenza di tutti i sintomi o di una storia famigliare, così possono aiutare nella cura e nella pianificazione iniziale per la malattia.

Ma mentre gli esami genetici hanno il potenziale fare queste cose, a volte sembrano non fornire informazioni o persino le informazioni sono in conflitto. Per esempio, i pazienti a volte ricevono una diagnosi quasi determinata basata sui risultati di altri esami, ma l'esame genetico fornisce un risultato negativo. Quanto sono sensibili gli esami genetici, e che fattori influenzano i loro risultati? Conoscere le risposte può aiutare ad evitare la confusione e la frustrazione.

Geni e mutazioni

È importante ricordarsi che un gene è un insieme di istruzioni per assemblare una proteina. Quelle istruzioni sono scritte nella lingua chimica del DNA (acido desossiribonucleico), la quale è basata su un alfabeto di sole quattro "lettere," chiamate nucleotidi (C, T, G ed A). Alcuni nucleotidi -- situati nella regione "regolatrice" di un gene -- danno il via agli ordini per fare la proteina, ma non contribuiscono direttamente a fare la proteina. Altri -- nella regione "esprimente", o essoni, di un gene -- assemblano la proteina.

Un errore, o mutazione, dovunque in un gene può alterare la quantità o la qualità di una proteina prodotta, interferendo con gli eventi vitali all'interno delle cellule del corpo. Alcune mutazioni sono deplezioni o duplicazioni, le quali accorciano o allungano le lunghe serie di nucleotidi, causando una perdita o un aumento potenzialmente nocivo di proteine. Altre mutazioni, chiamate triplette di ripetizione dei nucleotidi, sono lunghe serie di frase ripetuta dei tre-nucleotidi che può trasformarsi in un messaggio aggrovigliato. Altre sono mutazioni puntiformi, le quali cambiano, aggiungendo o eliminando diversi nucleotidi, producendo a volte proteine disastrosamente alterate.

Pescando fra le mutazioni

L'esame genetico è effettuata prelevando un campione di sangue, ed estraendo il DNA dalle cellule dei globuli bianchi. L'esame genetico può identificare esattamente le mutazioni causanti malattie, ma il loro uso e sensibilità sono limitati dalle nostre conoscenze riguardo le malattie ereditarie. Poiché esami genetici sono progettati per cercare le mutazioni in geni specifici, non sono disponibili per le malattie ereditarie dove il gene difettoso è sconosciuto.

Per una paio di motivi, ci è una buona probabilità che un esame genetico renderà un falso negativo (omettere di rilevare una mutazione causante malattia). In primo luogo, le malattie come la malattia del Charcot-Marie-Tooth (CMT) possono risultare dalle mutazioni in uno di molti geni differenti; alcuni di questi geni sono sconosciuti e quindi oltre i limiti di rilevazione. In secondo luogo, gli esami genetici disponibili in commercio sono progettati per
rilevare le mutazioni più comuni che causano una malattia; quindi, questi esami non riscontreranno mutazioni causanti malattie rare.

Per esempio, malattie come la paralisi periodica ipopotassica sono associate con le mutazioni puntiformi comuni. Di conseguenza, gli esami genetici per queste malattie sono solitamente progettate per rilevare quelle mutazioni puntiformi, e possono non rilevare altri tipi di mutazioni. Malattie come la distrofia muscolare di Becker o di Duchenne (DMD/BMD), d'altra parte, sono causati tipicamente da deplezioni o da duplicazioni genetiche. Di conseguenza, gli esami per le malattie come la DMD/BMD sono efficaci nel trovare le deplezioni e le duplicazioni, ma scadenti nel trovare le mutazioni puntiformi.

C'è inoltre la possibilità che una mutazione rivelata in un esame genetico possa non essere riconosciuta come mutazione causante malattia. Per esempio, alcuni singoli cambiamenti del nucleotide hanno chiaramente conseguenze funzionali, ma molte sono "silenziose" senza effetti evidenti sulla salute. Anche la rilevazione di espansione di una ripetizione di tripletta di nucleotide può essere ambigua, poiché le espansioni relativamente corte sono a volte inoffensive.

Un'altra imperfezione della maggior parte degli esami genetici è che
cercano le mutazioni nelle regioni di espressione di un gene, ma ignorano le regioni regolatrici. Così, anche se una mutazione in una regione regolatrice può causare la perdita nociva di una proteina, una tale mutazione non può essere rivelata in molti esami genetici.

Usare gli esami genetici per identificare i portatori sani -- le persone che hanno una mutazione, ma non sviluppano la malattia -- è particolarmente ingannevole. Tipicamente, una tal persona ha ereditato un gene del mutante da un genitore ed un gene normale da un altro genitore. Tuttavia, un portatore sano potrebbe anche essere portatore di una mutazione che si ritrova soltanto nelle cellule germinali (lo sperma o le uova), e persino soltanto in alcune di quelle. In questo caso, una esame genetico (effettuato sui globuli bianchi del sangue)
mancherà la mutazione.

Queste limitazioni possono limitare severamente la sensibilità di un esame genetico. Per esempio, è valutato che esami genetici mancano circa il 30 per cento delle mutazioni nel gene della distrofina che causano le DMD/BMD. (la situazione sta migliorando: Gli scienziati recentemente hanno sviluppato un veloce, metodo esatto per la rilevazione delle mutazioni puntiformi nella DMD, ma non è ancora disponibile in commercio.)

Interpretazione dei risultati

Questo elevato rischio di false negatività non significa che gli esami genetici siano inutili. In qualcuno che abbia una malattia neuromuscolare, un risultato positivo può distinguere fra malattie differenti con sintomi simili. In qualcuno con una storia di famiglia di una malattia, un risultato positivo può dire a se quella persona svilupperà la malattia o la passerà sopra ai bambini.

Un risultato negativo potrebbe essere un vero negativo o potrebbe
significare che la prova genetica non era abbastanza sensibile trovare la mutazione causante malattia. I risultati di altre prove diagnostiche quale una biopsia muscolare possono contribuire a distinguere queste due possibilità.

In generale, se fate effettuare un esame genetico, dovreste essere prudenti nel trarre delle conclusioni forti da un risultato negativo. Se avete domande circa il risultato di un esame genetico, un consigliere  genetico attraverso la vostra clinica della MDA è una buona fonte per le risposte.

Per una guida completa ai centri genetici disponibili e delle prove disponibili, reperibile dalla malattia, verifica il sito web http://www.genetests.org/ o chiama 01(206) 527-5742. (è richiesto la registrazione, ma è libera.)